Fiix-protrombin idő a warfarin monitorozására (Fiix)

A warfarin antikoaguláns kezelés során a thromboembolia megelőzését célzó klinikai eredményeket "Fiix-INR"-rel monitorozták, összehasonlítva az INR-rel végzett standard monitorozással.

Prospektív randomizált kettős vak vizsgálat. Vizsgálati jegyzőkönyv Rövidített verzió 2012. január 25. Levelező szerző: Pall T. Onundarson, M.D., Laboratóriumi Hematológiai és Hemostázis Központ, K-épület, Landspitali Hringbraut, 101 Reykjavik, Izland, Telefon: +354, 500 504 350 354 100 5539, email: pallt@landspitali.is.

1. VIZSGÁLAT ÖSSZEFOGLALÁSA Kísérletek szerint a K-vitamin antagonistákkal (VKA) végzett kezelés során az (F) II és X véralvadási faktorok aktivitása jobban tükrözi az antikoagulációt, mint az FVII. Ennek alapján egy új monitorozó protrombin idő bázis tesztet (Fiix-PT) találtak ki, amely csak FII-re és FX-re érzékeny. A Fiix-PT INR-re ("Fiix-INR") konvertálható. Feltételezzük, hogy a Fiix-PT pontosan vagy jobban tükrözheti a VKA véralvadásgátló hatását és antitrombotikus hatását, mint a jelenlegi PT alapú tesztek (az INR PT ill. P&P). A protokoll egy prospektív randomizált kettős vak vizsgálatot ír le, amelyet a Landspitali Anticoagulation Management Centerben (AMC) fognak lefolytatni. A protokoll célja, hogy értékelje a Fiix-INR mint monitorozó teszt hatékonyságát és biztonságosságát a VKA-val kezelt betegek monitorozására használt jelenlegi PT alapú assay-ekhez (INR) képest a thromboembolia megelőzése érdekében. Az AMC 1200 kliensét véletlenszerűen két azonos méretű monitorozási csoportba osztjuk, Fiix-INR (tesztcsoport) és INR (kontrollcsoport). Minden egyént havonta értékelnek 24 hónapig (a várható átlag 18 hónapig), amíg el nem érik az összesen 600 beteg éves megfigyelését minden csoportban. A vizsgálandó klinikai végpontok közé tartozik a hatékonyság (artériás és vénás thromboemboliás események gyakorisága) és a biztonságosság (vérzéses események). Ezenkívül megvizsgálják a helyettesítő kényelmi végpontokat, például a teszt gyakoriságát és a céltartományon belüli időt.

2. BEVEZETÉS ÉS INDOKOLÁS 2.1 Háttér A K-vitamin antagonisták (VKA, kumarinok) orálisan aktív antikoagulánsok, amelyek megakadályozzák a K-vitamin-függő véralvadási faktorok (FII, FVII, FIX, FX) normál gamma-karboxilációját. A következmény a vér alvadhatóságának csökkenése, azaz véralvadásgátló hatás, amely terápiásan alkalmazható a thromboembolia megelőzésére. A hatékonyság és a biztonságosság biztosítása érdekében a VKA dózisát úgy kell módosítani, hogy a normalizált protrombin időarány (nemzetközi normalizált arány, INR) biztonságos terápiás tartományon belül maradjon (leggyakrabban 2,5 INR célértékkel, 2,0-3,0 tartományban). A PT alapú tesztekkel kapott alvadási időkről a gyakorlatban már több mint 50 éve azt feltételezik, hogy közvetlenül tükrözik a VKA antitrombotikus hatását a betegekben (Loeliger 1984). A PT-t (vagy P&P-tesztet) a világon mindenhol használják a VKA-t szedő betegek véralvadásgátló hatásának monitorozására és dózismódosításra. Eredményeiket az International Normalized Ratio (INR) kiszámításával standardizálták, amely figyelembe veszi a különböző reagensek által használt tromboplasztin érzékenységét (erősségét).

   A PT-vel azonban vannak eredendő problémák. A VKD-faktorok szignifikánsan eltérő felezési ideje miatt (fent), a PT-alvadási idő, amelyet korán a kezelés megkezdése vagy a dózis megváltoztatása után kapott, elsősorban a VII-es faktor koncentrációját tükrözheti, mivel az FVII felezési ideje a legrövidebb (körülbelül 4-8 óra). . Ha a VII-es faktor koncentrációja csekély mértékben befolyásolja a VKA antitrombotikus hatását (lásd alább), lehetséges, hogy a PT használata alapján szükségtelen és túl gyakori dózismódosításokra kerül sor. Ez potenciálisan káros lehet a betegre.

   Mások korábbi tanulmányai azt mutatták, hogy a trombinképződés (Xi, Beguin és mtsai. 1989; Brummel, Paradis és mtsai. 2001) és a VII-es faktor antitrombotikus hatása nyulakban (Zivelin, Rao és mtsai. 1993) kevésbé fontos lehet ennél. Ezen megfigyelések alapján lehetséges, hogy a VKA monitorozása és biztonsága javítható a II. vagy X. faktor mérésével. A II. véralvadási faktor önmagában (natív protrombin antigén) mérése és monitorozása nagyon sikeresek és pontosabbak, mint a PT a klinikai vizsgálatokban (Furie, Liebman és mtsai. 1984; Xi, Beguin és mtsai. 1989; Furie, Diuguid és mtsai. 1990; Kornberg, Francis és mtsai. 1993). A natív protrombin antigén vizsgálat azonban nem olyan kényelmes a laboratóriumok számára, mint a PT vagy a P&P. Az X véralvadási faktor önmagában történő monitorozását tudomásunk szerint nem vizsgálták betegeken.

   Rotációs thromboelasztometriával (ROTEM) vizsgáltuk (Thrombosis Research 2012, inpress.) az egyes VKD-faktorok hatását a híg (nyomnyi mennyiségű) thromboplastin által kiváltott koagulációra. Egyes tudósok úgy vélik, hogy a híg tromboplasztin jobban tükrözi a fiziológiás alvadást, mint a jelenlegi PT vizsgálatokban használt 17 000-szer erősebb tromboplasztin. A ROTEM részletesebben méri a koagulációt, mint a hagyományos alvadási idők, azaz az iniciációs fázist (alvadási idő), a szaporítási fázist (tömbös vérrögképződés) és a stabilizációs fázist. Összességében ezek a ROTEM-mel végzett kísérletek azt mutatják, hogy a ROTEM alvadási időt (CT, iniciációs fázis), a ROTEM maximális vérrögképződési sebességet (Max Vel, szaporodási fázis) és a ROTEM MCF-et (stabilizációs fázis) sokkal jobban befolyásolta az enyhén és közepesen alacsony. a II. vagy X. faktor koncentrációja (az ideális véralvadásgátló aktivitási szinteken), mint az azonos FVII vagy IX. faktor aktivitási szintekkel. A VII. és IX. faktor főként nagyon alacsony koncentrációban (< 5%) befolyásolta a ROTEM paramétereket, amelyek csak a túlzott antikoaguláció során fordulnak elő. Ezekből a kísérletekből arra a következtetésre jutottunk, hogy ha a véralvadást nyomnyi mennyiségű tromboplasztinnal indítjuk el (fiziológiás koaguláció), a II-es vagy X-es véralvadási faktor koncentrációjának csökkenése sokkal nagyobb hatással van a vérrög kialakulására, mint a VII-es vagy IX-es faktor koncentrációja, kivéve rendkívüli esetekben. az utóbbi két tényező alacsony aktivitási szintje. Kísérleti eredményeink arra utalhatnak, hogy warfarinnal antikoagulált betegeknél a VII-es faktor aktivitása zavaró forrása az INR (PT) eredmények változásának. Ezért a II. vagy X. faktor, illetve a II. és X. faktor fibrinképződésre gyakorolt ​​egyidejű hatásának mérése csökkentheti az INR fluktuációját. Valószínűleg ez jobban megjósolhatja az antitrombotikus hatást, mint a jelenlegi tesztek. Így a II vagy X vagy mindkettő egyidejű mérése javíthatja a monitorozást és az adagolást a VKA-terápia során. Ez egy új teszt, a "Fiix-PT" (vagy Stuart-Prothrombin time) feltalálásához vezetett, amely a II. faktor és a X. faktor aktivitásának együttes hatását méri a PPP-ben lévő szöveti tromboplasztin által kiváltott alvadásra. Nincs tudomásunk arról, hogy más tudósok vizsgálták volna ezt a módszert, és nemzetközi szabadalmi bejelentések mellett helyi szabadalmat is megadtak (2012. március). A Fiix-PT-t nem befolyásolja más koagulációs faktorok csökkent aktivitása. Összehasonlításképpen, a hagyományos vizsgálati módszer (Quick PT vagy Owren PT) a II., VII. és X. faktor együttes hatását méri a VKA-t szedő betegek fibrinképződésére.

   2.2 Hipotézis: Kísérleti eredményeink és mások eredményei alapján (Xi, Beguin és mtsai. 1989; Zivelin, Rao és mtsai. 1993; Brummel, Paradis és mtsai. 2001) azt feltételezzük, hogy a Fiix-PT tükrözheti véralvadásgátló és a VKA antitrombotikus hatása legalább olyan pontosan, mint a jelenlegi PT alapú tesztek (PT, P&P).

3. A VIZSGÁLAT CÉLKITŰZÉSE A vizsgálat célja a Fiix-INR, mint monitorozási teszt hatékonyságának és biztonságosságának értékelése, összehasonlítva a jelenlegi PT alapú tesztekkel, amelyeket a VKA-val kezelt betegek monitorozására használnak a thromboembolia megelőzésére.

4. VIZSGÁLAT ÁTTEKINTÉSE Ez egy prospektív, egyközpontú, randomizált, kettős vak, non-inferiority vizsgálat (D'Agostino, Massaro et al. 2003; Scott 2009) a Fiix-PT mint monitorozási módszer hatékonyságára és biztonságosságára a VKA-ban. kezelt betegek 1200 betegév megfigyeléssel.

   4.1 Résztvevők: Minden 18 éves vagy idősebb ambuláns beteg, aki jelenleg warfarint szed vagy kezd el a thromboembolia kezelésére és megelőzésére a vizsgálati időszak alatt a Landspitali Egyetemi Kórház véralvadásgátló központjában (AMC) Reykjavíkban, Izlandon, 2 INR kezelési céllal. 3 jogosult lesz a részvételre és a randomizálásra, függetlenül a véralvadásgátló kezelés indikációjától, életkorától vagy egyidejű gyógyszerhasználatától. Így a vizsgált populációnak különböző (vagy vegyes) indikációi lesznek az OA-ra, de a többségnél valószínűleg pitvarfibrilláció lesz. Mind a jelenlegi betegeket, mind az új betegeket randomizálják 3-6 hónapos időszak alatt, amíg megfelelő számú beteg be nem lép a vizsgálatba. Miután a betegek aláírták a beleegyezésüket, véletlenszerű besorolásra kerülnek (lásd: A randomizálás MÓDSZERE a 7. fejezetben) vagy Fiix-PT-re (tesztmódszer, Fiix INR), vagy PT-re (Quick PT módszeren alapuló PT-INR, mint kontroll módszer). A biztonság kedvéért a tesztcsoportban megmérjük a PT-INR-t, valamint a Fiix-INR-t.

   4.2 Randomizációs szabvány (PT-INR) vs. új teszt (Fiix-INR). A cél az AMC 1200 kliensének véletlenszerű besorolása két azonos méretű monitorozási csoportba, a Fiix-INR (tesztcsoport) és az INR (kontrollcsoport) csoportba. Minden egyént havonta értékelnek 24 hónapig (a várható átlag 18 hónapig), amíg el nem érik az összesen 600 beteg éves megfigyelését minden csoportban.

   4.3 Időkeret: A klinikai megfigyelési időszak minden résztvevő esetében átlagosan 18 hónap.

   4.4 Rögzítendő végpontok: részletekért lásd a 7. fejezetet A. Klinikai végpontok. Az összes TE vagy nagyobb vérzés aránya. A fő hatásossági végpont a tünetekkel diagnosztizált TE események vagy a TE miatti halál, a fő biztonsági végpont pedig a súlyos vérzés, beleértve a súlyos vérzés okozta halálesetet (Palareti 1996; Abdelhafiz és Wheeldon 2004). TE és súlyos vérzés kombinált végpontként. Halálozás és halálozások természetes okokból. Minden vérzés (nagy és bármely más jelentett vérzés) B. Kényelmi/helyettesítő végpontok, pl. a céltartományon belüli idő, a céltartományon belüli vizsgálatok száma, a vizsgálatok száma a vizsgálati időszak alatt, a stabil antikoaguláció eléréséhez szükséges vizsgálatok száma.

   4.5 Tanulmánykezelés: A vizsgálatot napról napra a Végrehajtó Bizottság (EXC) irányítja. Minden klinikai diagnózist egy elvakult Független Elbíráló Bizottság (IAC) és az Adatbiztonsági Felügyelő Bizottság (DSMB) vizsgál át. Az IAC és a DSMB vakok lesznek, hogy a felülvizsgálatra váró páciens melyik tesztcsoporthoz tartozik. Minden feltételezett visszatérő TE-t, halálesetet, valamint minden vérzési epizódot és egyéb lehetséges vaszkuláris eseményt az IAC értékel. A szabadalom birtokosai (PTÖ, BRG) az esetleges elfogultság miatt nem lesznek az IAC-n. Csak az elbírált eredmények képezik a végső elemzés alapját. A DSMB emellett figyelemmel kíséri a vizsgálat előrehaladását és a betegek biztonságát a vizsgálat során, és ajánlásokat ad az EXC-nek.

   Minden alkalommal, amikor a páciens kapcsolatba kerül (pl. INR mérési vagy adagolási utasítás), az adagoló személyzet vagy a vizsgálati nővér az esetértékelési űrlapot (CRF, 14.2) pontosan követve kérdéseket tesz fel. Ha a kérdésekre „igen” választ adnak, a vizsgálati nővér késedelem nélkül felveszi a kapcsolatot az adott pácienssel részletesebb információért (pl. A HCRU űrlapját lásd: Eseményjelentés űrlap / Egészségügyi erőforrások felhasználása (HCRU)), és adott esetben összegyűjti a szükséges eset-nyilvántartási dokumentumokat az IAC számára.

5. TANULMÁNYOZÁS A POPULÁCIÓT, VÉLETLENSZERŰZÉST ÉS VAKÍTÁST

5.1 Tervezett betegek száma. Lásd: 11.3.1 5.2 Felvételi kritériumok

1. Jelenlegi vagy új, 18 éves vagy idősebb betegek, akik jelenleg VKA-t kapnak vagy kezdenek, 2-3 INR-kezelési célértékkel
2. Hajlandóság önkéntesként való részvételre és tájékozott beleegyezés aláírására 5.3 Kizárási kritériumok

1. 18 év alatti életkor 2. A tájékozott beleegyező nyilatkozatot aláírni nem tudó betegek

5.4 Randomizálás és vakolás 5.4.1 A kísérleti (Fiix-PT, Fiix-INR) és a standard vizsgálati (PT, PT-INR) csoportok véletlenszerű beosztását a vizsgálati nővér vagy a véralvadási laboratórium munkatársa végzi el a járóbeteg flebotómiás osztályon. amikor a betegek tervezett látogatásra vagy a kórházi fekvőbeteg osztályokon érkeznek;

1. Jelenlegi stabil betegeknél: a beleegyezés aláírásakor. A stabil betegeknél legalább két INR volt a céltartományon belül.
2. Új betegeknél: legkésőbb a warfarin alkalmazásának 4. napján, azaz az első dózismódosítás előtt a fentiek szerint.

Vegye figyelembe, hogy a warfarin első dózismódosítási/első dózismódosítási döntésének a randomizálás utáni Fiix-PT vagy PT eredményén kell alapulnia.

5.4.2 Randomizálás Miután a betegek beleegyezését írták alá, véletlenszerű besorolásra kerülnek a Fiix-PT (tesztmódszer, Fiix INR) vagy a PT (Quick PT módszeren alapuló PT-INR, mint kontroll módszer). A véletlenszerűsítés manuálisan történik a beleegyezés aláírásakor, azaz a résztvevők felcímkézett színes kártyát húznak a hozzárendelt vizsgálati számmal (CRF szám), amely véletlenszerűen besorolja őket a tesztcsoportba vagy a kontrollcsoportba. A koagulációs laboratórium (amelyet a BRG felügyel) a vizsgálat során listát vezet a vizsgálatban résztvevőkről. Ők felelnek a véletlenszerű besorolásért (szín hozzárendelés) a tájékozott hozzájárulás aláírását követően. A véletlen besorolást követően minden pácienshez hozzárendelnek egy vizsgálatban résztvevő számot. A laboratórium ezen résztvevőszám és színkód alapján minden páciens mintáját az A (Fiix-INR) vagy a B teszt (PT-INR) tesztre irányítja, amelyeket a Landspitali koagulációs laboratóriumban, az STA-R műszerrel mérnek. (Stago).

5.4.3 Vakítás. A vizsgálat kettős-vak lesz, azaz a klinikai hatást értékelő és az adagoló személyzet, valamint a betegek vakok lesznek a monitorozási módszerrel szemben. A vakteszt eredményeit (INR) a véralvadási laboratórium munkatársai adják be, akik nem vakíthatók, mivel ők végzik a laboratóriumi vizsgálatokat. A koagulációs laboratórium az INR-t (PT) egy STA-R műszeren, míg a Fiix-INR-t (Fiix-PT) egy másik STA-R műszeren méri. Az összes eredményt azonban "INR"-ként jelentjük. A betegek nem kapnak tájékoztatást arról, hogy melyik tesztet használják a véralvadásgátló hatásuk ellenőrzésére, és csak egy értéket („INR”) közölnek a betegekkel. A vizsgálati eredményeket elektronikusan is jelenteni fogják "INR" néven az adagoló személyzetnek (ápolónők, orvosbiológiai tudósok, orvosok) és a vizsgálati nővérnek, akik nem ismerik azt, hogy melyik tesztet használják az egyes betegek megfigyelésére. Az adatokat a vizsgálati ápolónő kezeli, aki nem fér hozzá a megfigyelési tesztkiosztáshoz. A klinikai események és a másodlagos végpontok valamennyi formális értékelője szintén vak lesz a tesztkiosztás tekintetében. Az adagoló személyzet az INR alapján adagolja a betegeket, azaz a DAWN véralvadásgátló szoftver segítségével (Onundarson, Einarsdottir et al. 2008).

5.5 Korábbi és egyidejű véralvadásgátló gyógyszeres kezelés 5.5.1. Antikoaguláns gyógyszeres kezelés a randomizáció előtt Az (LMW)heparin/fondaparinux terápiás dózisai a warfarinnal egyidejűleg megengedettek új betegeknél vagy az áthidaló terápia során, az eljárásokhoz kapcsolódóan.

6 VIZSGÁLATI TESZTEK 6.1 INR és Fiix-INR A jelenleg stabil warfarin terápiában részesülő betegek (lásd 5.4.1) beszámíthatók. Új betegeknél legkésőbb a warfarin első adagja után az adagolást a Landspitali AMC személyzetének kell kezelnie. A VKA adagját úgy kell beállítani, hogy a Fiix-INR vagy az INR (PT-INR) 2,5 terápiás célértékkel (2,0-3,0 tartomány) maradjon.

6.1.1 PT-INR Az INR kiszámítása a következő képlettel történik: INR= (Páciens PT/átlagos normál PT)ISI .

6.1.2 A Fiix-INR A Fiix-PT mérése Neoplastin CI plus® és Fiix kimerült plazma segítségével történik, a 2011. március 8-i P8151IS00 szabadalmi bejelentésben leírtak szerint. A Fiix-INR kiszámítása ugyanúgy történik, mint a PT-INR. Az ISI-t a DEKS kalibrátorokból számítják ki a 6.1.1. pont szerint.

6.2 Csomagolás, címkézés és tárolás A tesztreagenseket a használati utasításuknak megfelelően kell tárolni, a Fiix-hiányos plazmát pedig alikvot részekben -70°C-on tárolják.

6.3. Elszámoltathatóság és a vizsgálatok betartása Minden vizsgálatot, adagolást és nyomon követést a protokollnak és a csoportbeosztásnak megfelelően kell végrehajtani. A sürgősségi vizsgálat során mindkét tesztet minden betegen meg kell mérni. Ha a laboratórium nem biztos abban, hogy mindkét tesztet meg kell mérni. Minden hétvégén és ünnepnapokon vett mintát meg kell őrizni mindaddig, amíg a véralvadási laboratórium személyzete úgy nem dönt, hogy eldobható.

6.3.1 VKA-kezelés monitorozása Az INR-t és a Fiix-INR-t kezdetben 2-4 naponként kell megmérni, és ha stabil (legalább két egymást követő teszt a céltartományon belül), legalább 8 hetente.

7 VIZSGÁLATI ELJÁRÁSOK 7.1 Vizsgálati időszak Ez az időszak a randomizálás (első tesztelés a hozzárendelt teszttel = 1. nap) és az egyes egyének végső értékelése között. Az adatok lekérése a fent leírtak szerint folyamatosan történik. 3, 6, 9 és 12 hónap elteltével "köztes" (biztonsági, hatásossági) elemzéseket kell végezni (lásd a 11. fejezetet). Az AMC 1200 kliensét véletlenszerűen két azonos méretű monitorozási csoportba osztjuk, Fiix-INR (tesztcsoport) és INR (kontrollcsoport). Minden egyént havonta értékelnek 24 hónapig (a várható átlag 18 hónapig), amíg el nem érik az összesen 600 beteg éves megfigyelését minden csoportban. A vizsgálat a DSMB javaslatára is leállítható, ha egy korábbi időpontban klinikailag szignifikáns kimenetelbeli különbség válik nyilvánvalóvá, ami az új módszer alsóbbrendűségét jelzi.

7.1.1 A betegek írásos tájékoztatása A beiratkozás előtt a potenciális vizsgálati résztvevők bevezető tájékoztató levelet, valamint beleegyező nyilatkozatot kapnak, amely részletezi a vizsgálatot és az új vagy visszatérő thromboemboliára vagy jelentős vérzésre utaló tüneteket.

7.1.2 A betegek kapcsolattartása Az adatok lekérése folyamatosan történik, és minden beteggel havi rendszerességgel fogunk kapcsolatba lépni. A jegyzőkönyvben részletesen leírtak szerint vérzés- vagy trombózisgyanús események, illetve halálesetek esetén az adatok az esetek jegyzőkönyveiből, kórházi összefoglalókból, boncolási jegyzőkönyvekből vagy az orvosok egyéb feljegyzéseiből származnak. Súlyos események gyanúja esetén a betegeket azonnal a megfelelő szintű kórházi ellátásra irányítják.

7.1.2.1 Kezdeti CRF formanyomtatvány (lásd: Initial Case Report Form (Kezdő CRF) űrlap) Amikor a beteg aláírta a beleegyező nyilatkozatát, egy kezdeti CRF űrlapot (ICRF) kell kitölteni.

7.1.2.2 Nyomon követési CRF űrlap (lásd: Nyomon követési kapcsolatfelvételi esetjelentés (felülvizsgálat) űrlap (Follow-up CRF)) Minden alkalommal, amikor a páciens kapcsolatba kerül az AMC-vel (pl. INR mérési vagy adagolási utasítás), az adagoló személyzet vagy a vizsgálati ápolónő kérdéseket tesz fel az eset-ellenőrző űrlap (CRF, 14.2) pontos követésével. Ha a kérdésekre "igen" a válasz, a vizsgálati nővér késedelem nélkül felveszi a kapcsolatot az adott pácienssel részletesebb információkért (pl. HCRU űrlap, lásd: Eseményjelentés űrlap / Egészségügyi erőforrások felhasználása (HCRU)). Ezután a vizsgálati nővér szükség szerint összegyűjti a szükséges dokumentumokat a független bírálati bizottság (IAC) számára, lásd a 9.3.3. fejezetet. Minden egyes betegesemény során szisztematikusan ellenőrizni fogják a következőket a betegek megkérdezésével és a kórházi táblázat áttekintésével a tromboembólia, a vérzéses események, az egyidejű gyógyszerek, különösen a vérlemezke-gátló szerek, például az aszpirin vagy a klopidogrél, valamint az NSAID-használat és a monitorozás betartása. 7.1.2.3 Megfigyelési időszak Minden a betegeknek 5 napos megfigyelési periódusuk lesz a vizsgálat abbahagyása után.

7.2. Az IAC hatékonysági és biztonságossági kimenetelének kritériumai 7.2.1. A klinikai eredmények értékelése Minden feltételezett klinikai kimenetelről, azaz visszatérő TE-ről, vérzésről, halálozásról és érrendszeri eseményekről, gyorsított értesítést kap az IAC olyan módon, hogy a tesztet nem alkalmazták. Az esemény IAC általi vak felülvizsgálatát az esemény bekövetkezte után 2-4 héten belül be kell fejezni. Az elsődleges hatásossági eredmény tüneti vagy halálos kimenetelű visszatérő artériás vagy vénás TE esemény a vizsgálati időszak alatt. Az elsődleges biztonsági eredmény a vérzés. Ezen események előre meghatározott kritériumai nem szerepelnek ebben a rövidített protokollverzióban.

7.3 Helyettesítő végpontok/Kényelmi végpontok

1. A VKA-terápia megkezdésekor: i. A stabil INR eléréséhez szükséges tesztek száma, azaz addig, amíg az első két egymást követő INR érték meg nem érkezik a céltartományon belül. ii. A céltartományon belüli stabil INR eléréséig eltelt idő
2. Stabil fázis alatt: i. A vizsgálatok teljes száma kezelési évenként ii. Dózismódosítás gyakorisága (a megfigyelési időszak alatti dózismódosítások időköze vagy száma) iii. Százalékos tesztek a kezelési tartományon belül a megfigyelési időszakban iv. A céltartományon belüli idő százalékos aránya (TTR) a megfigyelési időszakban

7.4 Intézkedések az elfogultság minimalizálására A teljes protokollban részletezettek szerint egy sor intézkedést foganatosítanak annak érdekében, hogy minimalizálják a torzítás lehetőségét ebben a tanulmányban.

7.5 A vérző beteg megközelítése Ha a betegnek súlyos vérzése van a vizsgálat során, meg kell fontolni a következő rutin intézkedéseket.

Azonnal küldje be a beteget a sürgősségi osztályra. A következő antikoaguláns adag késleltetése vagy abbahagyása, és fontolja meg a K-vitamin adagolását és a vérzés szokásos kezelését, beleértve a vérátömlesztést, a protrombin komplex koncentrátum beadását, a rekombináns VIIa faktort (NovoSeven és frissen fagyasztott plazma).

8 A GYÓGYSZERÉSZET IDŐ előtti SZABÁLYOZÁSA VAGY IDEIGLENES SZABADULÁS

Az alanyok a következő okok miatt vonhatók ki a vizsgálatból:

Saját kérésükre vagy törvényesen elfogadható gyámjuk kérésére. Ha a vizsgáló véleménye szerint az antikoaguláns kezelés folytatása káros lenne az alany jólétére.

Ezt részletesebben a teljes protokoll tartalmazza. 9 ADATMINŐSÉGBIZTOSÍTÁS 9.1 Adatminőség Az alábbiakban meghatározott monitoring és auditálási eljárásokat követjük.

9.2 Dokumentáció A CRF-be tett bejegyzéseknek vagy forrásdokumentumokkal ellenőrizhetőnek kell lenniük, vagy azokat közvetlenül a CRF-be kell bevinni, ebben az esetben a CRF-be tett bejegyzést kell forrásadatnak tekinteni. Az ellenőrizendő forrásadat-paramétert és a forrásdokumentum azonosítását dokumentálni kell. A vizsgálati fájlt és az összes forrásadatot a vizsgálati eredmények végleges közzétételét követő 5 évig megőrzik, amikor a forrásadatok megsemmisíthetők. Egyetlen közzétett eredmény sem lesz nyomon követhető bizonyos személyekre.

9.3 Vizsgálati adminisztráció/bizottságok 9.3.1 Végrehajtó bizottság (EXC) Az EXC a tanulmány teljes tudományos felelőssége. Feladatai és felelősségi köre a végleges jegyzőkönyv elkészítése és jóváhagyása, szükség esetén társszerzői jegyzőkönyv-módosítások, a vizsgálat tudományosan megalapozott és biztonságos lebonyolításának biztosítása, ideértve a DSMB ajánlásainak betartását, döntés a DSMB ajánlásairól, a statisztikai adatok felülvizsgálata és jóváhagyása. elemzési tervet, garantálja az adatgyűjtés és elemzések integritását, valamint dönt a végeredmények és a melléktanulmányok publikálási és bemutatási politikájáról 9.3.2. Vizsgálatirányítási és koordinációs bizottság (SMCC) Az SMCC a vizsgálat teljes klinikai felelőssége. Feladatai és felelősségi köre a protokoll felülvizsgálata, a CRF felülvizsgálata, az EXC tanácsokkal történő támogatása, a tanulmányi beiratkozás előrehaladásának figyelemmel kísérése, a tanulmányi menedzsment problémák kezelése/megoldása, valamint az eredmények elemzésében és bemutatásában való részvétel.

Tag (szerzői csoport):

A Független ítélőbizottság (IAC) feladatai a következők: A. A klinikai események vak felülvizsgálata (IAC-funkció), azaz minden feltételezett visszatérő thromboemboliás esemény, bármilyen vérzés, bármilyen érrendszeri esemény és minden haláleset a vizsgálati időszak és a megfigyelés során időszakot az IAC fogja értékelni. A vizsgálati nővér átadja az IAC-nek az eseményekkel kapcsolatos összes releváns dokumentációt, de az IAC vakon lesz tekintettel az egyes betegek monitorozási módszerére az események értékelése során. Az elbírálás eredménye lesz a végső elemzés alapja. és B. Adatbiztonság és -monitorozás (DSMB-funkció), azaz ennek a bizottságnak az a feladata, hogy az EXC-nek ajánlásokat adjon a betegek biztonságának védelmével kapcsolatban, beleértve a toborzás leállítását és a vizsgálat leállítását. Ebből a célból a DSMB 3 havonta felülvizsgálja a visszatérő thromboembolia és vérzés összes előfordulását, lásd a 11. fejezetet.

9.3.4 A vizsgálat külső ellenőrzése A vizsgálati protokoll betartását egy külső ügynökség fogja felügyelni. 10 ETIKAI ÉS JOGI SZEMPONTOK 10.1 Etikai bizottságok (EB) A tanulmányt a Helsinki nyilatkozatnak megfelelően végezzük. A megfelelő etikai bizottságok (EK) dokumentált jóváhagyása (a kérelmeket a Nemzeti Bioetikai Bizottsághoz (NBC) ("Vísindasiðanefnd"), az Adatvédelmi Hatósághoz ("Persónuvernd") és a Landspitali Medical Directorhoz kell eljuttatni. a tanulmány a helyes klinikai gyakorlat (GCP), a helyi törvények, rendeletek és szervezetek szerint. A szabályozó hatóságok jóváhagyásairól/felhatalmazásairól szóló értesítéseket a vizsgálat megkezdése előtt teljes körűen dokumentálják.

10.2 A vizsgálat etikus lebonyolítása A jelen jegyzőkönyvben meghatározott eljárások, amelyek a jelen tanulmány lefolytatására, értékelésére és dokumentálására vonatkoznak, azt hivatottak biztosítani, hogy a vizsgálók betartsák a GCP-irányelveket és a Helsinki nyilatkozatában részletezett irányadó elveket. A vizsgálatot a vonatkozó helyi törvény(ek)nek és szabályozás(ok)nak megfelelően is elvégzik. Ez magában foglalhatja a szabályozó hatóság képviselői által bármikor végzett ellenőrzést, beleértve a forrásdokumentumok szabályozó hatóság számára történő közvetlen hozzáférését.

10.3 Az alany tájékoztatása és hozzájárulása Egy alapinformációt és a tájékozott hozzájárulási űrlapot biztosítunk. Bármilyen vizsgálati eljárás megkezdése előtt írásos beleegyezést kell kérni. A vizsgálatban való részvételt és az alany által adott tájékozott beleegyezés dátumát megfelelően dokumentálni kell az alany aktáiban.

10.4 Biztosítás A vizsgálatban részt vevő összes alany a Landspitali Kórház betegbiztosítása hatálya alá tartozik a vonatkozó törvényeknek és/vagy előírásoknak megfelelően.

10.5 Titoktartás Az alany azonosítására szolgáló összes iratot bizalmasan kezelünk, és a vonatkozó törvények és/vagy rendelkezések által megengedett mértékig nem teszik nyilvánosan hozzáférhetővé. Csak a tárgyszám kerül rögzítésre a CRF-be. A névsort és a tantárgyszámokat a EXC és munkatársai külön vezetik. Ha a vizsgálat eredményeit közzéteszik, az alany személyazonossága teljes mértékben bizalmas marad. A vizsgáló azonban listát vezet, hogy lehetővé tegye az alanyok feljegyzéseinek azonosítását.

10.6 Az adatok archiválása A vizsgáló gondoskodik a vizsgálati dokumentáció állományának 5 évig történő megőrzéséről. Igény esetén minden adatot és dokumentumot elérhetővé kell tenni. 11 STATISZTIKAI ÉS ANALITIKAI MÓDSZEREK 11.1 Statisztikai elemzési terv (SAP) A tervet a következő fejezetek ismertetik. Az SAP-ok azonban lehetővé teszik a protokoll-módosításokat vagy a vizsgálat végrehajtásával kapcsolatos váratlan problémákat vagy a tervezett elemzéseket befolyásoló adatokat.

11.2 Elemzési populációk A monitorozási szándék (ITM) populációja minden olyan betegből áll, akiket randomizáltak, azaz amikor a betegek számát és a hozzárendelt megfigyelési módszert rögzítik a vizsgálati adatbázisban.

A betegeket a kijelölt megfigyelési módszerrel elemzik. A betegek hozzájárulnak a betegévek számához a vizsgálatban töltött idő alatt A betegév elemzéséhez a következő betegeket cenzúrázzák azon az utolsó napon, amikor a páciens teljes körűen értékelte a vizsgálati eredményeket a tervezett kezelési időtartamon belül. Azok a betegek, akiknél nem fordult elő tromboembóliás vagy vérzéses esemény az előre meghatározott randomizált vizsgálat időtartama alatt, olyan betegek veszítettek el a nyomon követett betegektől, akik nem thromboemboliás események miatt haltak meg, azok a betegek, akik az előre meghatározott kezelési időtartam lejárta előtt visszavonták a beleegyezésüket, és akiknek nem volt hatásossági vagy biztonságossági eredménye. A protokollonkénti populáció (PPP) az összes randomizált betegből áll, a protokolltól való jelentős eltérés nélkül. A következő eltérések a PP-populációból való kizáráshoz vezetnek: Az elosztás szerint nem tesztelt betegek, vagy egyáltalán nem kaptak VKA-kezelést 11.3 Vizsgálati populáció/mintanagyság és teljesítmény / demográfiai és betegjellemzők Alapjellemzők: Demográfiai jellemzők (beleértve az életkort, nemet, indikációkat) véralvadásgátló, egyidejű kábítószer-használat) kezelési csoportonként összefoglaljuk leíró statisztikák segítségével, és a csoportokat összehasonlítjuk az alapjellemzők tekintetében hagyományos statisztikai módszerekkel. Mivel valószínűleg minden jelentősebb klinikai eseményt Landspitaliban, a Reykjavík térség egyetlen akut ellátást nyújtó kórházában fogadnak, a nyomon követés elmaradása várhatóan elhanyagolható lesz. Ezért a minta méretének módosítása nem szükséges. A protokollonkénti elemzés során az elemzési populációból kizárt betegek listája a vizsgálati módszer és a kizárás oka szerint történik. A vizsgálatból idő előtt abbahagyó randomizált betegek számát és százalékos arányát a megszakítás fő oka és a kezelési csoport szerint táblázatba foglaljuk.

11.3.1 Nem inferiority margin becslés Ez a tanulmány a sikeres antikoaguláns kezelés és monitorozás elemzésére szolgál. Ehhez a számításhoz a véralvadásgátló kezelés vegyes indikációival rendelkező betegek klinikai kimenetelére vonatkozó tanulmányok adatait használtuk fel, akiket antikoaguláns kezelési központok figyeltek és adagoltak (Palareti, Leali és mtsai. 1996; Wilson, Wells és mtsai. 2003; Abdelhafiz és Wheeldon 2004; Menendez-Jandula, Souto et al. 2005). Ezekben a vizsgálatokban a súlyos vérzések és tromboembóliás események kombinált végpontjai 100 betegévenként 2,7-7,3, a thromboemboliás események gyakorisága pedig 0,9-5,4/100 betegév (0,9-5,4%), a 95%-os CI alsó határával. 2,9 és 8,2% között mozog. A legnagyobb megfigyeléses vizsgálat (Palareti, Leali et al. 1996; Wilson, Wells et al. 2003; Abdelhafiz és Wheeldon 2004; Menendez-Jandula, Souto et al. 2005) és az egyetlen randomizált vizsgálat (Palareti, Leali et al. 1996; Wilson, Wells és mtsai 2003; Abdelhafiz és Wheeldon 2004; Menendez-Jandula, Souto és mtsai 2005) TE eseményaránya 3,5, illetve 5,4% volt. Ezért úgy döntöttünk, hogy a 3%-os TE-eseményarányt használjuk várt TE-eseményarányként (97%-os sikerességi arány), és az 5,5%-os non-inferiority (94,5%-os sikerességi arány a hatékonyság szempontjából). Ezt a 2,5%-os különbséget klinikailag szignifikánsnak tekintjük, de néhány korábbi tanulmányban az eseményarány 95%-os CI-jén belül van. Ezen megfontolások alapján a vizsgálati módszerhez szükséges klinikailag fontos események statisztikailag nem inferioritásának 80%-os biztonsággal való bizonyításához szükséges megfelelő számú résztvevő egy év megfigyelés után körülbelül 600 (576) beteg minden csoportban, azaz 600 (576) ) betegévek mindegyik csoportban.

11.4 Jelentősebb események elemzése (Hatékonysági és biztonságossági elemzés) A főbb események elemzése, elsősorban a TE események aránya (hatékonyság), de a vérzések gyakoriságának és a súlyos vérzések gyakoriságának másodlagos végpontjai is (biztonság), valamint a TE események és a főbb események kombinált végpontja A vérzéses események az ITT populáción alapulnak. Az elsődleges és másodlagos végpontok esetében az eseménymentes túlélést a két csoportban Kaplan-Meier görbék segítségével hasonlítjuk össze. Opcionálisan az első eseményekig eltelt időt a Cox-féle arányos veszélymodellek segítségével elemzik.

11.5 Időközi elemzés 11.5.1 A vizsgálat nyomon követése A vizsgálat előrehaladását folyamatosan nyomon követjük. A biztonsági célú időközi elemzést 3, 6, 9 és 12 hónapra tervezik. Ennek alapján a DSMB értékeli a kockázat-haszon arányt.

11.6 A helyettesítő végpont elemzése A céltartományon belüli medián időt, a stabil INR eléréséig eltelt időt, valamint az egyéb helyettesítő paramétereket a Mann-Whitney-teszt numerikus sorokhoz vagy más megfelelő statisztikai tesztek segítségével kell kiértékelni.