Plastinen keuhkoputkentulehdus ja proteiinia menettävä enteropatia lapsilla, joilla on yksikammiofysiologia

Proteiinia menettävä enteropatia (PLE) on noussut yhä yleisemmäksi yhden kammion palliaation komplikaatioksi lapsilla, jotka ovat syntyneet syanoottisella synnynnäisellä sydänsairaudella. Tämä kokonaisuus ilmenee kuukausia tai vuosia muunnetun Fontan-leikkauksen jälkeen, ja sen uskotaan vaikuttavan 5–15 %:iin kaikista Fontanin fysiologiaa sairastavista potilaista. PLE-potilaat kärsivät usein oireista, jotka liittyvät vakavaan hypoproteinemiaan ja suoliston imeytymishäiriöön, mukaan lukien turvotus, askites, keuhkopussin ja perikardiaaliset effuusiot, krooninen ripuli ja heikko kasvu. Kuolleisuus on hämmästyttävän korkea, ja vain 50 % potilaista selviää yli 5 vuotta diagnoosin jälkeen. Patofysiologia on huonosti ymmärretty ja useita teorioita esitetään mahdollisina mekanismeina, joihin kuuluvat: 1) krooninen alhainen sydämen minuuttitilavuus ja suoliston vaurio, joka johtaa suolen eheyden menettämiseen, 2) krooninen suoliston tulehdus, joka johtaa suolen eheyden menettämiseen, 3) krooninen kohonnut portaalilaskimo paine ja suolistovaurio, joka johtaa suolen eheyden menettämiseen. Hoito on satunnaisesti onnistunut ja siihen on sisältynyt 1) Fontan-reitin ja keuhkolaskimoatriumin välinen fenestration, joka alentaa Fontanin painetta ja lisää sydämen minuuttitilavuutta, 2) fraktioimattoman tai pienen molekyylipainon hepariinin jatkuva käyttö suolen tyvikalvon palauttamiseksi, 3) käyttö suun kautta otettavat steroidit suoliston tulehduksen vähentämiseksi, 4) keuhkoverisuonia laajentavien lääkkeiden käyttö Fontanin paineen alentamiseksi ja sydämen minuuttitilavuuden lisäämiseksi 5) sydämentahdistimien implantointi sinussolmukkeen toimintahäiriön hoitoon ja sydämen minuuttitilavuuden parantamiseen, 6) sydämensiirto. Sydämensiirtoa lukuun ottamatta mikään PLE:n hoito, mukaan lukien yritykset muuttaa systeemistä ja/tai maha-suolikanavan hemodynamiikkaa, ei ole rutiininomaisesti onnistunut. Näin ollen näyttää siltä, ​​että PLE:n etiologia on monimutkaisempi kuin pelkkä "korkea laskimopaine suolistossa", kuten aiemmin on uskottu.

Toinen potilailla havaittu kokonaisuus modifioidun Fontan-toimenpiteen jälkeen on "plastinen keuhkoputkentulehdus" (PB). Tämä on erittäin sairaalloinen kliininen kuva runsaasti mukoproteiinia sisältävien hengitysteiden eritteiden jatkuvasta tuotannosta, joka aiheuttaa vakavan hengitysteiden tukkeutumisen, mikä johtaa lisääntyneeseen hengitystyöhön, V/Q-yhteensopimattomuuteen ja progressiiviseen hengitysvajaukseen, joka johtaa kuolemaan. Plastisen keuhkoputkentulehduksen etiologiaa ei ymmärretä ollenkaan, ja tukitoimenpiteiden, kuten keuhkohuuhtelun, lisäksi plastiseen keuhkoputkentulehdukseen ei ole nykyistä hoitoa.

VIP ja Substance P ovat molemmat pieniä peptidejä, joilla on merkittävä autokriininen ja parakriininen signalointikyky. VIP:n rooli suoliston proteiinin ja liuenneen aineen erityksen säätelyssä on ymmärretty noin 20 vuoden ajan. Kliininen kokonaisuus, jossa tämä on kuvattu parhaiten, ovat harvinaisissa "VIP-omassa" ja joissakin muissa kromoforia erittävissä suolistokasvaimissa, joissa kasvain erittää suuria määriä VIP-soluja, jotka ylittävät kehon normaalin kyvyn puhdistaa VIP-soluja pilkkomalla neutraalien endopeptidaasien vaikutuksesta. keuhkojen endoteeli.

Aivan viime aikoihin asti Substance P tunnettiin ensisijaisesti roolistaan ​​peptidogeenisessä signaloinnissa aistireiteillä. Kuten alla on kuvattu, P-aineen tärkeä ja aiemmin tuntematon rooli ihmisen hengitysteiden limanerityksen säätelyssä on kuvattu äskettäin.

Ehdotetun tutkimuksen tieteellinen perusta:

Tämän ehdotuksen perusta perustuu kolmeen itsenäiseen tutkimusvirtaan.

1. Ensinnäkin laajat tutkimukset potilailla, joilla on kohonnut porttilaskimopaine, yleensä kirroosista, ovat osoittaneet, että kohonneet porttilaskimopaineet johtavat huomattavaan lisääntymiseen useiden pienten peptidisignalointimolekyylien erittymisessä. Näihin molekyyleihin sisältyvät VIP, 5-HT ja Substance P. Koska potilailla, joilla on Fontanin fysiologia, on aina kohonnut portaali- ja suolistolaskimopaine, mikä on suora seuraus heidän anatomisesta lievittymisestään, on selvää, että heidän pitäisi myös lisätä näiden GI-tuotantoa. signalointipeptidit.

2. Toiseksi suolesta peräisin olevien signalointipeptidien, kuten VIP:n, Substance P:n, angiotensiinin, brandykiniinin ja muiden puhdistuma tapahtuu ensisijaisesti keuhkoissa neutraalien endopeptidaasien katalysoiman peptidin pilkkomisen kautta, joka on entsyymien luokka, joka esiintyy voimakkaasti keuhkoverenkierrossa. Neutraalien endopeptidaasien tehtävänä on pilkkoa ja siten inaktivoida pieniä peptidejä ja "suojata" systeemistä verenkiertoa lukuisilta vasoaktiivisilta peptideiltä, ​​jotka tulevat systeemisestä verenkierrosta. Mitä tulee VIP:n ja/tai P-aineen mahdolliseen rooliin PLE:n tai PB:n etiologiassa, on tärkeää huomata, että potilailla, joilla on Fontanin fysiologia, nykyinen käytäntö on fenestroida Fontan-shuntti salliakseen osan systeemisestä laskimoverenkierrosta. ohittamaan keuhkot. Siten kaikki vasoaktiiviset/signalointipeptidit, jotka palaavat alavartalon systeemiseen laskimokiertoon, ohittavat keuhkojen puhdistumamekanismit suhteessa fenestration-shuntin asteeseen tällä hetkellä. Tämä keuhkojen puhdistuman ohitusfysiologia on lääketieteessä suhteellisen ainutlaatuinen iäkkäille potilaille, joilla on Fontanin lievittynyt synnynnäinen sydänsairaus, ja näin ollen se voi osittain olla syynä siihen, että PLE ja PB nähdään lähes ainutlaatuisesti Fontan-potilailla.

   Lisäksi aktiivisen peptidin puhdistuman fysiologian poikkeavuuksiin PLE:n ja PB:n etiologiassa vaikuttaa se tosiasia, että neutraalin endopeptidaasiluokan klassinen jäsen on (väärin nimetty) angiotensiiniä konvertoiva entsyymi (ACE), joka itse asiassa pilkkoo joukon näitä pieniä peptidisignaalimolekyylejä. mukaan lukien VIP ja Substance P. Käytännössä kaikki potilaat, joilla on Fontan-fysiologia, käyttävät suuria annoksia ACE-estäjiä systeemisen jälkikuormituksen pienentämiseksi. Kaptopriilin indusoima VIP- ja P-inaktivaation esto lisäisi merkittävästi näiden signalointipeptidien jo kohonneita systeemisiä tasoja ja vahvistaisi edelleen PLE:n ja PB:n etiologiaa Fontan-pallitoiduilla potilailla. Neutraalin endopeptidaasi-inhibiittorin ("ACE-estäjän") lääkeannoksen vaihtelut ja/tai ACE:n genotyyppivaihtelut, jotka aiheuttavat dramaattisesti muuttuneen aktiivisuuden, voivat osittain selittää PLE:n ja PB:n vaihtelevan esiintyvyyden Fontanin fysiologiapotilailla. Tässä tutkimuksessa jokaisen potilaan käyttämä ACE-estäjän käyttö ja annos kirjataan, jotta voidaan nähdä, onko ACE-estäjän annoksen ja mitattujen VIP- ja P-ainetasojen välillä korrelaatiota. ACE-geenigenomiikassa on laajaa vaihtelua, jota on kuvattu vuosikymmeniä. Mielenkiintoista on, että noin 10-15 %:lla kaikista ihmisistä on äskettäin kuvattu ACE-geenin genominen muunnelma, joka johtaa syvästi alentuneisiin ACE-tasoihin ja lisääntyneeseen herkkyyteen ACE-estämiselle, ja 10-15 %:lle Fontansia sairastavista potilaista kehittyy PB tai PLE.

3. Lopuksi, aivan viimeaikainen työ on muuttanut täysin käsityksemme normaalin tyviliman ja liuenneen aineen erityksen hallinnasta ihmisen hengitysteissä ja suolistossa. Tähän asti uskottiin, että kolinergiset mekanismit kontrolloivat hengitysteiden liman eritystä. Tämä äskettäinen ja yhä esille ilmestyvä työ osoittaa, että itse asiassa VIP ja Substance P toimivat yksilöllisesti ja synergistisesti sekä normaalin ihmisen hengitysteiden perusliman tuotannon että suoliston erittymisen säätelyssä. Tämä aivan uusi työ antaa yhdistävän hypoteesin PLE:n ja PB:n näennäisesti erilaisille kokonaisuuksille: koska P-aine ja VIP säätelevät normaalia ihmisen hengitysteiden peruseritystä ja stimuloivat ihmisen suoliston proteiinin eritystä, näiden peptidien keuhkolaskimo- ja/tai suolivaltimotasojen nousu voi olla PLE:n ja PB:n perusta. Fenestrated Fontansin potilaiden GI, sydämen ja keuhkojen fysiologia ja farmakologinen hoito ovat täydelliset puitteet tälle vuorovaikutukselle.

Kaiken kaikkiaan nämä kolme riippumatonta tutkimusvirtaa antavat vahvan perustan olettamukselle, että Fontan-potilaiden palliatiivinen fysiologia ja farmakologinen hoito johtavat VIP-, P-aine- tai molempien kohonneisiin tasoihin, ja ne voivat olla kausaalisia PB- ja PB-patofysiologiassa. PLE.

Perusteet nykyiselle opintosuunnitelmalle ja oppiaineiden rekrytointille:

Tavoitteidemme ja hypoteesiemme mukaisesti tutkitaan neljä potilasryhmää: i) Fontan Physiology -potilaat, joilla on PLE- ja PB-potilaat ii) Fontan-fysiologiapotilaat, joilla ei ole PLE- ja PB-potilaita iii) potilaat, joilla on Glenn Physiology synnynnäinen sydänsairaus ja iv) potilaat, joilla on 2 kammiota ja eteisen väliseinän vaurio, joka toimii kontrolliryhmänä. Aineen P ja VIP sekalaskimo- ja valtimotasojen mittaaminen näissä neljässä ryhmässä antaa meille mahdollisuuden määrittää kohonneen portaalilaskimopaineen vaikutukset aineen P ja VIP tuotantoon ja puhdistumaan sekä maksan ja keuhkojen muuttumisen vaikutukset. veren virtaus aineen P ja VIP puhdistumaan. Tämän pitäisi antaa meille mahdollisuus määrittää, ovatko 1) systeemiset valtimotasot P-aine- ja VIP-tasot kohonneet Fontan-potilailla verrokkeihin verrattuna, ja jos ne ovat kohonneet, 2) johtuuko tämä lisääntyneestä maksan tuotannosta, vähentyneestä keuhkojen puhdistumasta vai molemmista. Kunkin potilasryhmän sisällyttämisen perusteet on yhteenveto alla.

Koehenkilöillä, joilla on Fontanin fysiologia (ryhmät I ja II), on ainutlaatuinen fysiologia, jossa sekä yläonttolaskimo (SVC) että alempi onttolaskimo (IVC) on kytketty suoraan keuhkovaltimoihin ohittaen siten sydämen. Tämä lievitysjärjestelmä mahdollistaa keuhkojen ja systeemisten verenkierron erottamisen potilailla, joilla on yksikammioinen sydän, ja eliminoi olennaisesti syanoosin. Näillä potilailla on pulssiimaton keuhkovaltimon virtaus ja kohonneet keskuslaskimo- ja portaalilaskimopaineet. Siksi epäillään, että näillä potilailla on lisääntynyt aineen P ja VIP tuotanto. Lisäksi Fontan-putken ja eteisen välille luodaan Fontan-leikkauksen aikana fenestration (tai reikä) keskuslaskimopaineen alentamiseksi ja sydämen minuuttimäärän lisäämiseksi luomalla oikealta vasemmalle sydämensisäinen shuntti. Epäillään, että näillä potilailla on kohonneet systeemiset laskimo- ja valtimoiden vasoaktiivisten peptidien tasot johtuen 1) lisääntyneestä maksan/suolistotuotannosta, 2) vähentyneestä keuhkojen verisuonten puhdistumasta ja/tai 3) sydämensisäisestä oikealta vasemmalle siirtymisestä. Näiden aiheiden tutkiminen antaa meille mahdollisuuden määrittää, kuinka Fontanin verenkierto muuttaa P-aineen ja VIP:n systeemisiä laskimo- ja valtimotasoja. Vertaamalla vasoaktiivisten peptidien systeemisiä valtimo- ja laskimotasoja kontrolli-, Glenn-fysiologia- ja Fontan-fysiologiaryhmissä toivomme voivamme mitata eroja vasoaktiivisten peptidien tasoissa, jotka voivat olla vastuussa PLE:n ja PB:n kehittymisestä Fontanin fysiologiapotilailla.

Koehenkilöillä, joilla on Glennin fysiologia (ryhmä III), on ainutlaatuinen fysiologia, jossa maksan laskimo- ja alavartalon laskimoveri palaa sydämeen ja menee systeemiseen kammioon ja kierrätetään kehoon sen jälkeen, kun se on yhdistynyt keuhkolaskimoveren kanssa. Maksan laskimoveren pääsylle keuhkovaltimoihin ei ole suoraa yhteyttä sydämen kautta. Siksi epäillään, että näillä potilailla on todennäköisesti kohonneet systeemiset valtimoverenkierron Substance P- ja VIP-tasot johtuen sydämensisäisestä oikealta vasemmalle kulkevasta shuntauksesta ja vähentyneestä keuhkojen puhdistumasta. Koska näillä potilailla on tyypillisesti normaalit porttilaskimopaineet, heillä ei kuitenkaan uskota lisääntyneen näiden vasoaktiivisten peptidien tuotantoa. Lisäksi näillä potilailla ei historiallisesti ole riskiä saada PLE ja PB. Näiden aiheiden tutkiminen antaa meille mahdollisuuden määrittää, kuinka Glennin verenkierto muuttaa P-aineen ja VIP:n systeemisiä laskimo- ja valtimotasoja. Vertaamalla vasoaktiivisten peptidien systeemisiä valtimo- ja laskimotasoja kontrolli-, Glenn-fysiologia- ja Fontan-fysiologiaryhmissä toivomme voivamme mitata eroja vasoaktiivisten peptidien tasoissa, jotka voivat olla vastuussa PLE:n ja PB:n kehittymisestä Fontanin fysiologiapotilailla.

Kontrolliryhmän koehenkilöillä (ryhmä IV) on normaali maksan ja keuhkojen verenkierto ja normaalit portaalilaskimopaineet. Eteisen väliseinän vaurio mahdollistaa veren siirtymisen vasemmalta oikealle sydämen läpi, mutta se ei yleensä johda kohonneisiin keuhkovaltimon tai oikean kammion paineisiin. Näillä koehenkilöillä on normaali maksan laskimoveren virtaus keuhkokapillaarisänkyyn. Siksi heillä pitäisi olla normaali maksan tuotanto ja aineen P ja VIP puhdistuma keuhkoista.