Fiix-protrombin Tid för övervakning av Warfarin (Fiix)

Kliniskt utfall under warfarinantikoagulation för att förhindra tromboembolism övervakad med "Fiix-INR" jämfört med standardövervakning med INR.

En prospektiv randomiserad dubbelblind studie. Studieprotokoll Förkortad version 25 jan 2012 Motsvarande författare: Pall T. Onundarson, M.D., Institutionen för laboratoriehematologi och hemostascentrum, K-byggnaden, Landspitali Hringbraut, 101 Reykjavik, Island, Telefon: +354 543 1000/5005, Fax +4354105 5539, mejl: pallt@landspitali.is.

1. STUDIESYNOPS Experiment tyder på att under behandling med vitamin K-antagonister (VKA) reflekterar aktiviteten av koagulationsfaktorerna (F) II och X bättre antikoagulation än vad FVII gör. Baserat på detta har ett nytt övervakningsprotrombintidsbastest (Fiix-PT) uppfunnits som endast är känsligt för FII och FX. Fiix-PT kan omvandlas till INR ("Fiix-INR"). Vi antar att Fiix-PT kan återspegla antikoagulation och den antitrombotiska effekten av VKA lika exakt eller bättre än vad de nuvarande PT-baserade testerna gör (INR baserat på PT eller P&P). Protokollet beskriver en prospektiv randomiserad dubbelblind studie som kommer att genomföras vid Landspitali Anticoagulation Management Center (AMC). Syftet med protokollet är att utvärdera effektiviteten och säkerheten av Fiix-INR som ett övervakningstest jämfört med de nuvarande PT-baserade analyserna (INR) som används för att övervaka patienter som behandlas med VKA för att förhindra tromboembolism. Vi kommer att randomisera 1200 klienter av AMC i två identiska övervakningsgrupper, Fiix-INR (testgrupp) och INR (kontrollgrupp). Varje individ kommer att bedömas månadsvis i upp till 24 månader (ett förväntat genomsnitt på 18 månader) tills totalt 600 patientår av observation har uppnåtts i varje grupp. De kliniska effektmåtten som ska studeras inkluderar effekt (frekvens av arteriell och venös tromboembolisk händelse) och säkerhet (blödningshändelser). Dessutom kommer surrogat-endpoints att studeras såsom testfrekvens och tid inom målområdet.

2. INTRODUKTION OCH MOTIVERING 2.1 Bakgrund Vitamin K-antagonister (VKA, kumariner) är oralt aktiva antikoagulantia som förhindrar normal gammakarboxylering av de vitamin K-beroende koagulationsfaktorerna (FII, FVII, FIX, FX). Konsekvensen är en minskning av blodets levringsförmåga, det vill säga en antikoagulerande effekt som kan användas terapeutiskt i syfte att förebygga tromboembolism. För att säkerställa effektivitet och säkerhet måste dosen av VKA justeras för att bibehålla det normaliserade protrombintidsförhållandet (internationellt normaliserat förhållande, INR) inom ett säkert terapeutiskt intervall (oftast med INR-mål 2,5, intervall 2,0-3,0). De koaguleringstider som erhållits med PT-baserade tester har i praktiken i över 50 år antagits direkt återspegla den antitrombotiska effekten av VKA hos patienter (Loeliger 1984). PT (eller P&P-test) används över hela världen i syfte att övervaka antikoagulering och för att göra dosjusteringar hos patienter som tar VKA. Deras resultat har standardiserats genom att beräkna International Normalized Ratio (INR) som tar hänsyn till känsligheten (styrkan) hos tromboplastinet som används av olika reagens.

   Det finns dock inneboende problem med PT. På grund av VKD-faktorernas signifikant olika halveringstid (ovan) kan den PT-koaguleringstid som erhålls tidigt efter initiering eller dosändring huvudsakligen återspegla koncentrationen av faktor VII eftersom FVII har den anmärkningsvärt kortaste halveringstiden (ca 4-8 timmar) . Om koncentrationen av faktor VII har liten inverkan på den antitrombotiska effekten av VKA (se nedan), är det möjligt att onödiga och alltför frekventa dosjusteringar görs baserat på användningen av PT. Detta kan potentiellt vara skadligt för patienten.

   Tidigare studier av andra har visat att trombingenereringen (Xi, Beguin et al. 1989; Brummel, Paradis et al. 2001) och antitrombotisk påverkan av faktor VII hos kaniner (Zivelin, Rao et al. 1993) kan vara mindre viktiga än så. av protrombin eller faktor X. Baserat på dessa observationer är det möjligt att övervakning av VKA och deras säkerhet skulle kunna förbättras genom att mäta antingen koagulationsfaktor II eller koagulationsfaktor X. Mätning och övervakning av koagulationsfaktor II enbart (nativt protrombinantigen) har visat sig vara mycket framgångsrik och mer exakt än PT i kliniska studier (Furie, Liebman et al. 1984; Xi, Beguin et al. 1989; Furie, Diuguid et al. 1990; Kornberg, Francis et al. 1993). Den nativa protrombinantigenanalysen är dock inte lika bekväm för laboratorier som PT eller P&P. Enbart övervakning av koagulationsfaktor X har inte testats på patienter såvitt vi vet.

   Vi har undersökt (Thrombosis Research 2012, i press.) påverkan av var och en av VKD-faktorerna på koagulation inducerad av utspädd (spårmängd) tromboplastin med hjälp av rotationstromboelastometri (ROTEM). Det utspädda tromboplastinet anses av vissa forskare återspegla fysiologisk koagulering bättre än det 17 000 gånger starkare tromboplastin som används i de nuvarande PT-analyserna. ROTEM mäter koagulering mer i detalj än de traditionella koaguleringstiderna, det vill säga initieringsfas (koagulationstid), fortplantningsfas (bulkkoagelbildning) och stabiliseringsfas. Sammantaget visar dessa experiment med ROTEM att ROTEM-koagulationstiden (CT, initieringsfas), ROTEMs maximala koagelbildningshastighet (Max Vel, fortplantningsfas) och ROTEM MCF (stabiliseringsfas) påverkades mycket mer av milt och måttligt låg koncentrationer av faktor II eller X (vid aktivitetsnivåer som är närvarande under idealisk antikoagulering) än vid identiska FVII- eller faktor IX-aktivitetsnivåer. Faktorerna VII och IX påverkade huvudsakligen ROTEM-parametrarna vid mycket låga koncentrationer (< 5%) som endast inträffar under markerad överantikoagulation. Vi drar slutsatsen från dessa experiment att när koagulering initieras med spårmängd tromboplastin (fysiologisk koagulation), har en minskning av koncentrationen av koagulationsfaktorer II eller X mycket större effekt på utvecklingen av en koagel än vad koncentrationerna av faktor VII eller IX gör, förutom vid extremt låga aktivitetsnivåer av de två sistnämnda faktorerna. Våra experimentella resultat kan indikera att hos patienter som antikoagulerats med warfarin är faktor VII-aktiviteten en förvirrande källa till variation i INR (PT) resultat. Att mäta påverkan av faktor II eller X eller både II och X samtidigt på fibrinbildning kan därför minska INR-fluktuationer. Möjligen kan detta bättre förutsäga den antitrombotiska effekten än vad de nuvarande testerna gör. Att mäta II eller X eller båda samtidigt kan således möjligen förbättra övervakning och dosering under VKA-behandling. Detta har lett till vår uppfinning av ett nytt test, "Fiix-PT" (eller Stuart-Protrombintid), som mäter den kombinerade verkan av faktor II- och faktor X-aktivitet på koagulering inducerad av vävnadstromboplastin i PPP. Vi känner inte till några andra forskare som undersöker denna metod och ett lokalt patent har beviljats ​​med internationella patentansökningar under behandling (mars 2012). Fiix-PT påverkas inte av minskad aktivitet av några andra koagulationsfaktorer. Som jämförelse mäter den traditionella testmetoden (Quick PT eller Owrens PT) den kombinerade effekten av faktorer II, VII och X på fibrinbildning hos patienter som tar VKA.

   2.2 Hypotes: Baserat på våra experimentella resultat såväl som andras resultat (Xi, Beguin et al. 1989; Zivelin, Rao et al. 1993; Brummel, Paradis et al. 2001) antar vi att Fiix-PT kan återspegla antikoagulation och den antitrombotiska effekten av VKA minst lika exakt som de nuvarande PT-baserade testerna gör (PT, P&P).

3. STUDIENS MÅL Syftet med studien är att utvärdera effektiviteten och säkerheten av Fiix-INR som ett övervakningstest jämfört med de nuvarande PT-baserade analyserna som används för att övervaka patienter som behandlas med VKA för att förhindra tromboembolism.

4. STUDIEÖVERSIKT Detta är en prospektiv, singelcenter, randomiserad, dubbelblind, icke-inferioritetsstudie (D'Agostino, Massaro et al. 2003; Scott 2009) för effektivitet och säkerhet av Fiix-PT som övervakningsmetod i VKA behandlade patienter med 1200 patientår av observation.

   4.1 Deltagare: Alla ambulerande patienter 18 år eller äldre som för närvarande går på eller börjar på warfarin för att behandla och förebygga tromboembolism under studieperioden vid antikoagulationshanteringscentret (AMC) vid Landspitali University Hospital i Reykjavik, Island med ett behandlingsmål på INR 2- 3 kommer att vara berättigad till deltagande och randomisering oavsett indikation för antikoagulering, ålder eller samtidig medicinering. Således kommer studiepopulationen att ha olika (eller blandade) indikationer för artrose men majoriteten kommer sannolikt att ha förmaksflimmer. Både nuvarande patienter och nya patienter kommer att randomiseras under en 3-6 månaders period tills tillräckligt antal patienter har gått in i studien. Efter att patienter undertecknat informerat samtycke kommer de att randomiseras (se METOD för randomisering i kapitel 7) till antingen Fiix-PT (testmetod, Fiix INR) eller PT (PT-INR baserad på Quick PT-metoden som kontrollmetod). Vi kommer att mäta såväl PT-INR som Fiix - INR i testgruppen för säkerhets skull.

   4.2 Randomiseringsstandard (PT-INR) kontra nytt test (Fiix-INR). Syftet är att randomisera 1200 klienter av AMC i två identiskt stora övervakningsgrupper, Fiix-INR (testgrupp) och INR (kontrollgrupp). Varje individ kommer att bedömas månadsvis i upp till 24 månader (ett förväntat genomsnitt på 18 månader) tills totalt 600 patientår av observation har uppnåtts i varje grupp.

   4.3 Tidsram: Den kliniska observationsperioden för varje deltagare kommer att vara 18 månader i genomsnitt.

   4.4 Endpoints som ska registreras: se kapitel 7 för detaljer A.Clinical endpoints. Frekvens av alla TE eller större blödningar. Det huvudsakliga effektmåttet är symtomatiskt diagnostiserade TE-händelser eller dödsfall på grund av TE och det viktigaste säkerhetsändmåttet är större blödningar, inklusive dödsfall från större blödningar (Palareti 1996; Abdelhafiz och Wheeldon 2004). TE och större blödningar som ett kombinerat effektmått. Död och dödsorsaker av naturliga orsaker. All blödning (större och alla andra rapporterade blödningar) B. Bekvämlighet/surrogat endpoints, t.ex. tid inom målområdet, antal tester inom målområdet, antal tester under studieperioden, antal tester som behövs för att uppnå stabil antikoagulering.

   4.5 Studieledning: Studien kommer att hanteras från dag till dag av en Executive Committee (EXC) . Alla kliniska diagnoser kommer att granskas av en blindad Independent Adjudication Committee (IAC) och Data Safety Monitoring Board (DSMB). IAC och DSMB kommer att bli blinda för vilken testgrupp patienten med händelse för granskning tillhör. Alla misstänkta återkommande TEs, dödsfall, såväl som alla episoder av blödning och andra möjliga vaskulära händelser kommer att utvärderas av IAC. Patentinnehavarna (PTÖ, BRG) kommer inte att vara med i IAC på grund av potentiell bias. Endast bedömda resultat kommer att ligga till grund för de slutliga analyserna. DSMB kommer också att övervaka studiens framsteg och patienternas säkerhet under studien och ge rekommendationer till EXC.

   Varje gång en patient har en kontakt (t.ex. INR-mätning eller doseringsinstruktioner) kommer doseringspersonalen eller studiesköterskan att ställa frågor genom att exakt följa fallgenomgångsformuläret (CRF, 14.2). Om frågorna besvaras med ett "ja" kommer studiesjuksköterskan utan dröjsmål att kontakta just den patienten för mer detaljerad information (dvs. HCRU-formulär se: Händelserapportformulär / Health Care Resource Usation (HCRU)), och kommer, vid behov, även att samla in nödvändiga ärendedokument för IAC.

5. STUDIEPOPULATION, RANDOMISERING OCH BLINDING

5.1 Planerat antal patienter. Se 11.3.1 5.2 Inklusionskriterier

1. Nuvarande eller nya patienter 18 år eller äldre som för närvarande på eller påbörjar VKA med INR-behandlingsmål på 2-3
2. Villighet att delta som volontärer och att underteckna ett informerat samtycke 5.3 Uteslutningskriterier

1. Ålder under 18 år 2. Patienter som inte kan underteckna informerat samtycke

5.4 Randomisering och blindning 5.4.1 Slumpmässig tilldelning till grupp för experimentell testning (Fiix-PT, Fiix-INR) och grupp för standardtestning (PT, PT-INR) kommer att göras av studiesjuksköterskan eller koagulationslaboratoriets personal på poliklinisk flebotomiavdelning när patienter kommer för schemalagda besök eller på sjukhusets slutenvårdsavdelningar;

1. Hos nuvarande stabila patienter: vid tidpunkten för undertecknande av informerat samtycke. Stabila patienter har haft minst två INR inom målintervallet.
2. Hos nya patienter: senast den 4:e dagen efter administrering av warfarin, dvs före den första dosjusteringen enligt ovan.

Observera att den första dosändringen/första dosjusteringsbeslutet av warfarin måste baseras på Fiix-PT- eller PT-resultat efter randomisering.

5.4.2 Randomisering Efter att patienter skrivit under informerat samtycke kommer de att randomiseras till antingen Fiix-PT (testmetod, Fiix INR) eller PT (PT-INR baserat på Quick PT-metoden som kontrollmetod). Randomisering kommer att göras manuellt vid tidpunkten för undertecknandet av det informerade samtycket, dvs deltagarna kommer att dra ett märkt färgkort med ett tilldelat studienummer (CRF-nummer) som kommer att randomisera dem till antingen testgruppen eller kontrollgruppen. Koagulationslaboratoriet (övervakad av BRG) kommer att upprätthålla en lista över studiedeltagare under studien. De kommer att ansvara för randomisering (färgtilldelning) efter undertecknandet av informerat samtycke. Efter randomisering kommer varje patient att tilldelas ett studiedeltagarenummer. Laboratoriet kommer baserat på detta deltagarnummer och färgkod, beroende på vad som är lämpligt, dirigera varje patients prov till test A (Fiix-INR) eller test B (PT-INR) som kommer att mätas i Landspitalis koagulationslaboratorium med STA-R-instrumentet (Stago).

5.4.3 Bländande. Studien kommer att vara dubbelblind, det vill säga alla bedömare av klinisk effekt och doseringspersonal samt patienter kommer att bli blinda för övervakningstestmetoden. Blindade testresultat (INR) kommer att administreras av koagulationslaboratoriets personal som inte kan blindas eftersom de gör laboratorietester. Koagulationslaboratoriet kommer att mäta INR (PT) på ett STA-R-instrument och Fiix-INR (Fiix-PT) på ett annat STA-R-instrument. Alla resultat kommer dock att rapporteras som "INR". Patienterna kommer inte att informeras om vilket test som används för att övervaka deras antikoagulation och endast ett värde ("INR") kommer att rapporteras till patienterna. Testresultaten kommer också att rapporteras elektroniskt som "INR" till doseringspersonalen (sköterskor, biomedicinska forskare, läkare) och studiesköterskan som inte har kunskap om vilket test som används för att övervaka varje patient. Uppgifterna kommer att hanteras av studiesköterskan som inte kommer att ha tillgång till att övervaka testtilldelningen. Alla formella bedömare av kliniska händelser och sekundära effektmått kommer också att bli blinda för testtilldelning. Doseringspersonalen kommer att dosera patienter baserat på INR, d.v.s. med hjälp av programvaran DAWN antikoagulationshantering (Onundarson, Einarsdottir et al. 2008).

5.5 Tidigare och samtidigt antikoagulerande medicinering 5.5.1 Antikoagulantmedicinering före randomisering Terapeutiska doser av (LMW)heparin/fondaparinux är tillåtna samtidigt med warfarin hos nya patienter eller under överbryggande behandling i samband med procedurer.

6 STUDIETESTER 6.1 INR och Fiix-INR Pågående patienter på stabil warfarinbehandling (se 5.4.1) kan inkluderas. Hos nya patienter, senast efter första dosen warfarin, bör doseringen skötas av AMC-personalen på Landspitali. VKA-dosen kommer att justeras för att bibehålla Fiix-INR eller INR (PT-INR) med det terapeutiska målet på 2,5 (intervall 2,0-3,0).

6.1.1 PT-INR INR beräknas med följande formel: INR= (Patient PT/medelnormal PT)ISI .

6.1.2 Fiix-INR Fiix-PT kommer att mätas med användning av Neoplastin CI plus® och Fiix-utarmad plasma enligt beskrivning i patentansökan P8151IS00, 8 mars 2011. Fiix-INR kommer att beräknas på samma sätt som PT-INR beräknas. ISI beräknas från DEKS-kalibratorer som i 6.1.1.

6.2 Förpackning, märkning och förvaring Testreagensen kommer att förvaras enligt deras bipacksedel och plasman med Fiix-brist kommer att förvaras i alikvoter vid -70°C.

6.3 Ansvar och studieefterlevnad All testning, dosering och uppföljning ska göras i enlighet med protokoll och gruppuppgift. Under akuta tester bör båda testerna mätas på alla patienter. När laboratoriet inte är säker ska båda testerna mätas. Alla prover som tagits under helger och helgdagar bör bevaras tills koagulationslaboratoriets personal har beslutat att de kan kasseras.

6.3.1 VKA-behandlingsövervakning INR och Fiix-INR bör initialt mätas varannan till var fjärde dag och när de är stabila (minst två på varandra följande test inom målområdet) minst var 8:e vecka.

7 STUDIEPROCEDUR 7.1 Studieperiod Detta är perioden mellan randomisering (första test med tilldelat prov = Dag 1) och slutbedömning av varje individ. Data kommer att hämtas kontinuerligt enligt beskrivningen ovan. Efter 3, 6, 9 och 12 månader kommer "interimistiska" (säkerhet, effekt) analyser att utföras (se kapitel 11). Vi kommer att randomisera 1200 klienter av AMC i två identiska övervakningsgrupper, Fiix-INR (testgrupp) och INR (kontrollgrupp). Varje individ kommer att bedömas månadsvis i upp till 24 månader (ett förväntat genomsnitt på 18 månader) tills totalt 600 patientår av observation har uppnåtts i varje grupp. Studien kan också stoppas av DSMB:s rekommendation om en kliniskt signifikant skillnad i resultat blir uppenbar vid en tidigare tidpunkt, vilket indikerar underlägsenhet hos den nya metoden.

7.1.1 Patientskriven information Före inskrivningen kommer potentiella studiedeltagare att få ett inledande informationsbrev samt informerat samtyckesformulär som beskriver studien och symtom som tyder på ny eller återkommande tromboembolism eller större blödningar.

7.1.2 Patientkontakter Data kommer att hämtas kontinuerligt och varje patient kommer att kontaktas månadsvis. Som beskrivs i detalj i protokollet, vid misstänkt blödning eller trombotiska händelser eller dödsfall kommer data att hämtas från falljournaler, sjukhussammanfattningar, obduktionsrapporter eller andra register från läkare. När misstänkta allvarliga händelser inträffar kommer patienterna omedelbart att hänvisas till lämplig vård på sjukhuset.

7.1.2.1 Inledande CRF-formulär (se: Initial Case Report Form (Initial CRF) blankett) När patienten har undertecknat ett informerat samtycke kommer ett initialt CRF-formulär (ICRF) att fyllas i.

7.1.2.2 Uppföljnings-CRF-formulär (se: Uppföljningskontakt Fallrapport (granskning) blankett (Uppföljnings-CRF)) Varje gång en patient har en kontakt med AMC (t.ex. INR-mätning eller doseringsinstruktioner), kommer doseringspersonalen eller studiesköterskan att ställa frågor genom att exakt följa formuläret för fallgenomgång (CRF, 14.2). Om frågorna besvaras med ett "ja" kommer studiesjuksköterskan utan dröjsmål att kontakta just den patienten för mer detaljerad information (t.ex. HCRU-formulär, se: Händelserapportformulär / Health Care resource use (HCRU)). Studiesjuksköterskan samlar sedan i förekommande fall in nödvändiga dokument för den oberoende bedömningskommittén (IAC), se kapitel 9.3.3. Under varje patienthändelse kommer följande systematiskt att kontrolleras genom att intervjua patienter och granska sjukhusdiagrammet med avseende på tromboembolism, blödningshändelser, samtidig medicinering, särskilt trombocythämmande medel som acetylsalicylsyra eller klopidogrel och användning av NSAID och överensstämmelse med övervakning 7.1.2.3 Observationsperiod Alla patienter kommer att ha en 5 dagars observationsperiod efter att ha avslutat studien.

7.2 Effekt- och säkerhetsresultatkriterier för IAC 7.2.1 Bedömning av kliniska utfall Alla misstänkta kliniska utfall, dvs. återkommande TE, blödningar, dödsfall och vaskulära händelser, kommer att meddelas påskyndat till IAC på ett sätt som är förblindat för vilket test som tillämpades. Blind granskning av händelsen av IAC bör slutföras inom 2-4 veckor efter händelsen. Det primära effektutfallet är symtomatisk eller dödlig återkommande arteriell eller venös TE-händelse under studieperioden. Det primära säkerhetsresultatet är blödning. Fördefinierade kriterier för dessa händelser är exkluderade från denna förkortade protokollversion.

7.3 Surrogatändpunkter/Bekvämhetsslutpunkter

1. Under initiering av VKA-terapi: i. Antal tester som behövs för att nå stabil INR, d.v.s. tills det första av två på varandra följande INR-värden erhålls inom målintervallet. ii. Tid till stabil INR inom målområdet
2. Under stabil fas: i. Totalt antal tester per behandlingsår ii. Dosjusteringsfrekvens (intervall eller antal dosjusteringar under observationsperioden) iii. Procentuella tester inom behandlingsintervall över observationsperiod iv. Procent av tid inom målintervallet (TTR) över observationsperioden

7.4 Åtgärder för att minimera partiskhet En serie åtgärder kommer att implementeras för att minimera risken för partiskhet i denna studie enligt detaljer i det fullständiga protokollet.

7.5 Tillvägagångssätt till den blödande patienten Om en patient får en allvarlig blödning under studien bör följande rutinåtgärder övervägas.

Remittera patienten omedelbart till akutmottagningen. Dröj in eller avbryt nästa antikoagulantia och överväg administrering av vitamin K och vanlig behandling för blödningar, inklusive blodtransfusion, administrering av protrombinkomplexkoncentrat, rekombinant faktor VIIa (NovoSeven och färskfryst plasma

8 FÖRTIDIG AVBROTT ELLER TILLFÖRANDE AVBRYTNING

Försökspersoner kan dras ur studien av följande skäl:

På egen begäran eller på begäran av deras juridiskt godtagbara vårdnadshavare. Om, enligt utredarens uppfattning, en fortsättning på antikoagulering skulle vara skadligt för försökspersonens välbefinnande.

Detta beskrivs ytterligare i det fullständiga protokollet. 9 DATAKVALITETSSÄKRING 9.1 Datakvalitet De övervaknings- och revisionsprocedurer som definieras nedan kommer att följas.

9.2 Dokumentation Anteckningar som görs i CRF måste antingen kunna verifieras mot källdokument, eller ha skrivits in direkt i CRF, i vilket fall posten i CRF kommer att betraktas som källdata. Källdataparametern som ska verifieras och identifieringen av källdokumentet måste dokumenteras. Studiefilen och alla källdata kommer att bevaras i 5 år efter slutlig publicering av studieresultat när källdata kan förstöras. Inget publicerat resultat kommer att kunna spåras till vissa personer.

9.3 Studieadministration/-kommittéer 9.3.1 Exekutivkommitté (EXC) ExC har det övergripande vetenskapliga ansvaret för studien. Dess uppgifter och ansvarsområden är att skapa och godkänna det slutliga protokollet, medförfattarprotokollets ändringar närhelst det är nödvändigt, säkerställa ett vetenskapligt sundt och säkert genomförande av studien, inklusive genom att följa DSMB-rekommendationer, besluta om DSMB-rekommendationerna, granska och godkänna den statistiska analysplan, garantera integriteten för datainsamling och analyser och besluta om publicerings- och presentationspolicyn för de slutliga resultaten och kompletterande studier 9.3.2 Studielednings- och samordningskommitté (SMCC) SMCC har det övergripande kliniska ansvaret för studien. Dess uppgifter och ansvar är att granska protokollet, granska CRF, stödja EXC med råd, övervaka hur studieregistreringen fortskrider, ta itu med/lösa studieledningsproblem och delta i analysen och presentationen av resultaten.

Medlem (författargrupp):

Den oberoende bedömningskommittén (IAC) har följande roller: A. Blindad genomgång av kliniska händelser (IAC-funktion), d.v.s. alla misstänkta återkommande tromboemboliska händelser, blödningar av något slag, eventuella vaskulära händelser och alla dödsfall under studieperioden och observationsperioden Perioden kommer att utvärderas av IAC. Studiesjuksköterskan kommer att förse IAC med all relevant dokumentation relaterad till händelserna, men IAC kommer att vara förblindad när det gäller övervakningsmetoden för varje patient medan händelserna utvärderas. Bedömningsresultat kommer att ligga till grund för de slutliga analyserna. och B. Datasäkerhet och övervakning (DSMB-funktion), det vill säga denna kommitté har också ansvaret att förse EXC med rekommendationer relaterade till skyddet av patienternas säkerhet, inklusive att stoppa rekrytering och stoppa studien. För detta ändamål kommer DSMB att granska alla incidenser av återkommande tromboembolism och blödningar var tredje månad, se kapitel 11.

9.3.4 Extern övervakning av studien Efterlevnaden av studieprotokollet kommer att övervakas av en extern myndighet. 10 ETISKA OCH JURIDISKA ASPEKTER 10.1 Etiska kommittéer (EC) Studien kommer vi att genomföra i enlighet med Helsingforsdeklarationen. Dokumenterat godkännande från lämpliga etiska kommittéer (EC) (ansökningar kommer att skickas till National Bioethics Committee (NBC) ("Vísindasiðanefnd"), Data Protection Authority ("Persónuvernd") och från Landspitali Medical Director kommer att erhållas före starten av studien, enligt god klinisk praxis (GCP), lokala lagar, förordningar och organisationer. Tillsynsmyndighets godkännanden/auktoriseringsmeddelanden kommer att finnas på plats och fullt dokumenterade innan studiestart.

10.2 Etiskt genomförande av studien De förfaranden som anges i detta protokoll, som hänför sig till genomförandet, utvärderingen och dokumentationen av denna studie, är utformade för att säkerställa att utredarna följer GCP:s riktlinjer och enligt de vägledande principerna som beskrivs i Helsingforsdeklarationen. Studien kommer också att genomföras i enlighet med gällande lokala lagar och förordningar. Detta kan innefatta en inspektion av företrädare för tillsynsmyndigheter när som helst, inklusive att tillåta direkt tillgång till källdokument till tillsynsmyndigheten.

10.3 Ämnesinformation och samtycke En kärninformation och informerat samtycke kommer att tillhandahållas. Skriftligt informerat samtycke måste erhållas innan någon studiespecifik procedur äger rum. Deltagande i studien och datum för informerat samtycke från försökspersonen bör dokumenteras på lämpligt sätt i försökspersonens akter.

10.4 Försäkring Alla försökspersoner som deltar i studien kommer att omfattas av Landssjukhusets patientförsäkring i enlighet med gällande lagar och/eller förordningar.

10.5 Sekretess Alla register som identifierar ämnet kommer att hållas konfidentiella och, i den utsträckning det är tillåtet av tillämpliga lagar och/eller förordningar, kommer de inte att göras allmänt tillgängliga. Endast ämnesnumret kommer att registreras i CRF. En lista med namn och ämnesnummer kommer att hållas separat av EXC och dess anställda. Om resultaten av studien publiceras kommer försökspersonens identitet att förbli helt konfidentiell. Utredaren kommer dock att upprätthålla en lista så att försökspersonernas register kan identifieras.

10.6 Arkivering av data Utredaren kommer att se till att studiedokumentationen bevaras i 5 år. Alla data och dokument bör göras tillgängliga på begäran 11 STATISTISKA OCH ANALYTISKA METODER 11.1 Statistisk analysplan (SAP) Planen beskrivs i följande avsnitt. SAP kommer dock att tillåta protokolländringar eller oväntade problem i studiens genomförande eller data som påverkar planerade analyser.

11.2 Analyspopulationer Intention-to-monitor ("ITM")-populationen kommer att bestå av alla patienter som har randomiserats, d.v.s. när patientnumret och tilldelad övervakningsmetod registreras i studiens databas.

Patienterna kommer att analyseras med den tilldelade övervakningsmetoden. Patienter kommer att bidra till patientår under den tid de är i studien. För patientårsanalys kommer följande patienter att censureras den sista dagen då patienten hade en fullständig bedömning för studieresultat inom den avsedda behandlingstiden. Patienter som inte hade en tromboembolisk eller blödningshändelse under tiden för den fördefinierade randomiserade testdurationen, patienter förlorade till uppföljningspatienter som dog på grund av andra orsaker än tromboemboliska händelser, patienter som drog tillbaka informerat samtycke före slutet av den fördefinierade behandlingstiden och som inte hade effekt eller säkerhetsresultat. Per-protokoll-populationen (PPP) kommer att bestå av alla randomiserade patienter utan någon större avvikelse från protokollet. Följande avvikelser leder till uteslutning från PP-populationen: Patienter som inte testats enligt allokering eller ingen VKA-behandling erhållits alls 11.3 Studiepopulation/provstorlek och styrka/demografi och patientegenskaper Baslinjekarakteristika: Demografiska egenskaper (inklusive ålder, kön, indikationer för antikoagulering, samtidig läkemedelsanvändning) kommer att sammanfattas per behandlingsgrupp med hjälp av beskrivande statistik och grupperna kommer att jämföras med avseende på baslinjeegenskaper med traditionella statistiska metoder. Eftersom alla större kliniska händelser sannolikt kommer att läggas in på Landspitali, det enda akutsjukhuset i Reykjavikområdet, förväntas förlusten av uppföljning vara försumbar. Därför anses ingen justering av urvalsstorlek vara nödvändig. Patienter som exkluderas från analyspopulationen i analysen per protokoll kommer att listas efter testmetod och orsak till uteslutning. Antalet och andelen randomiserade patienter som avbröt studien i förtid kommer att tabelleras efter huvudorsak till avbrott och behandlingsgrupp.

11.3.1 Uppskattning av icke-underlägsenhetsmarginal Denna studie är driven för analys av framgångsrik antikoagulationsbehandling och övervakning. För denna beräkning har vi använt data från studier om det kliniska resultatet av patienter med blandade indikationer för antikoagulering, övervakade och doserade av antikoagulationshanteringscenter (Palareti, Leali et al. 1996; Wilson, Wells et al. 2003; Abdelhafiz och Wheeldon 2004; Menendez-Jandula, Souto et al. 2005). I dessa studier varierade de kombinerade effektmåtten för större blödningar och tromboemboliska händelser från 2,7 till 7,3 per 100 patientår och händelsefrekvensen för tromboemboliska händelser var 0,9 till 5,4 per 100 patientår (0,9-5,4%) med den lägre marginalen på 95% CI. varierar från 2,9 till 8,2 %. Den största observationsstudien (Palareti, Leali et al. 1996; Wilson, Wells et al. 2003; Abdelhafiz och Wheeldon 2004; Menendez-Jandula, Souto et al. 2005) och den enda randomiserade studien (Palareti, Leali et al. 1996; Wilson, Wells et al. 2003; Abdelhafiz och Wheeldon 2004; Menendez-Jandula, Souto et al. 2005) hade en TE-händelsefrekvens på 3,5 respektive 5,4 %. Vi valde därför att använda 3 % TE-händelsegrad som vår förväntade TE-händelsefrekvens (97 % framgångsfrekvens) och non-inferiority på 5,5 % (94,5 % framgångsfrekvens för effektivitet). Vi anser att denna skillnad på 2,5 % är kliniskt signifikant, men ändå inom 95 % KI för händelsefrekvens i vissa tidigare studier. Baserat på dessa överväganden är det lämpliga antalet deltagare som behövs för att med 80 % säkerhet efter ett års observation påvisa statistisk non-inferioritet av kliniskt viktiga händelser för testmetoden cirka 600 (576) patienter i varje grupp, dvs 600 (576) ) patientår i varje grupp.

11.4 Analys av större händelser (effektivitets- och säkerhetsanalys) Analyser av större händelser, i första hand TE-händelsefrekvensen (effekt) men också de sekundära slutpunkterna för blödningshastigheten och större blödningar (säkerhet) samt den kombinerade endpointen för TE-händelser och större blödningshändelser kommer att baseras på ITT-populationen. För de primära och sekundära effektmåtten kommer händelsefri överlevnad att jämföras i de två grupperna med hjälp av Kaplan-Meier-kurvor. Valfritt kommer tiden till de första händelserna att analyseras med hjälp av Cox proportionella riskmodeller.

11.5 Interimanalys 11.5.1 Studieuppföljning Studieförloppet kommer att följas löpande. Interimsanalys i säkerhetssyfte är planerad till 3, 6, 9 och 12 månader. Baserat på detta kommer risk-nytta att utvärderas av DSMB.

11.6 Surrogatändpunktsanalys Mediantid inom målintervallet, tid till stabil INR samt andra surrogatparametrar kommer att utvärderas med Mann-Whitney-testet för numeriska rader eller andra lämpliga statistiska tester.