用于监测华法林的固定凝血酶原时间 (Fiix)

与使用 INR 的标准监测相比，使用“Fiix-INR”监测的华法林抗凝期间预防血栓栓塞的临床结果。

一项前瞻性随机双盲试验。 研究方案缩写版 2012 年 1 月 25 日通讯作者：Pall T. Onundarson，医学博士，实验室血液学和止血中心系，K 楼，Landspitali Hringbraut，101 Reykjavik，冰岛，电话：+354 543 1000/5010，传真 +354 543 5539，电子邮件：pallt@landspitali.is。

1. 研究概要 实验表明，在使用维生素 K 拮抗剂 (VKA) 治疗期间，凝血因子 (F) II 和 X 的活性比 FVII 更能反映抗凝作用。 在此基础上发明了一种新的监测凝血酶原时基试验（Fiix-PT），它只对 FII 和 FX 敏感。 Fiix-PT 可以转换为 INR（“Fiix-INR”）。我们假设 Fiix-PT 可能反映 VKA 的抗凝和抗血栓形成效果，与目前基于 PT 的测试（基于 PT 或 INR 的 INR）一样准确或更好普和普）。 该方案描述了一项前瞻性随机双盲试验，该试验将在 Landspitali 抗凝管理中心 (AMC) 进行。 该协议的目的是评估 Fiix-INR 作为监测测试的有效性和安全性，与目前用于监测接受 VKA 治疗的患者以预防血栓栓塞的基于 PT 的测定（ INR ）相比。 我们将AMC的1200名客户随机分为两个相同大小的监测组，Fiix-INR（测试组）和INR（对照组）。 每个人将每月接受评估长达 24 个月（预计平均 18 个月），直到每组达到总共 600 名患者的观察年。 待研究的临床终点包括疗效（动脉和静脉血栓栓塞事件发生率）和安全性（出血事件）。 此外，还将研究替代便利终点，例如目标范围内的测试频率和时间。

2. 简介和基本原理 2.1 背景 维生素 K 拮抗剂（VKA、香豆素）是口服活性抗凝剂，可防止维生素 K 依赖性凝血因子（FII、FVII、FIX、FX）的正常伽马羧化。 结果是血液的凝结性降低，即可以在治疗上用于预防血栓栓塞的抗凝作用。 为保证疗效和安全性，需要调整VKA的剂量，使标准化凝血酶原时间比值（international normalized ratio，INR）维持在安全治疗范围内（最常以INR为目标2.5，范围2.0-3.0）。 在 50 多年的实践中，通过基于 PT 的测试获得的凝血时间被认为直接反映了 VKA 在患者中的抗血栓形成作用（Loeliger 1984）。 PT（或 P&P 测试）在全世界用于监测抗凝和对服用 VKA 的患者进行剂量调整。 他们的结果已通过计算国际标准化比率 (INR) 进行了标准化，该比率考虑了不同试剂使用的凝血活酶的敏感性（强度）。

   然而，PT 存在固有问题。 由于 VKD 因子的半衰期显着不同（上图），开始或剂量变化后早期获得的 PT 凝血时间可能主要反映因子 VII 的浓度，因为 FVII 的半衰期特别短（约 4-8 小时） . 如果因子 VII 的浓度对 VKA 的抗血栓作用影响很小（见下文），则可能会根据 PT 的使用进行不必要和过于频繁的剂量调整。 这可能对患者有害。

   其他人之前的研究表明，凝血酶的产生（Xi，Beguin 等人，1989 年；Brummel，Paradis 等人，2001 年）和因子 VII 在兔体内的抗血栓形成作用（Zivelin，Rao 等人，1993 年）可能没有那么重要凝血酶原或 X 因子。根据这些观察结果，可以通过测量凝血因子 II 或凝血因子 X 来改善监测 VKA 及其安全性。已经证明单独测量和监测凝血因子 II（天然凝血酶原抗原）在临床研究中比 PT 更成功和更准确（Furie, Liebman 等人 1984 年；Xi, Beguin 等人 1989 年；Furie, Diuguid 等人 1990 年；Kornberg, Fr​​ancis 等人 1993 年）。 然而，天然凝血酶原抗原检测对于实验室来说不如 PT 或 P&P 方便。 据我们所知，尚未在患者中测试单独监测凝血因子 X。

   我们使用旋转血栓弹力测定法 (ROTEM) 研究了（Thrombosis Research 2012，出版中）每种 VKD 因子对稀释（微量）凝血活酶诱导的凝血的影响。 一些科学家认为稀释的凝血活酶比当前 PT 检测中使用的凝血活酶强 17,000 倍，能更好地反映生理凝血。 ROTEM 比传统的凝血时间更详细地测量凝血，即起始阶段（凝血时间）、传播阶段（大量凝块形成）和稳定阶段。 综上所述，这些使用 ROTEM 的实验表明 ROTEM 凝血时间（CT，起始阶段）、ROTEM 最大凝块形成速度（Max Vel，传播阶段）和 ROTEM MCF（稳定阶段）受轻度和中度低的影响更大因子 II 或 X 的浓度（在理想抗凝期间存在的活性水平）高于相同的 FVII 或因子 IX 活性水平。 因子 VII 和 IX 主要在非常低的浓度（< 5%）下影响 ROTEM 参数，这仅发生在明显的过度抗凝期间。 我们从这些实验中得出结论，当用微量凝血活酶（生理凝血）启动凝血时，凝血因子 II 或 X 浓度的降低对凝块形成的影响比因子 VII 或 IX 浓度的降低大得多，除非在极度后两个因素的活性水平低。 我们的实验结果可能表明，在使用华法林抗凝的患者中，因子 VII 活性是 INR (PT) 结果变异的混杂来源。 因此，同时测量因子 II 或 X 或 II 和 X 对纤维蛋白形成的影响可能会降低 INR 波动。 与目前的测试相比，这可能可以更好地预测抗血栓形成效果。 因此，同时测量 II 或 X 或两者可能会改善 VKA 治疗期间的监测和剂量。 这导致我们发明了一种新测试“Fiix-PT”（或 Stuart-Prothrombin 时间），它测量因子 II 和因子 X 活性对 PPP 中组织凝血活酶诱导的凝血的联合作用。 我们不知道有任何其他科学家在研究这种方法，并且已授予本地专利，国际专利申请正在处理中（2012 年 3 月）。 Fiix-PT 不受任何其他凝血因子活性降低的影响。 相比之下，传统的测试方法（Quick PT 或 Owren's PT）测量因子 II、VII 和 X 对服用 VKA 的患者纤维蛋白形成的综合影响。

   2.2 假设：根据我们的实验结果以及其他人的结果（Xi，Beguin 等人 1989；Zivelin，Rao 等人 1993；Brummel，Paradis 等人 2001），我们假设 Fiix-PT 可能反映VKA 的抗凝和抗血栓形成作用至少与目前基于 PT 的测试（PT、P&P）一样准确。

3. 研究目的 本研究的目的是评估 Fiix-INR 作为监测试验的有效性和安全性，与目前用于监测接受 VKA 治疗以预防血栓栓塞的患者的基于 PT 的测定相比。

4. 研究概述 这是一项前瞻性、单中心、随机、双盲、非劣效性研究（D'Agostino、Massaro 等人 2003 年；Scott 2009 年），旨在研究 Fiix-PT 作为 VKA 监测方法的有效性和安全性治疗的患者涉及 1200 患者年的观察。

   4.1 参与者：研究期间在冰岛雷克雅未克 Landspitali 大学医院抗凝管理中心 (AMC) 接受或开始服用华法林以治疗和预防血栓栓塞的所有 18 岁或以上的门诊患者，治疗目标为 INR 2- 3 将有资格参与和随机化，无论抗凝、年龄或同时使用药物的指征如何。 因此，研究人群将有多种（或混合的）OA 适应症，但大多数人可能患有心房颤动。 当前患者和新患者都将在 3-6 个月内随机分配，直到有足够数量的患者进入研究。 在患者签署知情同意书后，他们将被随机分配（参见第 7 章中的随机化方法）至 Fiix-PT（测试方法，Fiix INR）或 PT（基于 Quick PT 方法的 PT-INR 作为对照方法）。 为了安全起见，我们将在测试组中测量 PT-INR 以及 Fiix-INR。

   4.2 随机化标准 (PT-INR) 与新测试 (Fiix-INR)。 目的是将 AMC 的 1200 名客户随机分为两个相同大小的监测组，即 Fiix-INR（测试组）和 INR（对照组）。 每个人将每月接受评估长达 24 个月（预计平均 18 个月），直到每组达到总共 600 名患者的观察年。

   4.3 时间范围：每位受试者的临床观察期平均为18个月。

   4.4 终点记录：详见第7章 A.临床终点。 所有 TE 或大出血的发生率。 主要疗效终点是有症状的诊断 TE 事件或 TE 死亡，主要安全终点是大出血，包括大出血死亡（Palareti 1996 年；Abdelhafiz 和 Wheeldon 2004 年）。 TE 和大出血作为联合终点。 自然原因导致的死亡和死亡原因。 所有出血（主要和任何其他报告的出血） B. 方便/替代终点，例如。 目标范围内的时间、目标范围内的测试次数、研究期间的测试次数、实现稳定抗凝所需的测试次数。

   4.5 研究管理：研究将由执行委员会 (EXC) 进行日常管理。 所有临床诊断都将由设盲的独立裁决委员会 (IAC) 和数据安全监测委员会 (DSMB) 进行审查。 IAC 和 DSMB 将不知道具有审查事件的患者属于哪个测试组。 IAC 将评估所有疑似复发性 TE、死亡以及所有出血事件和其他可能的血管事件。 由于潜在的偏见，专利持有人（PTÖ、BRG）不会在 IAC 上。 只有经过裁定的结果才能作为最终分析的基础。 DSMB 还将在研究期间监测研究进展和患者安全，并向 EXC 提出建议。

   每次患者有接触（例如 INR 测量或给药说明）时，给药人员或研究护士将严格按照病例审查表（CRF，14.2）提问。 如果问题的回答是“是”，研究护士将立即联系该特定患者以获取更详细的信息（即 HCRU 表格请参阅：事件报告表格/医疗保健资源利用 (HCRU)），并酌情为 IAC 收集必要的病例记录文件。

5. 研究人群、随机化和盲法

5.1 计划患者人数。 见 11.3.1 5.2 纳入标准

1. 目前或新的 18 岁或以上的患者目前正在或正在开始 VKA，INR 治疗目标为 2-3
2. 愿意作为志愿者参与并签署知情同意书 5.3 排除标准

1. 年龄未满 18 岁 2. 无法签署知情同意书的患者

5.4 随机化和盲法 5.4.1 实验测试（Fiix-PT，Fiix-INR）组和标准测试（PT，PT-INR）组的随机分配将由研究护士或门诊采血病房的凝血实验室工作人员完成当患者按计划就诊或在医院住院病房时；

1. 在当前稳定的患者中：在签署知情同意书时。 稳定的患者至少有两个 INR 在目标范围内。
2. 在新患者中：不迟于华法林给药的第 4 天，即在上述第一次剂量调整之前。

请注意，华法林的首次剂量变化/首次剂量调整决定必须基于随机化后的 Fiix-PT 或 PT 结果。

5.4.2 随机化 在患者签署知情同意书后，他们将被随机分配到 Fiix-PT（测试方法，Fiix INR）或 PT（基于 Quick PT 方法的 PT-INR 作为对照方法）。 随机化将在签署知情同意书时手动完成，即参与者将绘制一张带有指定研究编号（CRF 编号）的标记色卡，这会将他们随机分配到测试组或对照组。 凝血实验室（由 BRG 监督）将在研究期间维护一份研究参与者名单。 在签署知情同意书后，他们将负责随机化（颜色分配）。 随机分组后，将为每位患者分配一个研究参与者编号。 实验室将根据此参与者编号和颜色代码酌情指导每位患者的样本进行测试 A (Fiix-INR) 或测试 B (PT-INR)，这将在 Landspitali 凝血实验室使用 STA-R 仪器进行测量（斯塔戈）。

5.4.3 致盲。 该研究将是双盲的，即所有临床效果评估人员和给药人员以及患者将对监测测试方法不知情。 盲法测试结果 (INR) 将由凝血实验室工作人员管理，由于他们进行实验室测试，因此不能被盲化。 凝血实验室将在一台 STA-R 仪器上测量 INR (PT)，在另一台 STA-R 仪器上测量 Fiix-INR (Fiix-PT)。 然而，所有结果都将报告为“INR”。 患者不会被告知使用哪种测试来监测他们的抗凝血，并且只会向患者报告一个值（“INR”）。 测试结果也将以“INR”的形式以电子方式报告给给药人员（护士、生物医学科学家、医生）和研究护士，他们不知道使用哪种测试来监测每个患者。 数据将由研究护士管理，该护士无权访问监测测试分配。 临床事件和次要终点的所有正式评估人员也将对测试分配不知情。 给药人员将根据 INR 给患者给药，即使用 DAWN 抗凝管理软件（Onundarson，Einarsdottir 等人，2008 年）。

5.5 既往和合并抗凝药物治疗 5.5.1 随机化前的抗凝药物治疗 在新患者中或在与手术相关的桥接治疗期间，允许（LMW）肝素/磺达肝素与华法林同时使用治疗剂量的（LMW）肝素/磺达肝素。

6 研究试验 6.1 INR 和 Fiix-INR 当前接受稳定的华法林治疗（见 5.4.1）的患者可以包括在内。 对于新患者，Landspitali 的 AMC 工作人员应在不迟于第一次华法林剂量后进行剂量管理。 VKA 剂量将被调整以维持 Fiix-INR 或 INR (PT-INR)，治疗目标为 2.5（范围 2.0-3.0）。

6.1.1 PT-INR INR 通过以下公式计算：INR=（患者 PT/平均正常 PT）ISI。

6.1.2 Fiix-INR Fiix-PT 将使用 Neoplastin CI plus® 和 Fiix 去除血浆进行测量，如专利申请 P8151IS00 中所述，2011 年 3 月 8 日。 Fiix-INR 的计算方式与 PT-INR 的计算方式相同。 ISI 是根据 6.1.1 中的 DEKS 校准器计算的。

6.2 包装、标签和贮存 检测试剂按说明书贮存，Fiix缺陷血浆分等份贮存在-70℃。

6.3 问责制和研究依从性 所有测试、给药和随访都必须按照方案和分组进行。 在紧急测试期间，应对所有患者进行这两项测试。 当实验室不确定时，应测量两个测试。 在周末和节假日抽取的所有样本都应保存到凝血实验室工作人员决定可以丢弃它们为止。

6.3.1 VKA 治疗监测 INR 和 Fiix-INR 最初应每 2 至 4 天测量一次，稳定后（至少连续两次测试在目标范围内）不少于每 8 周一次。

7 研究程序 7.1 研究期 这是随机化（第一次测试与指定测试 = 第 1 天）和每个人的最终评估之间的时期。 如上所述，数据将被连续检索。 在 3、6、9 和 12 个月后，将进行“中期”（安全性、有效性）分析（见第 11 章）。 我们将AMC的1200名客户随机分为两个相同大小的监测组，Fiix-INR（测试组）和INR（对照组）。 每个人将每月接受评估长达 24 个月（预计平均 18 个月），直到每组达到总共 600 名患者的观察年。 如果临床显着的结果差异在较早的时间点变得明显，表明新方法的劣势，则 DSMB 的建议也可能会停止该研究。

7.1.1 患者书面信息 在入组之前，潜在研究参与者将收到介绍性信息函以及知情同意书，其中详细说明了研究和提示新的或复发性血栓栓塞或大出血的症状。

7.1.2 患者联系数据将被连续检索，每个患者将每月联系一次。 如协议中的详细描述，如果怀疑有出血或血栓事件或死亡数据，将从病例记录、医院摘要、尸检报告或医生的其他记录中检索数据。 当发生疑似严重事件时，将立即将患者转诊至医院适当级别的护理。

7.1.2.1初始CRF表（见：初始病例报告表（Initial CRF）表） 当患者签署知情同意书后，将填写初始CRF表（ICRF）。

7.1.2.2 随访 CRF 表（参见：随访接触病例报告（审查）表（Follow-up CRF）） INR 测量或给药说明），给药人员或研究护士将严格按照病例审查表（CRF，14.2）提问。 如果问题的回答是“是”，研究护士将立即联系该特定患者以获取更详细的信息（即 HCRU 表格，参见：事件报告表格/医疗保健资源利用 (HCRU)）。 然后，研究护士将酌情为独立裁决委员会 (IAC) 收集必要的文件，请参阅第 9.3.3 章。 在每次患者事件期间，将通过与患者面谈并查看医院病历的血栓栓塞、出血事件、伴随用药，特别是抗血小板药物（如阿司匹林或氯吡格雷）和非甾体抗炎药的使用以及监测的依从性，系统地检查以下内容 7.1.2.3 观察期 全部患者在停止研究后将有 5 天的观察期。

7.2 IAC 的有效性和安全性结果标准 7.2.1 临床结果评估 所有疑似临床结果，即复发性 TE、出血、死亡和血管事件，将以对所应用测试不知情的方式快速通知 IAC。 IAC对事件的盲审应在事件发生后2-4周内完成。 主要疗效结果是研究期间有症状或致命的复发性动脉或静脉 TE 事件。 主要安全结果是出血。 这些事件的预先指定标准被排除在这个简化的协议版本之外。

7.3 替代端点/便利端点

1. 在开始 VKA 治疗期间： i.达到稳定 INR 所需的测试次数，即直到在目标范围内获得两个连续 INR 值中的第一个。 二. INR 稳定在目标范围内的时间
2. 在稳定阶段： i． 每个治疗年的测试总数 ii。 剂量调整频率（观察期间剂量调整的间隔或次数） iii． 在观察期内治疗范围内的测试百分比 iv。 观察期内目标范围 (TTR) 内的时间百分比

7.4 最小化偏倚的措施 将实施一系列措施以最小化本研究中的偏倚可能性，如完整方案中详述。

7.5 对出血患者的处理 如果患者在研究期间发生严重出血，应考虑采取以下常规措施。

立即将患者转诊至急诊室 延迟或停止下一次抗凝剂剂量并考虑给予维生素 K 和常规出血治疗，包括输血、凝血酶原复合物浓缩物、重组因子 VIIa（NovoSeven 和新鲜冰冻血浆）

8 过早停产或临时中断

受试者可能因以下原因退出研究：

应他们自己的要求或应其合法可接受的监护人的要求。 如果研究者认为继续抗凝治疗对受试者的健康有害。

9 数据质量保证 9.1 数据质量 将遵循以下定义的监控和审计程序。

9.2 文件 CRF 中的条目必须可以根据源文件进行验证，或者直接输入到 CRF 中，在这种情况下，CRF 中的条目将被视为源数据。 必须记录要验证的源数据参数和源文件的标识。 研究文件和所有源数据将在研究结果最终公布后保留 5 年，届时源数据可以被销毁。 任何公布的结果都不能追溯到特定的人。

9.3 研究管理/委员会 9.3.1 执行委员会 (EXC) EXC 对研究负有全面的科学责任。 它的任务和职责是制定和批准最终方案，必要时共同撰写方案修正案，确保研究的科学合理和安全进行，包括遵守 DSMB 的建议，决定 DSMB 的建议，审查和批准统计数据分析计划，保证数据收集和分析的完整性，并决定最终结果和辅助研究的出版和展示政策 9.3.2 研究管理和协调委员会 (SMCC) SMCC 全面负责研究的临床工作。 其任务和职责是审查方案、审查 CRF、通过建议支持 EXC、监测研究招募的进展、解决/解决研究管理问题并参与结果的分析和展示。

成员（作者组）：

独立裁定委员会 (IAC) 具有以下作用： A. 对临床事件（IAC-功能）进行盲法审查，即所有疑似复发性血栓栓塞事件、任何类型的出血、任何血管事件以及研究期间和观察期间的所有死亡期间将由 IAC 评估。研究护士将向 IAC 提供与事件相关的所有相关文件，但 IAC 在评估事件时将不知道每个患者的监测方法。 评审结果将作为最终分析的依据。 B.数据安全和监控（DSMB-function），即该委员会还有责任向EXC提供与保护患者安全相关的建议，包括停止招募和停止研究。 为此，DSMB 将每 3 个月审查一次所有复发性血栓栓塞和出血的发生率，请参阅第 11 章。

9.3.4 研究的外部监测 遵守研究方案将由外部机构监测。 10 伦理和法律方面 10.1 伦理委员会 (EC) 本研究将根据赫尔辛基宣言进行。 相关伦理委员会 (EC) 的书面批准（申请将发送至国家生物伦理委员会 (NBC)（“Vísindasiðanefnd”）、数据保护局（“Persónuvernd”）和 Landspitali 医学主任将在开始前获得该研究根据临床试验质量管理规范 (GCP)、当地法律、法规和组织进行。 监管机构批准/授权通知将在研究开始前到位并完整记录。

10.2 研究的伦理行为 本方案中规定的与本研究的实施、评估和记录相关的程序旨在确保研究人员遵守 GCP 指南和赫尔辛基宣言中详述的指导原则。 该研究还将按照适用的当地法律和法规进行。 这可能包括监管机构代表随时进行的检查，包括允许监管机构直接访问源文件。

10.3 受试者信息和同意 将提供核心信息和知情同意书。 在进行任何研究特定程序之前，必须获得书面知情同意书。 受试者参与研究和知情同意的日期应适当记录在受试者的档案中。

10.4 保险 参与研究的所有受试者将根据适用法律和/或法规由 Landspitali Hospital 患者保险承保。

10.5 保密 所有识别受试者的记录都将保密，并且在适用法律和/或法规允许的范围内，不会公开。 CRF 中只会记录受试者编号。 一份包含姓名和科目编号的清单将由 EXC 及其员工单独保存。 如果研究结果发表，受试者的身份将完全保密。 然而，研究者将保留一份清单，以便识别受试者的记录。

10.6 数据存档 研究者将安排研究文件保存 5 年。 如有要求，应提供所有数据和文件。 11 统计和分析方法 11.1 统计分析计划 (SAP) 该计划在以下章节中描述。 但是，SAP 将允许协议修改或研究执行中的意外问题或影响计划分析的数据。

11.2 分析人群意向监测（“ITM”）人群将包括所有随机分配的患者，即当患者数量和分配的监测方法记录在研究数据库中时。

患者将通过指定的监测方法进行分析。 患者将在他们参与研究期间对患者年做出贡献 对于患者年分析，将在患者在预期治疗持续时间内对研究结果进行完整评估的最后一天审查以下患者。 在预定的随机试验持续时间内没有发生血栓栓塞或出血事件的患者，失访的患者，因非血栓栓塞事件的其他原因死亡的患者，在预定的治疗持续时间结束前撤回知情同意的患者，以及谁没有疗效或安全性结果。 符合方案人群 (PPP) 将由所有随机分组的患者组成，没有任何重大偏离方案的情况。 以下偏差将导致从 PP 人群中排除： 患者未根据分配进行测试或根本未接受 VKA 治疗 11.3 研究人群/样本量和功效/人口统计学和患者特征 基线特征：人口统计学特征（包括年龄、性别、适应症对于抗凝、伴随药物使用）将使用描述性统计按治疗组进行总结，并将使用传统统计方法比较各组的基线特征。 由于所有重大临床事件都可能被雷克雅未克地区唯一的急救医院 Landspitali 收治，因此预计随访损失可以忽略不计。 因此，没有必要调整样本量。 在每个方案分析中从分析人群中排除的患者将按测试方法和排除原因列出。 过早中止研究的随机化患者的数量和百分比将按中止的主要原因和治疗组制成表格。

11.3.1 非劣效性界值估计 本研究旨在分析成功的抗凝治疗和监测。 对于此计算，我们使用了来自抗凝管理中心监测和给药的混合抗凝适应症患者临床结果的研究数据（Palareti、Leali 等人 1996 年；Wilson、Wells 等人 2003 年；Abdelhafiz 和 Wheeldon 2004 年； Menendez-Jandula、Souto 等人，2005 年）。 在这些研究中，大出血和血栓栓塞事件的联合终点范围为每 100 名患者年 2.7 至 7.3 起，血栓栓塞事件的事件率为每 100 名患者年 0.9 至 5.4 起 (0.9-5.4%)，具有 95% CI 的下限范围从 2.9 到 8.2%。 最大的观察性研究（Palareti, Leali 等人 1996 年；Wilson, Wells 等人 2003 年；Abdelhafiz 和 Wheeldon 2004 年；Menendez-Jandula, Souto 等人 2005 年）和唯一的随机研究（Palareti, Leali 等人 1996 年； Wilson, Wells 等人 2003 年；Abdelhafiz 和 Wheeldon 2004 年；Menendez-Jandula, Souto 等人 2005 年）的 TE 事件发生率分别为 3.5% 和 5.4%。 因此，我们选择使用 3% 的 TE 事件率作为我们的预期 TE 事件率（97% 的成功率）和 5.5% 的非劣效性（94.5% 的疗效成功率）。 我们认为这 2.5% 的差异具有临床意义，但在一些先前研究中事件发生率的 95% CI 范围内。 基于这些考虑，在一年的观察后以 80% 的确定性证明测试方法的临床重要事件的统计非劣效性所需的适当参与者人数是每组约 600 (576) 名患者，即 600 (576) ) 每组患者年数。

11.4 主要事件分析（有效性和安全性分析） 主要事件分析，主要是 TE 事件率（有效性），还有出血率和大出血率（安全性）的次要终点以及 TE 事件和主要事件的联合终点出血事件将基于 ITT 群体。 对于主要和次要终点，将使用 Kaplan-Meier 曲线比较两组的无事件生存期。 可选地，将使用 Cox 的比例风险模型分析第一个事件的时间。

11.5 中期分析 11.5.1 研究监测 将持续监测研究进展。 计划在 3、6、9 和 12 个月进行出于安全目的的中期分析。 DSMB 将在此基础上评估风险收益。

11.6 替代终点分析 目标范围内的中位时间、稳定 INR 的时间以及其他替代参数将使用数字行的 Mann-Whitney 检验或其他适当的统计检验进行评估。