Fiix-protrombina Tempo para monitorar a varfarina (Fiix)

Resultado clínico durante a anticoagulação com varfarina para prevenir tromboembolismo monitorado com "Fiix-INR" em comparação com o monitoramento padrão com INR.

Um estudo prospectivo randomizado duplo-cego. Protocolo do estudo Versão abreviada 25 de janeiro de 2012 Autor correspondente: Pall T. Onundarson, M.D., Departamento de Laboratório de Hematologia e Centro de Hemostasia, Edifício K, Landspitali Hringbraut, 101 Reykjavik, Islândia, Telefone: +354 543 1000/5010, Fax +354 543 5539, e-mail: pallt@landspitali.is.

1. SINOPSE DO ESTUDO Experimentos sugerem que, durante o tratamento com antagonistas da vitamina K (AVK), a atividade dos fatores de coagulação (F) II e X refletem melhor a anticoagulação do que o FVII. Com base nisso, foi inventado um novo teste de monitoramento de base de tempo de protrombina (Fiix-PT), que é sensível apenas a FII e FX. O Fiix-PT pode ser convertido em INR ("Fiix-INR"). Nossa hipótese é que o Fiix-PT pode refletir a anticoagulação e o efeito antitrombótico do AVK com a mesma precisão ou melhor do que os testes baseados em PT atuais (INR baseado em PT ou P&P). O protocolo descreve um estudo prospectivo randomizado duplo-cego que será conduzido no Landspitali Anticoagulation Management Center (AMC). O objetivo do protocolo é avaliar a eficácia e segurança do Fiix-INR como um teste de monitoramento em comparação com os atuais ensaios baseados em PT (INR) usados ​​para monitorar pacientes tratados com AVK para prevenir tromboembolismo. Vamos randomizar 1.200 clientes do AMC em dois grupos de monitoramento de tamanhos idênticos, Fiix-INR (grupo de teste) e INR (grupo de controle). Cada indivíduo será avaliado mensalmente por até 24 meses (uma média esperada de 18 meses) até que um total de 600 pacientes/anos de observação seja atingido em cada grupo. Os parâmetros clínicos a serem estudados incluem eficácia (taxa de eventos tromboembólicos arteriais e venosos) e segurança (eventos hemorrágicos). Além disso, serão estudados parâmetros de conveniência substitutos, como frequência de teste e tempo dentro do intervalo alvo.

2. INTRODUÇÃO E FUNDAMENTAÇÃO 2.1 Antecedentes Os antagonistas da vitamina K (AVK, cumarinas) são anticoagulantes ativos por via oral que impedem a gama carboxilação normal dos fatores de coagulação dependentes da vitamina K (FII, FVII, FIX, FX). A consequência é a diminuição da coagulabilidade do sangue, ou seja, um efeito anticoagulante que pode ser utilizado terapeuticamente com o objetivo de prevenir o tromboembolismo. Para garantir a eficácia e a segurança, a dose de AVK precisa ser ajustada para manter a relação normalizada do tempo de protrombina (relação normalizada internacional, INR) dentro de uma faixa terapêutica segura (na maioria das vezes com INR alvo 2,5, faixa 2,0-3,0). Os tempos de coagulação obtidos com testes baseados em PT têm sido presumidos na prática por mais de 50 anos para refletir diretamente o efeito antitrombótico de AVK em pacientes (Loeliger 1984). O PT (ou teste P&P) é usado em todo o mundo com a finalidade de monitorar a anticoagulação e fazer ajustes de dose em pacientes em uso de AVK. Seus resultados foram padronizados por meio do cálculo da Razão Normalizada Internacional (INR), que leva em consideração a sensibilidade (força) da tromboplastina utilizada por diferentes reagentes.

   No entanto, existem problemas inerentes ao PT. Devido às meias-vidas significativamente diferentes dos fatores VKD (acima), o tempo de coagulação PT obtido logo após o início ou alteração da dose pode refletir principalmente a concentração do fator VII, uma vez que o FVII tem a meia-vida notavelmente mais curta (cerca de 4-8 horas) . Se a concentração do fator VII tiver pouca influência no efeito antitrombótico dos AVK (ver abaixo), é possível que ajustes de dose desnecessários e muito frequentes sejam feitos com base no uso do PT. Isso pode ser potencialmente prejudicial ao paciente.

   Estudos anteriores de outros indicaram que a geração de trombina (Xi, Beguin et al. 1989; Brummel, Paradis et al. 2001) e a influência antitrombótica do fator VII em coelhos (Zivelin, Rao et al. 1993) podem ser menos importantes do que isso de protrombina ou fator X. Com base nessas observações, é possível que o monitoramento de AVK e sua segurança possam ser melhorados medindo o fator de coagulação II ou o fator de coagulação X. Medir e monitorar o fator de coagulação II sozinho (antígeno de protrombina nativo) demonstrou ser muito bem sucedido e mais preciso do que o PT em estudos clínicos (Furie, Liebman et al. 1984; Xi, Beguin et al. 1989; Furie, Diuguid et al. 1990; Kornberg, Francis et al. 1993). O ensaio de antígeno de protrombina nativa, no entanto, não é tão conveniente para laboratórios quanto o PT ou P&P. O monitoramento isolado do fator X de coagulação não foi testado em pacientes, até onde sabemos.

   Investigamos (Thrombosis Research 2012, no prelo) a influência de cada um dos fatores VKD na coagulação induzida por tromboplastina diluída (traços) usando tromboelastometria rotacional (ROTEM). Alguns cientistas consideram que a tromboplastina diluída reflete melhor a coagulação fisiológica do que a tromboplastina 17.000 vezes mais forte usada nos ensaios de PT atuais. O ROTEM mede a coagulação com mais detalhes do que os tempos de coagulação tradicionais, ou seja, fase de iniciação (tempo de coagulação), fase de propagação (formação de coágulos em massa) e fase de estabilização. Tomados em conjunto, esses experimentos usando ROTEM mostram que o tempo de coagulação ROTEM (CT, fase de iniciação), velocidade máxima ROTEM de formação de coágulo (Max Vel, fase de propagação) e o ROTEM MCF (fase de estabilização) foram muito mais afetados por leve e moderadamente baixa concentrações de fatores II ou X (em níveis de atividade que estão presentes durante a anticoagulação ideal) do que por níveis idênticos de atividade de FVII ou fator IX. Os fatores VII e IX influenciaram principalmente os parâmetros ROTEM em concentrações muito baixas (< 5%) que ocorrem apenas durante a anticoagulação acentuada. Concluímos a partir desses experimentos que, quando a coagulação é iniciada com vestígios de tromboplastina (coagulação fisiológica), a redução na concentração dos fatores de coagulação II ou X tem muito mais efeito sobre o desenvolvimento de um coágulo do que as concentrações dos fatores VII ou IX, exceto em casos extremamente baixos níveis de atividade dos dois últimos fatores. Nossos resultados experimentais podem indicar que em pacientes anticoagulados com varfarina, a atividade do fator VII é uma fonte de confusão na variação dos resultados do INR (PT). Portanto, medir a influência do fator II ou X ou ambos II e X simultaneamente na formação de fibrina pode reduzir a flutuação do INR. Possivelmente, isso poderia prever melhor o efeito antitrombótico do que os testes atuais. Assim, medir II ou X ou ambos simultaneamente poderia melhorar o monitoramento e a dosagem durante a terapia com AVK. Isso nos levou à invenção de um novo teste, "Fiix-PT" (ou tempo de Stuart-Protrombina), que mede a ação combinada do fator II e da atividade do fator X na coagulação induzida pela tromboplastina tecidual em PPP. Não temos conhecimento de nenhum outro cientista investigando esse método e uma patente local foi concedida com pedidos de patente internacional em andamento (março de 2012). O Fiix-PT não é afetado pela atividade reduzida de quaisquer outros fatores de coagulação. Em comparação, o método de teste tradicional (Quick PT ou Owren's PT) mede o efeito combinado dos fatores II, VII e X na formação de fibrina em pacientes em uso de AVK.

   2.2 Hipótese: Com base em nossos resultados experimentais, bem como nos resultados de outros (Xi, Beguin et al. 1989; Zivelin, Rao et al. 1993; Brummel, Paradis et al. 2001), levantamos a hipótese de que o Fiix-PT pode refletir anticoagulação e o efeito antitrombótico de AVK pelo menos com a mesma precisão do que os testes baseados em TP atuais (PT, P&P).

3. OBJETIVO DO ESTUDO O objetivo do estudo é avaliar a eficácia e segurança do Fiix-INR como um teste de monitoramento em comparação com os atuais ensaios baseados em PT usados ​​para monitorar pacientes tratados com AVK para prevenir tromboembolismo.

4. VISÃO GERAL DO ESTUDO Este é um estudo prospectivo, de centro único, randomizado, duplo-cego, de não inferioridade (D'Agostino, Massaro et al. 2003; Scott 2009) para a eficácia e segurança de Fiix-PT como método de monitoramento em AVK pacientes tratados envolvendo 1200 pacientes-ano de observação.

   4.1 Participantes: Todos os pacientes ambulatoriais com 18 anos ou mais, atualmente em uso ou iniciando varfarina para tratar e prevenir tromboembolismo durante o período do estudo no centro de gerenciamento de anticoagulação (AMC) no Landspitali University Hospital em Reykjavik, Islândia com uma meta de tratamento de INR 2- 3 serão elegíveis para participação e randomização independentemente da indicação de anticoagulação, idade ou uso concomitante de medicamentos. Assim, a população do estudo terá várias (ou mistas) indicações para OA, mas a maioria provavelmente terá fibrilação atrial. Tanto os pacientes atuais quanto os novos pacientes serão randomizados durante um período de 3 a 6 meses até que um número adequado de pacientes tenha entrado no estudo. Depois que os pacientes assinarem o consentimento informado, eles serão randomizados (consulte MÉTODO de randomização no capítulo 7) para Fiix-PT (método de teste, Fiix INR) ou PT (PT-INR baseado no método Quick PT como método de controle). Mediremos o PT-INR, bem como o Fiix - INR no grupo de teste por uma questão de segurança.

   4.2 Padrão de randomização (PT-INR) vs. novo teste (Fiix-INR). O objetivo é randomizar 1.200 clientes do AMC em dois grupos de monitoramento de tamanho idêntico, Fiix-INR (grupo de teste) e INR (grupo de controle). Cada indivíduo será avaliado mensalmente por até 24 meses (uma média esperada de 18 meses) até que um total de 600 pacientes/anos de observação seja atingido em cada grupo.

   4.3 Prazo: O período de observação clínica para cada participante será de 18 meses em média.

   4.4 Pontos finais a serem registrados: consulte o Capítulo 7 para obter detalhes A. Pontos finais clínicos. Taxa de todos os TE ou sangramento maior. O principal desfecho de eficácia são eventos de TE diagnosticados sintomáticos ou morte por TE e o principal desfecho de segurança é sangramento maior, incluindo morte por sangramento maior (Palareti 1996; Abdelhafiz e Wheeldon 2004). TE e sangramento maior como desfecho combinado. Morte e causas de morte por causas naturais. Todo sangramento (grande e qualquer outro sangramento relatado) B. Pontos finais de conveniência/substitutos, por exemplo. tempo dentro do intervalo alvo, número de testes dentro do intervalo alvo, número de testes durante o período do estudo, número de testes necessários para alcançar anticoagulação estável.

   4.5 Gestão do estudo: O estudo será gerido diariamente por um Comitê Executivo (EXC). Todos os diagnósticos clínicos serão revisados ​​por um Comitê de Adjudicação Independente (IAC) e Conselho de Monitoramento de Segurança de Dados (DSMB). O IAC e o DSMB serão cegos para qual grupo de teste o paciente com evento para revisão pertence. Todos os TEs recorrentes suspeitos, óbitos, bem como todos os episódios de sangramento e outros possíveis eventos vasculares serão avaliados pelo IAC. Os detentores de patentes (PTÖ, BRG) não estarão no IAC devido a possíveis vieses. Apenas os resultados julgados servirão de base para as análises finais. O DSMB também monitorará o progresso do estudo e a segurança dos pacientes durante o estudo e fará recomendações ao EXC.

   Sempre que um paciente tiver um contato (por exemplo, medição de INR ou instruções de dosagem), a equipe de dosagem ou a enfermeira do estudo fará perguntas seguindo exatamente o formulário de revisão de caso (CRF, 14.2). Se as perguntas forem respondidas com um "sim", a enfermeira do estudo entrará em contato sem demora com esse paciente em particular para obter informações mais detalhadas (ou seja, Formulário HCRU, consulte: Formulário de relatório de evento / Utilização de recursos de assistência médica (HCRU)) e, conforme apropriado, também coletará os documentos de registro de caso necessários para o IAC.

5. POPULAÇÃO DO ESTUDO, RANDOMIZAÇÃO E CEGAMENTO

5.1 Número planejado de pacientes. Ver 11.3.1 5.2 Critérios de inclusão

1. Pacientes atuais ou novos com 18 anos ou mais, atualmente em uso ou iniciando AVK com meta de tratamento de INR de 2-3
2. Vontade de participar como voluntário e assinar o termo de consentimento livre e esclarecido 5.3 Critérios de exclusão

1. Idade inferior a 18 anos 2. Pacientes incapazes de assinar o consentimento informado

5.4 Randomização e mascaramento 5.4.1 A alocação aleatória para o grupo de teste experimental (Fiix-PT, Fiix-INR) e o grupo de teste padrão (PT, PT-INR) será feita pela enfermeira do estudo ou membro da equipe do laboratório de coagulação na enfermaria de flebotomia ambulatorial quando os pacientes vêm para consultas agendadas ou em enfermarias de internação hospitalar;

1. Em pacientes atualmente estáveis: no momento da assinatura do consentimento informado. Pacientes estáveis ​​tiveram pelo menos dois INRs dentro do intervalo alvo.
2. Em novos pacientes: o mais tardar no 4º dia de administração da varfarina, ou seja, antes do primeiro ajuste de dose conforme descrito acima.

Observe que a primeira mudança de dose/primeira decisão de ajuste de dose de varfarina deve ser baseada no resultado Fiix-PT ou PT pós-randomização.

5.4.2 Randomização Após os pacientes assinarem o consentimento informado, eles serão randomizados para Fiix-PT (método de teste, Fiix INR) ou PT (PT-INR baseado no método Quick PT como método de controle). A randomização será feita manualmente no momento da assinatura do consentimento informado, ou seja, os participantes sortearão um cartão colorido rotulado com um número de estudo atribuído (número CRF) que os randomizará para o grupo de teste ou para o grupo de controle. O laboratório de coagulação (supervisionado pela BRG) manterá uma lista dos participantes do estudo durante o estudo. Eles serão responsáveis ​​pela randomização (atribuição de cores) após a assinatura do consentimento informado. Após a randomização, cada paciente receberá um número de participante do estudo. O laboratório se baseará neste número de participante e código de cores, conforme apropriado, direcionará a amostra de cada paciente para o teste A (Fiix-INR) ou teste B (PT-INR), que será medido no laboratório de coagulação Landspitali usando o instrumento STA-R (Estago).

5.4.3 Cega. O estudo será duplo-cego, ou seja, todos os avaliadores do efeito clínico e da equipe de dosagem, bem como os pacientes, serão cegos para o método de teste de monitoramento. Os resultados dos testes cegos (INR) serão administrados pela equipe do laboratório de coagulação, que não pode ser cega, pois eles fazem os testes laboratoriais. O laboratório de coagulação medirá INR (PT) em um instrumento STA-R e Fiix-INR (Fiix-PT) em outro instrumento STA-R. Todos os resultados, no entanto, serão relatados como "INR". Os pacientes não serão informados sobre qual teste é utilizado para monitorar sua anticoagulação e apenas um valor ("INR") será informado aos pacientes. Os resultados do teste também serão relatados eletronicamente como "INR" para a equipe de dosagem (enfermeiros, cientistas biomédicos, médicos) e para a enfermeira do estudo, que não terá conhecimento sobre qual teste é usado para monitorar cada paciente. Os dados serão gerenciados pela enfermeira do estudo, que não terá acesso à alocação do teste de monitoramento. Todos os avaliadores formais de eventos clínicos e desfechos secundários também serão cegos quanto à alocação do teste. A equipe de dosagem administrará os pacientes com base no INR, ou seja, usando o software de gerenciamento de anticoagulação DAWN (Onundarson, Einarsdottir et al. 2008).

5.5 Medicação anticoagulante prévia e concomitante 5.5.1 Medicação anticoagulante antes da randomização Doses terapêuticas de (LMW)heparina/fondaparinux são permitidas concomitantemente com varfarina em novos pacientes ou durante terapia ponte em associação com procedimentos.

6 TESTES DE ESTUDO 6.1 INR e Fiix-INR Os pacientes atuais em terapia estável com varfarina (ver 5.4.1) podem ser incluídos. Em novos pacientes, o mais tardar após a primeira dose de varfarina, a dosagem deve ser gerenciada pela equipe do AMC em Landspitali. A dosagem de AVK será ajustada para manter o Fiix-INR ou o INR (PT-INR) com a meta terapêutica de 2,5 (intervalo 2,0-3,0).

6.1.1 PT-INR O INR é calculado pela seguinte fórmula: INR= (TP do paciente/PT médio normal)ISI .

6.1.2 Fiix-INR Fiix-PT será medido usando Neoplastin CI plus® e plasma depletado de Fiix conforme descrito no pedido de patente P8151IS00, 8 de março de 2011. O Fiix-INR será calculado da mesma forma que o PT-INR. ISI é calculado a partir de calibradores DEKS como em 6.1.1.

6.2 Embalagem, rotulagem e armazenamento Os reagentes de teste serão armazenados de acordo com suas bulas e o plasma deficiente em Fiix será armazenado em alíquotas a -70°C.

6.3 Responsabilidade e conformidade do estudo Todos os testes, dosagem e acompanhamento devem ser feitos de acordo com o protocolo e atribuição do grupo. Durante o teste de emergência, ambos os testes devem ser medidos em todos os pacientes. Quando o laboratório não tem certeza, ambos os testes devem ser medidos. Todas as amostras coletadas durante os finais de semana e feriados devem ser mantidas até que a equipe do laboratório de coagulação decida que podem ser descartadas.

6.3.1 Monitoramento do tratamento com AVK O INR e o Fiix-INR devem ser inicialmente medidos a cada 2 a 4 dias e, quando estáveis ​​(pelo menos dois testes consecutivos dentro da faixa-alvo), não menos que a cada 8 semanas.

7 PROCEDIMENTOS DO ESTUDO 7.1 Período do estudo Este é o período entre a randomização (primeiro teste com teste atribuído = Dia 1) e a avaliação final de cada indivíduo. Os dados serão recuperados continuamente conforme descrito acima. Após 3, 6, 9 e 12 meses, serão realizadas análises "interinas" (segurança, eficácia) (ver Capítulo 11). Vamos randomizar 1.200 clientes do AMC em dois grupos de monitoramento de tamanhos idênticos, Fiix-INR (grupo de teste) e INR (grupo de controle). Cada indivíduo será avaliado mensalmente por até 24 meses (uma média esperada de 18 meses) até que um total de 600 pacientes/anos de observação seja atingido em cada grupo. O estudo também pode ser interrompido por recomendação do DSMB se uma diferença clinicamente significativa no resultado se tornar evidente em um momento anterior, indicando inferioridade do novo método.

7.1.1 Informações por escrito do paciente Antes da inscrição, os participantes potenciais do estudo receberão uma carta de informações introdutórias, bem como um formulário de consentimento informado detalhando o estudo e os sintomas sugestivos de tromboembolismo novo ou recorrente ou sangramento grave.

7.1.2 Contatos de pacientes Os dados serão recuperados continuamente e cada paciente será contatado mensalmente. Conforme descrito em detalhes no protocolo, no caso de suspeita de sangramento ou eventos trombóticos ou dados de óbito serão recuperados de registros de casos, resumos hospitalares, relatórios de autópsia ou outros registros de médicos. Quando ocorrerem eventos graves suspeitos, os pacientes serão imediatamente encaminhados para cuidados de nível apropriado no hospital.

7.1.2.1 Formulário inicial do CRF (consulte: Formulário inicial do relatório do caso (CRF inicial)) Quando o paciente assinar um consentimento informado, um formulário inicial do CRF (ICRF) será preenchido.

7.1.2.2 Formulário CRF de acompanhamento (consulte: Formulário de relatório de caso de contato de acompanhamento (revisão) (CRF de acompanhamento)) Sempre que um paciente tiver um contato com o AMC (por exemplo, Medição de INR ou instruções de dosagem), a equipe de dosagem ou enfermeira do estudo fará perguntas seguindo exatamente o formulário de revisão de caso (CRF, 14.2). Se as perguntas forem respondidas com um "sim", a enfermeira do estudo entrará em contato sem demora com esse paciente em particular para obter informações mais detalhadas (ou seja, formulário HCRU, consulte: Formulário de relatório de evento / Utilização de recursos de assistência médica (HCRU)). A enfermeira do estudo irá então, conforme apropriado, coletar os documentos necessários para o comitê de adjudicação independente (IAC), consulte o capítulo 9.3.3. Durante cada evento do paciente, o seguinte será sistematicamente verificado entrevistando os pacientes e revisando o prontuário hospitalar para tromboembolismo, eventos hemorrágicos, medicação concomitante, em particular agentes antiplaquetários como aspirina ou clopidogrel e uso de AINEs e conformidade com o monitoramento 7.1.2.3 Período de observação Todos os pacientes terão um período de observação de 5 dias após a descontinuação do estudo.

7.2 Critérios de resultados de eficácia e segurança para o IAC 7.2.1 Avaliação dos resultados clínicos Todos os resultados clínicos suspeitos, ou seja, TE recorrente, sangramento, morte e eventos vasculares, serão notificados rapidamente ao IAC de maneira cega para qual teste foi aplicado. A revisão cega do evento pelo IAC deve ser concluída dentro de 2 a 4 semanas após a ocorrência do evento. O desfecho primário de eficácia é um evento TE arterial ou venoso recorrente sintomático ou fatal durante o período do estudo. O desfecho primário de segurança é o sangramento. Critérios pré-especificados para esses eventos são excluídos desta versão abreviada do protocolo.

7.3 Endpoints substitutos/endpoints de conveniência

1. Durante o início da terapia com AVK: i. Número de testes necessários para atingir INR estável, ou seja, até que o primeiro de dois valores consecutivos de INR seja obtido dentro do intervalo alvo. ii. Tempo até INR estável dentro do intervalo alvo
2. Durante a fase estável: i. Número total de testes por ano de tratamento ii. Frequência de ajuste de dose (intervalo ou número de ajustes de dose durante o período de observação) iii. Porcentagem de testes dentro da faixa de tratamento durante o período de observação iv. Porcentagem de tempo dentro do intervalo alvo (TTR) durante o período de observação

7.4 Medidas para minimizar o viés Uma série de medidas será implementada para minimizar o potencial de viés neste estudo, conforme detalhado no protocolo completo.

7.5 Abordagem do paciente com sangramento Se um paciente apresentar sangramento grave durante o estudo, as seguintes medidas de rotina devem ser consideradas.

Encaminhar o paciente imediatamente ao pronto-socorro Adiar ou interromper a próxima dose de anticoagulante e considerar administração de vitamina K e tratamento usual para sangramento, incluindo transfusão de sangue, administração de concentrado de complexo de protrombina, fator recombinante VIIa (NovoSeven e plasma fresco congelado

8 DESCONTINUAÇÃO PREMATURA OU INTERRUPÇÃO TEMPORÁRIA

Os indivíduos podem ser retirados do estudo pelos seguintes motivos:

A seu próprio pedido ou a pedido do seu tutor legalmente aceitável. Se, na opinião do investigador, a continuação da anticoagulação for prejudicial ao bem-estar do sujeito.

Isso é detalhado no protocolo completo. 9 GARANTIA DA QUALIDADE DOS DADOS 9.1 Qualidade dos dados Os procedimentos de monitoramento e auditoria definidos abaixo serão seguidos.

9.2 Documentação Os lançamentos feitos no CRF devem ser verificáveis ​​em relação aos documentos de origem ou foram inseridos diretamente no CRF, caso em que o lançamento no CRF será considerado como os dados de origem. O parâmetro de dados de origem a ser verificado e a identificação do documento de origem devem ser documentados. O arquivo do estudo e todos os dados de origem serão retidos por 5 anos após a publicação final dos resultados do estudo, quando os dados de origem puderem ser destruídos. Nenhum resultado publicado será rastreável a pessoas específicas.

9.3 Administração/comitês do estudo 9.3.1 Comitê executivo (EXC) O EXC tem a responsabilidade científica geral do estudo. Suas tarefas e responsabilidades são criar e aprovar o protocolo final, co-autor de alterações de protocolo sempre que necessário, garantir uma condução cientificamente sólida e segura do estudo, inclusive cumprindo as recomendações do DSMB, decidir sobre as recomendações do DSMB, revisar e aprovar as estatísticas plano de análise, garantir a integridade da coleta e análise de dados e decidir sobre a política de publicação e apresentação dos resultados finais e estudos auxiliares 9.3.2 Comitê de gerenciamento e coordenação do estudo (SMCC) O SMCC tem a responsabilidade clínica geral do estudo. Suas tarefas e responsabilidades são revisar o protocolo, revisar o CRF, apoiar o EXC por meio de aconselhamento, monitorar o andamento da inscrição no estudo, abordar/resolver problemas de gerenciamento do estudo e participar da análise e apresentação dos resultados.

Membro (grupo de autores):

O Comitê Independente de Julgamento (IAC) tem as seguintes funções: A. Revisão cega de eventos clínicos (função IAC), ou seja, todos os eventos tromboembólicos recorrentes suspeitos, qualquer tipo de sangramento, quaisquer eventos vasculares e todas as mortes durante o período do estudo e o estudo observacional O período será avaliado pelo IAC. A enfermeira do estudo fornecerá ao IAC toda a documentação relevante relacionada aos eventos, mas o IAC não terá conhecimento do método de monitoramento de cada paciente durante a avaliação dos eventos. Os resultados do julgamento servirão de base para as análises finais. e B. Segurança e monitoramento de dados (função DSMB), ou seja, este comitê também tem a responsabilidade de fornecer ao EXC recomendações relacionadas à proteção da segurança dos pacientes, incluindo interromper o recrutamento e interromper o estudo. Para esse fim, o DSMB revisará todas as incidências de tromboembolismo recorrente e sangramento a cada 3 meses, consulte o Capítulo 11.

9.3.4 Monitoramento externo do estudo A adesão ao protocolo do estudo será monitorada por uma agência externa. 10 ASPECTOS ÉTICOS E LEGAIS 10.1 Comitês de Ética (CE) O estudo será conduzido de acordo com a declaração de Helsinki. Antes do início do o estudo, de acordo com as boas práticas clínicas (BPC), leis, regulamentos e organizações locais. As notificações de aprovações/autorizações da autoridade reguladora estarão em vigor e totalmente documentadas antes do início do estudo.

10.2 Conduta ética do estudo Os procedimentos estabelecidos neste protocolo, referentes à condução, avaliação e documentação deste estudo, são projetados para garantir que os investigadores cumpram as Diretrizes GCP e os princípios orientadores detalhados na declaração de Helsinki. O estudo também será realizado de acordo com as leis e regulamentos locais aplicáveis. Isso pode incluir uma inspeção por representantes da autoridade reguladora a qualquer momento, inclusive permitindo o acesso direto dos documentos de origem à autoridade reguladora.

10.3 Informação do titular e consentimento Será fornecido um formulário de informação básica e consentimento informado. O consentimento informado por escrito deve ser obtido antes da realização de qualquer procedimento específico do estudo. A participação no estudo e a data do consentimento informado dado pelo sujeito devem ser devidamente documentadas nos arquivos do sujeito.

10.4 Seguro Todos os participantes do estudo serão cobertos pelo seguro de pacientes do Hospital Landspitali de acordo com as leis e/ou regulamentos aplicáveis.

10.5 Confidencialidade Todos os registros que identificam o sujeito serão mantidos em sigilo e, na medida permitida pelas leis e/ou regulamentos aplicáveis, não serão disponibilizados ao público. Apenas o número do sujeito será registrado no CRF. Uma lista com nomes e números de disciplinas será mantida separadamente pela EXC e seus funcionários. Se os resultados do estudo forem publicados, a identidade do sujeito permanecerá totalmente confidencial. O investigador irá, no entanto, manter uma lista para permitir que os registros dos sujeitos sejam identificados.

10.6 Arquivamento de dados O investigador providenciará a retenção do arquivo de documentação do estudo por 5 anos. Todos os dados e documentos devem ser disponibilizados se solicitados. 11 MÉTODOS ESTATÍSTICOS E ANALÍTICOS 11.1 Plano de análise estatística (SAP) O plano é descrito nas seções a seguir. No entanto, os SAPs permitirão alterações de protocolo ou problemas inesperados na execução do estudo ou dados que afetem as análises planejadas.

11.2 Populações de análise A população de intenção de monitorar ("ITM") consistirá de todos os pacientes que foram randomizados, ou seja, quando o número de pacientes e o método de monitoramento alocado são registrados no banco de dados do estudo.

Os pacientes serão analisados ​​pelo método de monitoramento atribuído. Os pacientes contribuirão para os anos do paciente durante o tempo em que estiverem no estudo Para a análise do ano do paciente, os seguintes pacientes serão censurados no último dia em que o paciente teve uma avaliação completa dos resultados do estudo dentro da duração pretendida do tratamento. Pacientes que não tiveram um evento tromboembólico ou hemorrágico durante o tempo de duração predefinida do teste randomizado, pacientes perdidos para acompanhamento, pacientes que morreram por outras razões que não eventos tromboembólicos, pacientes que retiraram o consentimento informado antes do final da duração predefinida do tratamento e que não tiveram um resultado de eficácia ou segurança. A população por protocolo (PPP) consistirá em todos os pacientes randomizados sem qualquer desvio importante do protocolo. Os seguintes desvios levarão à exclusão da população PP: Pacientes não testados de acordo com a alocação ou nenhum tratamento com AVK recebido 11.3 População do estudo/tamanho e poder da amostra/demografia e características do paciente Características basais: Características demográficas (incluindo idade, sexo, indicações para anticoagulação, uso concomitante de drogas) serão resumidos por grupo de tratamento usando estatísticas descritivas e os grupos serão comparados com relação às características basais usando métodos estatísticos tradicionais. Como é provável que todos os eventos clínicos graves sejam admitidos no Landspitali, o único hospital de cuidados intensivos na área de Reykjavik, espera-se que a perda de acompanhamento seja insignificante. Portanto, nenhum ajuste no tamanho da amostra é considerado necessário. Os pacientes excluídos da população de análise na análise por protocolo serão listados por método de teste e motivo da exclusão. O número e a porcentagem de pacientes randomizados que descontinuaram o estudo prematuramente serão tabulados pelo principal motivo da descontinuação e grupo de tratamento.

11.3.1 Estimativa da margem de não-inferioridade Este estudo tem poder para análise do sucesso do tratamento anticoagulante e monitoramento. Para este cálculo, usamos dados de estudos sobre o resultado clínico de pacientes com indicações mistas de anticoagulação, monitorados e administrados por centros de gerenciamento de anticoagulação (Palareti, Leali et al. 1996; Wilson, Wells et al. 2003; Abdelhafiz e Wheeldon 2004; Menendez-Jandula, Souto et al. 2005). Nesses estudos, os desfechos combinados de sangramento maior e eventos tromboembólicos variaram de 2,7 a 7,3 por 100 pacientes-ano e a taxa de eventos para eventos tromboembólicos foi de 0,9 a 5,4 por 100 pacientes-ano (0,9-5,4%) com a margem inferior do IC de 95% variando de 2,9 a 8,2%. O maior estudo observacional (Palareti, Leali et al. 1996; Wilson, Wells et al. 2003; Abdelhafiz e Wheeldon 2004; Menendez-Jandula, Souto et al. 2005) e o único estudo randomizado (Palareti, Leali et al. 1996; Wilson, Wells e outros 2003; Abdelhafiz e Wheeldon 2004; Menendez-Jandula, Souto e outros 2005) tiveram uma taxa de eventos TE de 3,5 e 5,4%, respectivamente. Portanto, optamos por usar uma taxa de evento TE de 3% como nossa taxa esperada de evento TE (taxa de sucesso de 97%) e a não inferioridade de 5,5% (taxa de sucesso de 94,5% para eficácia). Consideramos essa diferença de 2,5% clinicamente significativa, mas dentro do IC de 95% para taxa de eventos em alguns estudos anteriores. Com base nessas considerações, o número adequado de participantes necessário para demonstrar a não inferioridade estatística de eventos clinicamente importantes para o método de teste com 80% de certeza após um ano de observação é de cerca de 600 (576) pacientes em cada grupo, ou seja, 600 (576 ) anos de pacientes em cada grupo.

11.4 Análise de eventos maiores (análise de eficácia e segurança) Análises de eventos maiores, principalmente a taxa de eventos TE (eficácia), mas também os desfechos secundários da taxa de sangramento e sangramento maior (segurança), bem como o desfecho combinado de eventos TE e eventos graves eventos hemorrágicos serão baseados na população ITT. Para os endpoints primários e secundários, a sobrevida livre de eventos será comparada nos dois grupos usando curvas de Kaplan-Meier. Opcionalmente, o tempo para os primeiros eventos será analisado usando modelos de risco proporcional de Cox.

11.5 Análise interina 11.5.1 Monitoramento do estudo O andamento do estudo será monitorado continuamente. A análise provisória para fins de segurança está planejada para 3, 6, 9 e 12 meses. Com base nisso, o risco-benefício será avaliado pelo DSMB.

11.6 Análise do ponto final substituto O tempo médio dentro do intervalo alvo, o tempo até INR estável, bem como outros parâmetros substitutos, serão avaliados usando o teste Mann-Whitney para linhas numéricas ou outros testes estatísticos apropriados.