와파린 모니터링을 위한 Fiix-프로트롬빈 시간 (Fiix)

INR을 사용한 표준 모니터링과 비교하여 "Fiix-INR"로 모니터링한 혈전색전증을 예방하기 위한 와파린 항응고 치료 중 임상 결과.

전향적 무작위 이중 맹검 시험. 연구 프로토콜 요약 버전 2012년 1월 25일 교신 저자: Pall T. Onundarson, M.D., Department of Laboratory Hematology and Hemostasis Center, K-building, Landspitali Hringbraut, 101 Reykjavik, Iceland, 전화: +354 543 1000/5010, 팩스 +354 543 5539, 이메일: pallt@landspitali.is.

1. 연구 개요 실험은 비타민 K 길항제(VKA)로 치료하는 동안 응고 인자(F) II 및 X의 활성이 FVII보다 항응고를 더 잘 반영함을 시사합니다. 이를 기반으로 FII 및 FX에만 민감한 새로운 모니터링 프로트롬빈 시간축 테스트(Fiix-PT)가 발명되었습니다. Fiix-PT는 INR("Fiix-INR")로 전환될 수 있습니다. 우리는 Fiix-PT가 VKA의 항응고 및 항혈전 효과를 현재 PT 기반 검사보다 정확하거나 더 잘 반영할 수 있다고 가정합니다(PT 기반 INR 또는 피앤피). 이 프로토콜은 Landspitali 항응고 관리 센터(AMC)에서 수행될 전향적 무작위 이중 맹검 시험을 설명합니다. 프로토콜의 목적은 혈전색전증을 예방하기 위해 VKA로 치료받은 환자를 모니터링하는 데 사용되는 현재 PT 기반 분석(INR)과 비교하여 모니터링 테스트로서 Fiix-INR의 효능과 안전성을 평가하는 것입니다. 우리는 1200명의 AMC 클라이언트를 동일한 크기의 두 모니터링 그룹인 Fiix-INR(테스트 그룹)과 INR(대조 그룹)으로 무작위 배정합니다. 각 개인은 각 그룹에서 총 600명의 환자를 관찰할 때까지 최대 24개월(예상 평균 18개월) 동안 매월 평가됩니다. 연구할 임상 종점에는 효능(동맥 및 정맥 혈전색전 사건 비율) 및 안전성(출혈 사건)이 포함됩니다. 또한 테스트 빈도 및 목표 범위 내 시간과 같은 대리 편의 엔드포인트를 연구합니다.

2. 서론 및 근거 2.1 배경 비타민 K 길항제(VKA, 쿠마린)는 비타민 K 의존성 응고 인자(FII, FVII, FIX, FX)의 정상적인 감마 카르복실화를 방지하는 경구 활성 항응고제입니다. 결과는 혈액의 응고성 감소, 즉 혈전색전증을 예방하기 위해 치료적으로 사용될 수 있는 항응고제 효과입니다. 효능과 안전성을 보장하기 위해 안전한 치료 범위(대부분 INR 목표 2.5, 범위 2.0-3.0) 내에서 정상화 프로트롬빈 시간 비율(국제 정상화 비율, INR)을 유지하도록 VKA 용량을 조정해야 합니다. PT 기반 검사로 얻은 응고 시간은 실제로 50년 이상 환자에서 VKA의 항혈전 효과를 직접적으로 반영하는 것으로 추정되었습니다(Loeliger 1984). PT(또는 P&P-test)는 VKA를 복용하는 환자에서 항응고를 모니터링하고 용량을 조절하기 위해 전 세계적으로 사용됩니다. 그들의 결과는 다른 시약에서 사용되는 트롬보플라스틴의 민감도(강도)를 고려한 INR(International Normalized Ratio)을 계산하여 표준화되었습니다.

   그러나 PT에는 고유한 문제가 있습니다. VKD 인자의 상당히 다른 반감기(위)로 인해, FVII가 가장 짧은 반감기(약 4-8시간)를 가지므로 개시 또는 용량 변경 후 초기에 얻은 PT 응고 시간은 주로 인자 VII의 농도를 반영할 수 있습니다. . 인자 VII의 농도가 VKA의 항혈전 효과에 거의 영향을 미치지 않는 경우(아래 참조), PT 사용에 따라 불필요하고 너무 빈번한 용량 조정이 이루어질 가능성이 있습니다. 이것은 잠재적으로 환자에게 해로울 수 있습니다.

   다른 사람들의 이전 연구에서는 트롬빈 생성(Xi, Beguin et al. 1989; Brummel, Paradis et al. 2001)과 토끼에서 인자 VII의 항혈전 효과(Zivelin, Rao et al. 1993)가 그보다 덜 중요할 수 있음을 나타냈습니다. 이러한 관찰에 근거하여, 응고 인자 II 또는 응고 인자 X를 측정하여 VKA 모니터링 및 그 안전성을 개선할 수 있습니다. 응고 인자 II(천연 프로트롬빈 항원) 단독 측정 및 모니터링은 임상 연구에서 PT보다 매우 성공적이고 정확합니다(Furie, Liebman et al. 1984; Xi, Beguin et al. 1989; Furie, Diuguid et al. 1990; Kornberg, Francis et al. 1993). 그러나 천연 프로트롬빈 항원 분석은 PT 또는 P&P만큼 실험실에서 편리하지 않습니다. 응고 인자 X 단독 모니터링은 우리가 아는 한 환자에게 테스트되지 않았습니다.

   우리는 ROTEM(rotational thromboelastometry)을 사용하여 희석(미량) 트롬보플라스틴에 의해 유도된 응고에 대한 각 VKD 인자의 영향을 조사했습니다(Thrombosis Research 2012, in press.). 희석된 트롬보플라스틴은 일부 과학자들에 의해 현재 PT 분석에 사용되는 17,000배 더 강한 트롬보플라스틴보다 생리학적 응고를 더 잘 반영하는 것으로 간주됩니다. ROTEM은 기존의 응고 시간, 즉 개시 단계(응고 시간), 전파 단계(벌크 응고 형성) 및 안정화 단계보다 더 자세하게 응고를 측정합니다. 종합하면, ROTEM을 사용한 이러한 실험은 ROTEM 응고 시간(CT, 개시 단계), ROTEM 최대 응고 형성 속도(Max Vel, 전파 단계) 및 ROTEM MCF(안정화 단계)가 약하고 적당히 낮은 동일한 FVII 또는 인자 IX 활성 수준보다 인자 II 또는 X의 농도(이상적인 항응고 동안 존재하는 활성 수준). 요인 VII 및 IX는 주로 매우 낮은 농도(< 5%)에서 ROTEM 매개변수에 영향을 미쳤으며 이는 현저한 과대 항응고 시에만 발생합니다. 우리는 이러한 실험으로부터 미량의 트롬보플라스틴(생리적 응고)으로 응고가 시작될 때 응고 인자 II 또는 X의 농도 감소가 응고 인자 VII 또는 IX의 농도보다 응고 발달에 훨씬 더 큰 영향을 미친다는 결론을 내렸습니다. 후자의 두 요인의 낮은 활동 수준. 우리의 실험 결과는 와파린으로 항응고된 환자에서 인자 VII 활동이 INR(PT) 결과의 혼란스러운 변동 원인임을 나타낼 수 있습니다. 따라서 섬유소 형성에 대한 요인 II 또는 X 또는 II와 X 모두의 영향을 동시에 측정하면 INR 변동을 줄일 수 있습니다. 아마도 이것은 현재 테스트보다 항혈전 효과를 더 잘 예측할 수 있습니다. 따라서 II 또는 X 또는 둘 모두를 동시에 측정하면 VKA 치료 중 모니터링 및 용량을 개선할 수 있습니다. 이것은 PPP에서 조직 트롬보플라스틴에 의해 유도된 응고에 대한 인자 II 및 인자 X 활성의 조합된 작용을 측정하는 새로운 테스트인 "Fiix-PT"(또는 스튜어트-프로트롬빈 시간)의 발명으로 이어졌습니다. 우리는 이 방법을 연구하는 다른 과학자에 대해 알지 못하며 진행 중인 국제 특허 출원과 함께 지역 특허가 부여되었습니다(2012년 3월). Fiix-PT는 다른 응고 인자의 활동 감소에 영향을 받지 않습니다. 이에 비해 전통적인 테스트 방법(Quick PT 또는 Owren's PT)은 VKA를 복용하는 환자의 피브린 형성에 대한 요인 II, VII 및 X의 복합 효과를 측정합니다.

   2.2 가설: 우리의 실험 결과와 다른 사람들의 결과(Xi, Beguin et al. 1989; Zivelin, Rao et al. 1993; Brummel, Paradis et al. 2001)를 바탕으로 Fiix-PT가 다음을 반영할 수 있다는 가설을 세웁니다. VKA의 항응고 및 항혈전 효과는 적어도 현재의 PT 기반 검사(PT, P&P)보다 정확합니다.

3. 연구 목적 이 연구의 목적은 혈전색전증을 예방하기 위해 VKA로 치료받은 환자를 모니터링하는 데 사용되는 현재 PT 기반 분석과 비교하여 모니터링 테스트로서 Fiix-INR의 효능과 안전성을 평가하는 것입니다.

4. 연구 개요 이것은 VKA에서 모니터링 방법으로서 Fiix-PT의 효능과 안전성에 대한 전향적, 단일 센터, 무작위, 이중 맹검, 비열등성 연구(D'Agostino, Massaro et al. 2003; Scott 2009)입니다. 1200년 동안 관찰한 환자를 치료했습니다.

   4.1 참가자: 아이슬란드 레이캬비크에 있는 Landspitali 대학 병원의 항응고 관리 센터(AMC)에서 연구 기간 동안 혈전색전증을 치료하고 예방하기 위해 현재 와파린을 복용 중이거나 복용을 시작한 18세 이상의 모든 외래 환자로서 치료 목표 INR 2- 3명은 항응고, 연령 또는 동시 약물 사용에 대한 적응증에 관계없이 참여 및 무작위 배정에 적합합니다. 따라서, 연구 모집단은 OA에 대한 다양한(또는 혼합된) 적응증을 가지지만 대다수는 심방 세동을 가질 가능성이 있습니다. 현재 환자와 신규 환자 모두 적절한 수의 환자가 연구에 참여할 때까지 3-6개월 동안 무작위 배정됩니다. 환자가 정보에 입각한 동의서에 서명한 후 Fiix-PT(검사 방법, Fiix INR) 또는 PT(대조 방법으로 Quick PT 방법에 기반한 PT-INR)로 무작위 배정됩니다(7장의 무작위 배정 방법 참조). 안전을 위해 테스트 그룹에서 PT-INR과 Fiix-INR을 측정합니다.

   4.2 무작위화 표준(PT-INR) 대 새로운 테스트(Fiix-INR). 목표는 AMC의 클라이언트 1200명을 동일한 크기의 두 모니터링 그룹인 Fiix-INR(테스트 그룹)과 INR(대조 그룹)으로 무작위 추출하는 것입니다. 각 개인은 각 그룹에서 총 600명의 환자를 관찰할 때까지 최대 24개월(예상 평균 18개월) 동안 매월 평가됩니다.

   4.3 기간: 각 참가자의 임상 관찰 기간은 평균 18개월입니다.

   4.4 기록할 종말점: 자세한 내용은 7장을 참조하십시오. A. 임상적 종말점. 모든 TE 또는 주요 출혈의 비율. 주요 효능 종점은 증상 진단된 TE 사건 또는 TE로 인한 사망이며 주요 안전성 종점은 주요 출혈로 인한 사망을 포함한 주요 출혈입니다(Palareti 1996; Abdelhafiz 및 Wheeldon 2004). TE 및 주요 출혈을 결합된 종점으로 합니다. 자연사로 인한 사망 및 사망 원인. 모든 출혈(주요 및 기타 보고된 출혈) B. 편의성/대리 평가변수, 예. 목표 범위 내의 시간, 목표 범위 내의 테스트 수, 연구 기간 동안의 테스트 수, 안정적인 항응고를 달성하는 데 필요한 테스트 수.

   4.5 연구 관리: 연구는 실행 위원회(EXC)에서 매일 관리합니다. 모든 임상 진단은 맹검 IAC(Independent Adjudication Committee) 및 DSMB(Data Safety Monitoring Board)에서 검토합니다. IAC 및 DSMB는 검토할 이벤트가 있는 환자가 속한 테스트 그룹에 눈이 멀게 됩니다. 의심되는 모든 재발성 TE, 사망, 모든 출혈 에피소드 및 기타 가능한 혈관 사건은 IAC에서 평가합니다. 특허 보유자(PTÖ, BRG)는 잠재적 편향으로 인해 IAC에 포함되지 않습니다. 판정된 결과만이 최종 분석의 기초가 됩니다. DSMB는 또한 연구 진행 상황과 연구 기간 동안 환자의 안전을 모니터링하고 EXC에 권장 사항을 제공합니다.

   환자가 접촉(예: INR 측정 또는 투약 지침)할 때마다 투약 직원 또는 연구 간호사가 사례 검토 양식(CRF, 14.2)을 정확히 따라 질문을 합니다. 질문에 "예"라고 대답하면 연구 간호사는 더 자세한 정보(즉, HCRU 양식 참조: 이벤트 보고서 양식/의료 자원 활용(HCRU)), 적절할 경우 IAC에 필요한 사례 기록 문서도 수집합니다.

5. 연구 모집단, 무작위화 및 눈가림

5.1 계획된 환자 수. 11.3.1 참조 5.2 포함 기준

1. INR 치료 목표가 2-3인 현재 또는 VKA를 시작하는 18세 이상의 현재 또는 신규 환자
2. 자원봉사자로 참여하고 정보에 입각한 동의서에 서명하려는 의지 5.3 제외 기준

1. 18세 미만 2. 동의서에 서명할 수 없는 환자

5.4 무작위화 및 눈가림 5.4.1 실험적 검사(Fiix-PT, Fiix-INR) 그룹 및 표준 검사(PT, PT-INR) 그룹에 대한 무작위 할당은 연구 간호사 또는 외래 정맥 절개 병동의 응고 실험실 직원이 수행합니다. 환자가 예정된 방문을 위해 또는 병원 입원 환자 병동에 올 때;

1. 현재 안정적인 환자의 경우: 정보에 입각한 동의서에 서명할 때. 안정적인 환자는 목표 범위 내에서 최소 2개의 INR을 가졌습니다.
2. 신규 환자의 경우: 와파린 투여 4일 이내, 즉 위와 같이 첫 번째 용량 조절 이전.

와파린의 첫 번째 용량 변경/첫 번째 용량 조정 결정은 무작위 배정 후 Fiix-PT 또는 PT 결과를 기반으로 해야 합니다.

5.4.2 무작위화 환자가 정보에 입각한 동의서에 서명한 후 Fiix-PT(테스트 방법, Fiix INR) 또는 PT(대조 방법으로 Quick PT 방법을 기반으로 하는 PT-INR)로 무작위 배정됩니다. 무작위화는 정보에 입각한 동의서에 서명할 때 수동으로 수행됩니다. 즉, 참가자는 할당된 연구 번호(CRF 번호)가 있는 라벨이 붙은 색상 카드를 뽑아 테스트 그룹 또는 대조군으로 무작위화합니다. 응고 검사실(BRG 감독)은 연구 기간 동안 연구 참여자 목록을 유지할 것입니다. 정보에 입각한 동의서에 서명한 후 무작위 배정(색상 할당)을 담당합니다. 무작위 배정 후 각 환자에게 연구 참가자 번호가 지정됩니다. 검사실은 이 참가자 번호와 색상 코드를 바탕으로 각 환자의 샘플을 검사 A(Fiix-INR) 또는 검사 B(PT-INR)로 안내하며, 이는 Landspitali 응고 검사실에서 STA-R 기기를 사용하여 측정됩니다. (스타고).

5.4.3 눈부신. 연구는 이중 맹검이 될 것입니다. 즉, 모든 임상 효과 평가자 및 투약 직원과 환자는 모니터링 테스트 방법에 대해 눈이 멀게 됩니다. 블라인드 테스트 결과(INR)는 실험실 테스트를 수행하기 때문에 블라인드할 수 없는 응고 실험실 직원이 관리합니다. 응고 검사실은 하나의 STA-R 기기에서 INR(PT)을 측정하고 다른 STA-R 기기에서 Fiix-INR(Fiix-PT)을 측정합니다. 그러나 모든 결과는 "INR"로 보고됩니다. 환자는 항응고를 모니터링하기 위해 어떤 테스트를 사용하는지에 대해 알리지 않으며 값("INR")만 환자에게 보고됩니다. 테스트 결과는 각 환자를 모니터링하는 데 사용되는 테스트에 대한 지식이 없는 투약 직원(간호사, 생의학 과학자, 의사) 및 연구 간호사에게 전자적으로 "INR"로 보고됩니다. 데이터는 테스트 할당 모니터링에 액세스할 수 없는 연구 간호사가 관리합니다. 임상 이벤트 및 2차 평가변수의 모든 공식 평가자는 테스트 할당에 대해 눈이 멀게 됩니다. 투약 담당 직원은 INR, 즉 DAWN 항응고 관리 소프트웨어를 사용하여 환자에게 투약합니다(Onundarson, Einarsdottir et al. 2008).

5.5 이전 및 병용 항응고제 의약 5.5.1 무작위 배정 전 항응고제 의약 (LMW)헤파린/폰다파리눅스의 치료 용량은 신규 환자에서 와파린과 병용 또는 절차와 관련된 가교 요법 동안 허용됩니다.

6 연구 테스트 6.1 INR 및 Fiix-INR 안정적인 와파린 요법을 받고 있는 현재 환자(5.4.1 참조)가 포함될 수 있습니다. 신규 환자의 경우, 랜드스피탈리의 AMC 직원이 투여량을 관리해야 하는 와파린의 첫 번째 투여 후 이전에 투여해야 합니다. VKA 용량은 Fiix-INR 또는 치료 목표 2.5(범위 2.0-3.0)로 INR(PT-INR)을 유지하도록 조정됩니다.

6.1.1 PT-INR INR은 다음 공식으로 계산됩니다. INR= (환자 PT/평균 정상 PT)ISI .

6.1.2 Fiix-INR Fiix-PT는 특허 출원 P8151IS00(2011년 3월 8일)에 설명된 대로 Neoplastin CI plus® 및 Fiix 고갈 혈장을 사용하여 측정됩니다. Fiix-INR은 PT-INR이 계산되는 것과 동일한 방식으로 계산됩니다. ISI는 6.1.1에서와 같이 DEKS 교정기에서 계산됩니다.

6.2 포장, 라벨링 및 보관 테스트 시약은 패키지 삽입물에 따라 보관되며 Fiix 결핍 혈장은 -70°C에서 분취량으로 보관됩니다.

6.3 책임 및 연구 준수 모든 테스트, 투약 및 후속 조치는 프로토콜 및 그룹 할당에 따라 수행되어야 합니다. 응급 검사 중에는 모든 환자에 대해 두 가지 검사를 모두 측정해야 합니다. 실험실에서 확실하지 않은 경우 두 테스트를 모두 측정해야 합니다. 주말과 공휴일에 채취한 모든 검체는 응고 검사실 직원이 폐기할 수 있다고 결정할 때까지 보관해야 합니다.

6.3.1 VKA 치료 모니터링 INR 및 Fiix-INR은 초기에 2~4일마다 측정해야 하며 안정적일 때(목표 범위 내에서 최소 2회 연속 테스트) 매 8주마다 측정해야 합니다.

7 연구 절차 7.1 연구 기간 이것은 무작위 배정(할당된 테스트가 있는 첫 번째 테스트 = 1일)과 각 개인의 최종 평가 사이의 기간입니다. 데이터는 위에서 설명한 대로 지속적으로 검색됩니다. 3, 6, 9 및 12개월 후 "중간"(안전성, 효능) 분석이 수행됩니다(11장 참조). 우리는 1200명의 AMC 클라이언트를 동일한 크기의 두 모니터링 그룹인 Fiix-INR(테스트 그룹)과 INR(대조 그룹)으로 무작위 배정합니다. 각 개인은 각 그룹에서 총 600명의 환자를 관찰할 때까지 최대 24개월(예상 평균 18개월) 동안 매월 평가됩니다. 새로운 방법의 열등성을 나타내는 초기 시점에서 임상적으로 유의미한 결과 차이가 명백해지면 DSMB의 권고에 따라 연구를 중단할 수도 있습니다.

7.1.1 환자 서면 정보 잠재적인 연구 참가자는 등록하기 전에 소개 정보 편지와 연구 및 신규 또는 재발성 혈전색전증 또는 주요 출혈을 암시하는 증상을 자세히 설명하는 사전 동의서를 받게 됩니다.

7.1.2 환자 연락처 데이터는 지속적으로 검색되며 각 환자는 매월 연락됩니다. 프로토콜에 자세히 설명된 대로 출혈이나 혈전증이 의심되는 경우 사례 기록, 병원 요약, 부검 보고서 또는 의사의 기타 기록에서 사망 데이터를 검색합니다. 의심되는 심각한 사건이 발생하면 환자는 즉시 병원의 적절한 수준의 치료에 회부됩니다.

7.1.2.1 초기 CRF 양식(참조: 초기 사례 보고 양식(초기 CRF) 양식) 환자가 정보에 입각한 동의서에 서명하면 초기 CRF 양식(ICRF)이 작성됩니다.

7.1.2.2 후속 CRF 양식(Follow-up Contact Case 보고(검토) 양식(Follow-up CRF) 참조) 환자가 AMC와 접촉할 때마다(예: INR 측정 또는 투약 지침), 투약 직원 또는 연구 간호사는 사례 검토 양식(CRF, 14.2)을 정확히 따라 질문을 할 것입니다. 질문에 "예"라고 답한 경우, 연구 간호사는 더 자세한 정보를 위해 지체 없이 특정 환자에게 연락할 것입니다(예: HCRU 양식, 참조: 사건 보고서 양식/의료 자원 활용(HCRU)). 그런 다음 연구 간호사는 적절하게 독립 심사 위원회(IAC)에 필요한 문서를 수집합니다(9.3.3장 참조). 각 환자 이벤트 동안 혈전 색전증, 출혈 이벤트, 병용 약물, 특히 아스피린 또는 클로피도그렐과 같은 항혈소판제 및 NSAID 사용 및 모니터링 준수에 대한 환자 인터뷰 및 병원 차트 검토를 통해 다음 사항을 체계적으로 확인합니다. 7.1.2.3 관찰 기간 모두 환자는 연구를 중단한 후 5일의 관찰 기간을 갖습니다.

7.2 IAC에 대한 효능 및 안전성 결과 기준 7.2.1 임상 결과 평가 의심되는 모든 임상 결과(예: 재발성 TE, 출혈, 사망 및 혈관 사건)는 테스트가 적용된 맹검 방식으로 IAC에 신속하게 통보됩니다. IAC에 의한 사건에 대한 블라인드 검토는 사건 발생 후 2-4주 이내에 완료되어야 합니다. 주요 유효성 결과는 연구 기간 동안 증상이 있거나 치명적인 재발성 동맥 또는 정맥 TE 사건입니다. 주요 안전성 결과는 출혈입니다. 이러한 이벤트에 대해 미리 지정된 기준은 이 약식 프로토콜 버전에서 제외됩니다.

7.3 대리 엔드포인트/편의 엔드포인트

1. VKA 요법을 시작하는 동안: i. 안정적인 INR에 도달하는 데 필요한 테스트 수, 즉 두 개의 연속 INR 값 중 첫 번째 값이 목표 범위 내에서 얻어질 때까지. ii. 목표 범위 내에서 안정적인 INR까지의 시간
2. 안정기 동안: i. 치료 연도당 총 검사 횟수 ii. 용량 조절 빈도(관찰 기간 동안 용량 조절 간격 또는 횟수) iii. 관찰 기간 동안 치료 범위 내 백분율 테스트 iv. 관찰 기간 동안 목표 범위 내 백분율 시간(TTR)

7.4 편향을 최소화하기 위한 조치 전체 프로토콜에 자세히 설명된 바와 같이 이 연구에서 편향의 가능성을 최소화하기 위해 일련의 조치가 구현될 것입니다.

7.5 출혈 환자에 대한 접근 연구 중에 환자가 심각한 출혈을 보이는 경우 다음과 같은 일상적인 조치를 고려해야 합니다.

환자를 즉시 ​​응급실로 이송하고 다음 항응고제 투여를 연기하거나 중단하고 비타민 K 투여와 수혈, 프로트롬빈 복합 농축물 투여, 재조합 인자 VIIa(NovoSeven 및 신선 동결 혈장)를 포함한 일반적인 출혈 치료를 고려하십시오.

8 조기 중단 또는 일시적 중단

피험자는 다음과 같은 이유로 연구에서 제외될 수 있습니다.

자신의 요청 또는 법적으로 허용되는 보호자의 요청에 따라. 연구자의 의견에 항응고제의 지속이 피험자의 안녕에 해로울 수 있는 경우.

이는 전체 프로토콜에 자세히 설명되어 있습니다. 9 데이터 품질 보증 9.1 데이터 품질 아래에 정의된 모니터링 및 감사 절차를 따릅니다.

9.2 문서화 CRF에 작성된 항목은 소스 문서에 대해 검증 가능하거나 CRF에 직접 입력된 경우 CRF의 항목이 소스 데이터로 간주됩니다. 검증할 소스 데이터 매개변수와 소스 문서의 식별을 문서화해야 합니다. 연구 파일 및 모든 원본 데이터는 연구 결과 최종 게시 후 원본 데이터가 파기될 수 있는 경우 5년간 보관됩니다. 게시된 결과는 특정인을 추적할 수 없습니다.

9.3 연구 관리/위원회 9.3.1 실행 위원회(EXC) EXC는 연구의 전반적인 과학적 책임을 집니다. 그 임무와 책임은 최종 프로토콜 작성 및 승인, 필요할 때마다 프로토콜 수정 공동 작성, DSMB 권장 사항 준수를 포함하여 과학적으로 건전하고 안전한 연구 수행 보장, DSMB 권장 사항 결정, 통계 검토 및 승인입니다. 분석 계획, 데이터 수집 및 분석의 무결성 보장 및 최종 결과 및 보조 연구의 게시 및 발표 정책 결정 9.3.2 연구 관리 및 조정 위원회(SMCC) SMCC는 연구의 전반적인 임상적 책임을 집니다. 그 임무와 책임은 프로토콜을 검토하고, CRF를 검토하고, 조언을 통해 EXC를 지원하고, 연구 등록 진행 상황을 모니터링하고, 연구 관리 문제를 해결/해결하고, 결과 분석 및 발표에 참여하는 것입니다.

회원(저자 그룹):

독립 심사 위원회(IAC)의 역할은 다음과 같습니다. A. 임상 사건(IAC 기능)에 대한 맹검 검토, 즉 모든 의심되는 재발성 혈전색전 사건, 모든 종류의 출혈, 모든 혈관 사건 및 연구 기간 동안의 모든 사망과 관찰 관찰 기간은 IAC에 의해 평가됩니다. 연구 간호사는 사건과 관련된 모든 관련 문서를 IAC에 제공하지만 IAC는 사건을 평가하는 동안 각 환자의 모니터링 방법에 대해 눈이 멀게 됩니다. 심사 결과는 최종 분석의 기초가 됩니다. B. 데이터 안전 및 모니터링(DSMB 기능), 즉 이 위원회는 모집 중지 및 연구 중지를 포함하여 환자의 안전 보호와 관련된 권장 사항을 EXC에 제공할 책임도 있습니다. 이를 위해 DSMB는 3개월마다 재발성 혈전색전증 및 출혈의 모든 발생을 검토합니다(11장 참조).

9.3.4 연구의 외부 모니터링 연구 프로토콜 준수는 외부 기관에 의해 모니터링됩니다. 10 윤리 및 법적 측면 10.1 윤리 위원회(EC) 연구는 헬싱키 선언에 따라 수행됩니다. 적절한 윤리 위원회(EC)의 문서화된 승인(신청서는 국가 생명윤리 위원회(NBC)("Vísindasiðanefnd"), 데이터 보호 당국("Persónuvernd") 및 Landspitali 의료 책임자에게 전송됩니다. GCP(Good Clinical Practice), 현지 법률, 규정 및 조직에 따른 연구. 규제 당국의 승인/승인 통지가 시행되고 연구가 시작되기 전에 완전히 문서화됩니다.

10.2 연구의 윤리적 수행 이 연구의 수행, 평가 및 문서화와 관련하여 이 프로토콜에 명시된 절차는 조사자가 헬싱키 선언에 자세히 설명된 지침 원칙과 GCP 지침을 준수하도록 설계되었습니다. 연구는 또한 적용 가능한 현지 법률 및 규정에 따라 수행됩니다. 여기에는 규제 당국에 원본 문서에 대한 직접 액세스를 허용하는 것을 포함하여 언제든지 규제 당국 대표의 검사가 포함될 수 있습니다.

10.3 피험자 정보 및 동의 핵심 정보 및 사전 동의 양식이 제공됩니다. 연구 특정 절차가 수행되기 전에 사전 서면 동의를 얻어야 합니다. 피험자의 연구 참여 및 사전 동의 날짜는 피험자의 파일에 적절하게 문서화되어야 합니다.

10.4 보험 연구에 참여하는 모든 피험자는 해당 법률 및/또는 규정에 따라 Landspitali 병원 환자 보험의 적용을 받습니다.

10.5 기밀성 주제를 식별하는 모든 기록은 기밀로 유지되며 해당 법률 및/또는 규정에서 허용하는 범위 내에서 공개되지 않습니다. CRF에는 주제 번호만 기록됩니다. 이름과 과목 번호가 있는 목록은 EXC와 그 직원이 별도로 보관합니다. 연구 결과가 발표되면 피험자의 신원은 철저히 비밀로 유지됩니다. 그러나 조사자는 피험자의 기록을 식별할 수 있도록 목록을 유지합니다.

10.6 데이터 보관 조사자는 5년 동안 연구 문서 파일을 보관할 것입니다. 요청 시 모든 데이터와 문서를 제공해야 합니다. 11 통계 및 분석 방법 11.1 통계 분석 계획(SAP) 계획은 다음 섹션에 설명되어 있습니다. 그러나 SAP는 프로토콜 수정 또는 계획된 분석에 영향을 미치는 연구 실행 또는 데이터의 예기치 않은 문제를 허용합니다.

11.2 분석 모집단 모니터링 의도("ITM") 모집단은 무작위 배정된 모든 환자, 즉 환자 번호와 할당된 모니터링 방법이 연구 데이터베이스에 기록된 모든 환자로 구성됩니다.

환자는 할당된 모니터링 방법에 따라 분석됩니다. 환자는 연구에 참여하는 동안 환자 연도에 기여할 것입니다. 환자 연도 분석을 위해 다음 환자는 환자가 의도된 치료 기간 내 연구 결과에 대한 완전한 평가를 받은 마지막 날에 중도절단됩니다. 사전 정의된 무작위 시험 기간 동안 혈전색전증 또는 출혈 사건이 없었던 환자, 혈전색전증 사건 이외의 다른 이유로 사망한 추적 환자에게 탈락한 환자 사전 정의된 치료 기간이 끝나기 전에 사전 동의를 철회한 환자 및 유효성 또는 안전성 결과가 없는 사람. PPP(per-protocol-population)는 프로토콜에서 크게 벗어나지 않는 모든 무작위 환자로 구성됩니다. 다음 편차는 PP 모집단에서 제외됩니다. 할당에 따라 테스트되지 않은 환자 또는 VKA 치료를 전혀 받지 않은 환자 항응고제, 병용 약물 사용)은 기술 통계를 사용하여 치료 그룹별로 요약되고 그룹은 전통적인 통계 방법을 사용하여 기준선 특성과 관련하여 비교됩니다. Reykjavik 지역의 유일한 급성기 치료 병원인 Landspitali에 모든 주요 임상 사건이 입원할 가능성이 높기 때문에 후속 조치에 대한 손실은 미미할 것으로 예상됩니다. 따라서 표본 크기 조정은 필요하지 않은 것으로 간주됩니다. 프로토콜별 분석에서 분석 모집단에서 제외된 환자는 테스트 방법 및 제외 이유별로 나열됩니다. 연구를 조기에 중단한 무작위 환자의 수와 비율은 주요 중단 이유 및 치료 그룹별로 표로 만들 것입니다.

11.3.1 비열등성 절제면 추정 이 연구는 성공적인 항응고 치료 및 모니터링 분석을 위해 제공됩니다. 이 계산을 위해 우리는 항응고 관리 센터에서 모니터링하고 투약한 혼합 적응증이 있는 환자의 임상 결과에 대한 연구 데이터를 사용했습니다(Palareti, Leali et al. 1996; Wilson, Wells et al. 2003; Abdelhafiz and Wheeldon 2004; Menendez-Jandula, Souto 외 2005). 이 연구에서 주요 출혈 및 혈전색전증 사건의 결합된 종점은 환자 100명당 2.7~7.3년 범위였으며 혈전색전증 사건 발생률은 환자 100년당 0.9~5.4명(0.9~5.4%)이었으며 95% CI의 낮은 한계 범위는 2.9에서 8.2%입니다. 가장 규모가 큰 관찰 연구(Palareti, Leali et al. 1996; Wilson, Wells et al. 2003; Abdelhafiz and Wheeldon 2004; Menendez-Jandula, Souto et al. 2005) 및 유일한 무작위 연구(Palareti, Leali et al. 1996; Wilson, Wells et al. 2003; Abdelhafiz and Wheeldon 2004; Menendez-Jandula, Souto et al. 2005)의 TE 사건 비율은 각각 3.5%와 5.4%였습니다. 따라서 우리는 예상 TE 사건 발생률(97% 성공률)과 5.5%의 비열등성(효능에 대한 94.5% 성공률)으로 3% TE 사건 발생률을 사용하기로 선택했습니다. 우리는 이 2.5% 차이를 임상적으로 유의한 것으로 간주하지만 일부 이전 연구에서 사건 발생률에 대한 95% CI 내에 있습니다. 이러한 고려 사항을 기반으로 1년의 관찰 후 80% 확실성으로 테스트 방법에 대한 임상적으로 중요한 이벤트의 통계적 비열등성을 입증하는 데 필요한 적절한 참가자 수는 각 그룹에서 약 600(576)명의 환자, 즉 600(576)명입니다. ) 각 그룹의 환자 연도.

11.4 주요 사건 분석(효능 및 안전성 분석) 주요 사건 분석, 주로 TE 사건 비율(효능)뿐만 아니라 출혈 및 주요 출혈 비율의 이차 종점(안전성) 및 TE 사건 및 주요 출혈의 결합 종점 출혈 사건은 ITT 모집단을 기반으로 합니다. 1차 및 2차 종료점의 경우, Kaplan-Meier 곡선을 사용하여 두 그룹에서 사건 없는 생존을 비교할 것입니다. 선택적으로 Cox의 비례 위험 모델을 사용하여 첫 번째 이벤트까지의 시간을 분석합니다.

11.5 중간 분석 11.5.1 연구 모니터링 연구 진행 상황은 지속적으로 모니터링됩니다. 안전 목적을 위한 중간 분석은 3, 6, 9 및 12개월에 계획됩니다. 이를 바탕으로 DSMB에서 위험-이득을 평가합니다.

11.6 대리 종점 분석 목표 범위 내의 중간 시간, 안정적인 INR까지의 시간 및 기타 대리 매개변수는 숫자 행에 대한 Mann-Whitney 테스트 또는 기타 적절한 통계 테스트를 사용하여 평가됩니다.