Fiix-Prothrombinzeit zur Überwachung von Warfarin (Fiix)

Klinisches Ergebnis während der Warfarin-Antikoagulation zur Vorbeugung von Thromboembolien, überwacht mit „Fiix-INR“ im Vergleich zur Standardüberwachung mit INR.

Eine prospektive randomisierte Doppelblindstudie. Studienprotokoll Kurzversion 25. Januar 2012 Korrespondierender Autor: Pall T. Onundarson, M.D., Department of Laboratory Hematology and Hemostasis Center, K-building, Landspitali Hringbraut, 101 Reykjavik, Island, Telefon: +354 543 1000/5010, Fax +354 543 5539, E-Mail: pallt@landspitali.is.

1. SYNOPSIS DER STUDIE Experimente legen nahe, dass während der Behandlung mit Vitamin-K-Antagonisten (VKA) die Aktivität der Gerinnungsfaktoren (F) II und X die Antikoagulation besser widerspiegelt als FVII. Auf dieser Grundlage wurde ein neuer Prothrombin-Zeitbasis-Überwachungstest (Fiix-PT) erfunden, der nur für FII und FX empfindlich ist. Der Fiix-PT kann in INR („Fiix-INR“) umgerechnet werden. Wir gehen davon aus, dass der Fiix-PT die Antikoagulation und die antithrombotische Wirkung von VKA genauso genau oder besser widerspiegeln kann als die aktuellen PT-basierten Tests (INR basierend auf PT oder P&P). Das Protokoll beschreibt eine prospektive randomisierte Doppelblindstudie, die am Landspitali Anticoagulation Management Center (AMC) durchgeführt wird. Das Ziel des Protokolls ist die Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von Fiix-INR als Überwachungstest im Vergleich zu den aktuellen PT-basierten Assays (INR), die zur Überwachung von Patienten verwendet werden, die mit VKA behandelt werden, um Thromboembolien vorzubeugen. Wir werden 1200 Klienten des AMC in zwei identisch große Überwachungsgruppen, Fiix-INR (Testgruppe) und INR (Kontrollgruppe), randomisieren. Jede Person wird monatlich für bis zu 24 Monate (ein erwarteter Durchschnitt von 18 Monaten) untersucht, bis insgesamt 600 Patientenjahre der Beobachtung in jeder Gruppe erreicht sind. Zu den zu untersuchenden klinischen Endpunkten gehören Wirksamkeit (Rate arterieller und venöser thromboembolischer Ereignisse) und Sicherheit (Blutungsereignisse). Außerdem werden Surrogat-Convenience-Endpunkte wie Testhäufigkeit und Zeit innerhalb des Zielbereichs untersucht.

2. EINFÜHRUNG UND BEGRÜNDUNG 2.1 Hintergrund Vitamin-K-Antagonisten (VKA, Cumarine) sind oral wirksame Antikoagulanzien, die die normale Gamma-Carboxylierung der Vitamin-K-abhängigen Gerinnungsfaktoren (FII, FVII, FIX, FX) verhindern. Die Folge ist eine Verringerung der Gerinnungsfähigkeit des Blutes, dh eine gerinnungshemmende Wirkung, die therapeutisch zur Verhinderung von Thromboembolien genutzt werden kann. Um die Wirksamkeit und Sicherheit zu gewährleisten, muss die VKA-Dosis angepasst werden, um das normalisierte Prothrombinzeitverhältnis (international normalized ratio, INR) innerhalb eines sicheren therapeutischen Bereichs zu halten (meistens mit einem INR-Zielwert von 2,5, Bereich 2,0–3,0). In der Praxis wird seit über 50 Jahren angenommen, dass die mit PT-basierten Tests erhaltenen Gerinnungszeiten die antithrombotische Wirkung von VKA bei Patienten direkt widerspiegeln (Loeliger 1984). Der PT (oder P&P-Test) wird weltweit zur Überwachung der Antikoagulation und zur Dosisanpassung bei Patienten, die VKA einnehmen, eingesetzt. Ihre Ergebnisse wurden standardisiert, indem das International Normalized Ratio (INR) berechnet wurde, das die Empfindlichkeit (Stärke) des von verschiedenen Reagenzien verwendeten Thromboplastins berücksichtigt.

   Es bestehen jedoch inhärente Probleme mit dem PT. Aufgrund der signifikant unterschiedlichen Halbwertszeiten der VKD-Faktoren (oben) kann die früh nach Beginn oder Dosisänderung erhaltene PT-Gerinnungszeit hauptsächlich die Konzentration von Faktor VII widerspiegeln, da FVII die bemerkenswert kürzeste Halbwertszeit hat (etwa 4-8 Stunden). . Wenn die Faktor-VII-Konzentration nur geringen Einfluss auf die antithrombotische Wirkung von VKA hat (siehe unten), ist es möglich, dass aufgrund der Verwendung des PT unnötige und zu häufige Dosisanpassungen vorgenommen werden. Dies könnte potenziell schädlich für den Patienten sein.

   Frühere Studien anderer haben gezeigt, dass die Thrombinerzeugung (Xi, Beguin et al. 1989; Brummel, Paradis et al. 2001) und der antithrombotische Einfluss von Faktor VII bei Kaninchen (Zivelin, Rao et al. 1993) weniger wichtig sein könnten B. von Prothrombin oder Faktor X. Basierend auf diesen Beobachtungen ist es möglich, dass die Überwachung von VKA und ihre Sicherheit verbessert werden könnte, indem entweder der Gerinnungsfaktor II oder der Gerinnungsfaktor X gemessen wird. Die Messung und Überwachung des Gerinnungsfaktors II allein (natives Prothrombin-Antigen) hat sich als wirksam erwiesen in klinischen Studien sehr erfolgreich und genauer als PT sein (Furie, Liebman et al. 1984; Xi, Beguin et al. 1989; Furie, Diuguid et al. 1990; Kornberg, Francis et al. 1993). Der native Prothrombin-Antigen-Assay ist jedoch für Labors nicht so bequem wie der PT oder P&P. Die alleinige Überwachung des Gerinnungsfaktors X wurde unseres Wissens bei Patienten nicht getestet.

   Wir haben (Thrombosis Research 2012, im Druck) den Einfluss jedes der VKD-Faktoren auf die durch verdünntes (Spuren) Thromboplastin induzierte Gerinnung unter Verwendung von Rotationsthromboelastometrie (ROTEM) untersucht. Von einigen Wissenschaftlern wird angenommen, dass das verdünnte Thromboplastin die physiologische Gerinnung besser widerspiegelt als das 17.000-fach stärkere Thromboplastin, das in den aktuellen PT-Assays verwendet wird. ROTEM misst die Gerinnung detaillierter als die herkömmlichen Gerinnungszeiten, d. h. Initiationsphase (Gerinnungszeit), Ausbreitungsphase (große Gerinnselbildung) und Stabilisierungsphase. Zusammengenommen zeigen diese Experimente mit ROTEM, dass die ROTEM-Gerinnungszeit (CT, Initiationsphase), die ROTEM-Maximalgeschwindigkeit der Gerinnselbildung (Max Vel, Ausbreitungsphase) und die ROTEM-MCF (Stabilisierungsphase) viel stärker von leicht und mäßig niedrig beeinflusst wurden Konzentrationen von Faktor II oder X (bei Aktivitätsniveaus, die während einer idealen Antikoagulation vorhanden sind) als bei identischen FVII- oder Faktor IX-Aktivitätsniveaus. Die Faktoren VII und IX beeinflussten die ROTEM-Parameter hauptsächlich bei sehr niedrigen Konzentrationen (< 5 %), die nur bei deutlich überhöhter Antikoagulation auftreten. Wir schließen aus diesen Experimenten, dass, wenn die Gerinnung mit Spurenmengen von Thromboplastin (physiologische Gerinnung) eingeleitet wird, die Verringerung der Konzentration der Gerinnungsfaktoren II oder X viel mehr Wirkung auf die Entwicklung eines Gerinnsels hat als die Konzentrationen der Faktoren VII oder IX, außer bei extrem niedrige Aktivitätsniveaus der beiden letztgenannten Faktoren. Unsere experimentellen Ergebnisse können darauf hindeuten, dass bei mit Warfarin antikoagulierten Patienten die Faktor-VII-Aktivität eine verwirrende Quelle für Schwankungen in den INR (PT)-Ergebnissen ist. Daher könnte die Messung des Einflusses von Faktor II oder X oder sowohl II als auch X gleichzeitig auf die Fibrinbildung die INR-Fluktuation verringern. Möglicherweise könnte dies die antithrombotische Wirkung besser vorhersagen als die aktuellen Tests. Daher könnte die gleichzeitige Messung von II oder X oder beiden möglicherweise die Überwachung und Dosierung während der VKA-Therapie verbessern. Dies führte zu unserer Erfindung eines neuen Tests, "Fiix-PT" (oder Stuart-Prothrombin-Zeit), der die kombinierte Wirkung von Faktor-II- und Faktor-X-Aktivität auf die durch Gewebethromboplastin in PPP induzierte Gerinnung misst. Uns sind keine anderen Wissenschaftler bekannt, die diese Methode untersuchen, und ein lokales Patent wurde erteilt, internationale Patentanmeldungen laufen (März 2012). Der Fiix-PT wird nicht durch eine verringerte Aktivität anderer Gerinnungsfaktoren beeinflusst. Im Vergleich dazu misst die traditionelle Testmethode (Quick PT oder Owren´s PT) die kombinierte Wirkung der Faktoren II, VII und X auf die Fibrinbildung bei Patienten, die VKA einnehmen.

   2.2 Hypothese: Basierend auf unseren experimentellen Ergebnissen sowie den Ergebnissen anderer (Xi, Beguin et al. 1989; Zivelin, Rao et al. 1993; Brummel, Paradis et al. 2001) stellen wir die Hypothese auf, dass der Fiix-PT widerspiegeln könnte Antikoagulation und die antithrombotische Wirkung von VKA mindestens so genau wie die aktuellen PT-basierten Tests (PT, P&P).

3. STUDIENZIEL Das Ziel der Studie ist die Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von Fiix-INR als Überwachungstest im Vergleich zu den aktuellen PT-basierten Assays, die zur Überwachung von Patienten verwendet werden, die mit VKA behandelt werden, um Thromboembolien vorzubeugen.

4. STUDIENÜBERSICHT Dies ist eine prospektive, monozentrische, randomisierte, doppelblinde Nichtunterlegenheitsstudie (D'Agostino, Massaro et al. 2003; Scott 2009) zur Wirksamkeit und Sicherheit von Fiix-PT als Überwachungsmethode bei VKA behandelten Patienten mit 1200 Patientenjahren der Beobachtung.

   4.1 Teilnehmer: Alle ambulanten Patienten ab 18 Jahren, die derzeit Warfarin zur Behandlung und Vorbeugung von Thromboembolien während des Studienzeitraums im Antikoagulations-Managementzentrum (AMC) des Landspitali-Universitätskrankenhauses in Reykjavik, Island, einnehmen oder beginnen, mit einem Behandlungsziel von INR 2- 3 können unabhängig von der Indikation zur Antikoagulation, dem Alter oder der gleichzeitigen Einnahme von Medikamenten zur Teilnahme und Randomisierung zugelassen werden. Daher wird die Studienpopulation verschiedene (oder gemischte) Indikationen für OA haben, aber die Mehrheit wird wahrscheinlich Vorhofflimmern haben. Sowohl aktuelle Patienten als auch neue Patienten werden über einen Zeitraum von 3-6 Monaten randomisiert, bis eine ausreichende Anzahl von Patienten in die Studie aufgenommen wurde. Nachdem die Patienten ihre Einverständniserklärung unterschrieben haben, werden sie randomisiert (siehe METHODE der Randomisierung in Kapitel 7) entweder Fiix-PT (Testmethode, Fiix INR) oder PT (PT-INR basierend auf der Quick-PT-Methode als Kontrollmethode). Wir werden sicherheitshalber sowohl die PT-INR als auch die Fiix-INR in der Testgruppe messen.

   4.2 Randomisierungsstandard (PT-INR) vs. neuer Test (Fiix-INR). Ziel ist es, 1200 Klienten des AMC randomisiert in zwei identisch große Kontrollgruppen, Fiix-INR (Testgruppe) und INR (Kontrollgruppe), einzuteilen. Jede Person wird monatlich für bis zu 24 Monate (ein erwarteter Durchschnitt von 18 Monaten) untersucht, bis insgesamt 600 Patientenjahre der Beobachtung in jeder Gruppe erreicht sind.

   4.3 Zeitrahmen: Der klinische Beobachtungszeitraum für jeden Teilnehmer beträgt durchschnittlich 18 Monate.

   4.4 Aufzuzeichnende Endpunkte: Einzelheiten siehe Kapitel 7 A.Klinische Endpunkte. Rate aller TE oder größeren Blutungen. Der wichtigste Wirksamkeitsendpunkt sind symptomatisch diagnostizierte TE-Ereignisse oder Tod durch TE, und der wichtigste Sicherheitsendpunkt sind schwere Blutungen, einschließlich Tod durch schwere Blutungen (Palareti 1996; Abdelhafiz und Wheeldon 2004). TE und schwere Blutung als kombinierter Endpunkt. Tod und Todesursachen aus natürlichen Gründen. Alle Blutungen (schwere und alle anderen gemeldeten Blutungen) B. Convenience/Surrogat-Endpunkte, z. Zeit innerhalb des Zielbereichs, Anzahl der Tests innerhalb des Zielbereichs, Anzahl der Tests während des Studienzeitraums, Anzahl der Tests, die erforderlich sind, um eine stabile Antikoagulation zu erreichen.

   4.5 Studienmanagement: Die Studie wird täglich von einem Executive Committee (EXC) geleitet. Alle klinischen Diagnosen werden von einem verblindeten Independent Adjudication Committee (IAC) und Data Safety Monitoring Board (DSMB) überprüft. IAC und DSMB werden verblindet, zu welcher Testgruppe der Patient mit dem zu überprüfenden Ereignis gehört. Alle vermuteten wiederkehrenden TEs, Todesfälle sowie alle Episoden von Blutungen und anderen möglichen vaskulären Ereignissen werden vom IAC bewertet. Die Patentinhaber (PTÖ, BRG) werden wegen möglicher Befangenheit nicht im IAC sein. Nur bewertete Ergebnisse bilden die Grundlage für die abschließenden Analysen. Das DSMB wird auch den Studienfortschritt und die Patientensicherheit während der Studie überwachen und dem EXC Empfehlungen geben.

   Jedes Mal, wenn ein Patient einen Kontakt hat (z. B. INR-Messung oder Dosierungsanweisungen), stellt das Dosierungspersonal oder die Studienschwester Fragen, indem sie genau das Fallbesprechungsformular (CRF, 14.2) befolgen. Wenn die Fragen mit „Ja“ beantwortet werden, wird sich die Study Nurse unverzüglich mit dem jeweiligen Patienten in Verbindung setzen, um nähere Informationen (z. HCRU-Formular siehe: Ereignisberichtsformular / Ressourcennutzung im Gesundheitswesen (HCRU)) und sammelt gegebenenfalls auch die erforderlichen Fallaufzeichnungsdokumente für das IAC.

5. STUDIENBEVÖLKERUNG, RANDOMISIERUNG UND VERBLINDUNG

5.1 Geplante Patientenzahl. Siehe 11.3.1 5.2 Einschlusskriterien

1. Aktuelle oder neue Patienten ab 18 Jahren, die derzeit eine VKA erhalten oder beginnen, mit einem INR-Behandlungsziel von 2-3
2. Bereitschaft zur freiwilligen Teilnahme und zur Unterzeichnung einer Einverständniserklärung 5.3 Ausschlusskriterien

1. Alter unter 18 Jahren 2. Patienten, die keine Einverständniserklärung unterschreiben können

5.4 Randomisierung und Verblindung 5.4.1 Die zufällige Zuweisung zu den experimentellen Testgruppen (Fiix-PT, Fiix-INR) und den Standardtestgruppen (PT, PT-INR) erfolgt durch die Studienschwester oder den Mitarbeiter des Gerinnungslabors in der ambulanten Phlebotomiestation wenn Patienten zu planmäßigen Besuchen oder in Krankenhausstationen kommen;

1. Bei aktuellen stabilen Patienten: zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung. Stabile Patienten hatten mindestens zwei INRs innerhalb des Zielbereichs.
2. Bei neuen Patienten: spätestens am 4. Tag der Warfarin-Gabe, d. h. vor der ersten Dosisanpassung wie oben.

Beachten Sie, dass die erste Dosisänderung/erste Dosisanpassungsentscheidung von Warfarin auf dem Fiix-PT- oder PT-Ergebnis nach der Randomisierung basieren muss.

5.4.2 Randomisierung Nachdem die Patienten ihre Einverständniserklärung unterschrieben haben, werden sie entweder zu Fiix-PT (Testmethode, Fiix INR) oder PT (PT-INR basierend auf der Quick PT-Methode als Kontrollmethode) randomisiert. Die Randomisierung erfolgt manuell zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung, dh die Teilnehmer ziehen eine beschriftete Farbkarte mit einer zugewiesenen Studiennummer (CRF-Nummer), die sie entweder der Testgruppe oder der Kontrollgruppe randomisiert. Das Gerinnungslabor (unter Aufsicht des BRG) führt während der Studie eine Liste der Studienteilnehmer. Sie sind nach Unterzeichnung der Einverständniserklärung für die Randomisierung (Farbzuweisung) verantwortlich. Nach der Randomisierung wird jedem Patienten eine Studienteilnehmernummer zugewiesen. Das Labor wird auf der Grundlage dieser Teilnehmernummer und des entsprechenden Farbcodes die Probe jedes Patienten zu Test A (Fiix-INR) oder Test B (PT-INR) leiten, die im Gerinnungslabor von Landspitali mit dem STA-R-Gerät gemessen werden (Stago).

5.4.3 Blendung. Die Studie wird doppelblind durchgeführt, d. h. alle Bewerter der klinischen Wirkung und das Dosierungspersonal sowie die Patienten werden gegenüber der Überwachungstestmethode verblindet. Verblindete Testergebnisse (INR) werden vom Gerinnungslaborpersonal verwaltet, das nicht verblindet werden kann, da es die Labortests durchführt. Das Gerinnungslabor misst INR (PT) auf einem STA-R-Gerät und Fiix-INR (Fiix-PT) auf einem anderen STA-R-Gerät. Alle Ergebnisse werden jedoch als "INR" ausgegeben. Die Patienten werden nicht darüber informiert, welcher Test zur Überwachung ihrer Antikoagulation verwendet wird, und den Patienten wird nur ein Wert („INR“) mitgeteilt. Die Testergebnisse werden auch elektronisch als "INR" an das Dosierungspersonal (Krankenschwestern, Biomediziner, Ärzte) und Studienkrankenschwestern gemeldet, die nicht wissen, welcher Test zur Überwachung jedes Patienten verwendet wird. Die Daten werden von der Study Nurse verwaltet, die keinen Zugriff auf die Überwachung der Testzuweisung hat. Alle formellen Gutachter von klinischen Ereignissen und sekundären Endpunkten werden ebenfalls gegenüber der Testzuteilung verblindet. Das Dosierungspersonal wird Patienten basierend auf INR dosieren, d. h. unter Verwendung der Antikoagulations-Management-Software DAWN (Onundarson, Einarsdottir et al. 2008).

5.5 Vorherige und gleichzeitige Antikoagulanzienmedikation 5.5.1 Antikoagulanzienmedikation vor der Randomisierung Therapeutische Dosierungen von (LMW)Heparin/Fondaparinux sind gleichzeitig mit Warfarin bei neuen Patienten oder während einer Überbrückungstherapie in Verbindung mit Eingriffen erlaubt.

6 STUDIENTESTS 6.1 INR und Fiix-INR Aktuelle Patienten unter stabiler Warfarin-Therapie (siehe 5.4.1) können eingeschlossen werden. Bei neuen Patienten sollte spätestens nach der ersten Gabe von Warfarin die Dosierung durch das AMC-Personal im Landspitali verwaltet werden. Die VKA-Dosierung wird angepasst, um die Fiix-INR oder die INR (PT-INR) mit dem therapeutischen Ziel von 2,5 (Bereich 2,0–3,0) aufrechtzuerhalten.

6.1.1 PT-INR Die INR wird nach folgender Formel berechnet: INR= (Patienten-PT/mittlere normale PT)ISI.

6.1.2 Fiix-INR Fiix-PT wird unter Verwendung von Neoplastin CI plus® und Fiix-abgereichertem Plasma gemessen, wie in der Patentanmeldung P8151IS00 vom 8. März 2011 beschrieben. Der Fiix-INR wird auf die gleiche Weise wie der PT-INR berechnet. ISI wird aus DEKS-Kalibratoren wie in 6.1.1 berechnet.

6.2 Verpackung, Kennzeichnung und Lagerung Die Testreagenzien werden entsprechend ihrer Packungsbeilage und das Fiix-Mangelplasma aliquotiert bei -70°C gelagert.

6.3 Verantwortlichkeit und Einhaltung der Studie Alle Tests, Dosierungen und Nachuntersuchungen müssen gemäß dem Protokoll und der Gruppenzuordnung durchgeführt werden. Während der Notfalltests sollten beide Tests bei allen Patienten gemessen werden. Wenn sich das Labor nicht sicher ist, sollten beide Tests gemessen werden. Alle an Wochenenden und Feiertagen entnommenen Proben sollten aufbewahrt werden, bis das Personal des Gerinnungslabors entschieden hat, dass sie verworfen werden können.

6.3.1 Überwachung der VKA-Behandlung INR und Fiix-INR sollten zunächst alle 2 bis 4 Tage und bei stabiler (mindestens zwei aufeinanderfolgende Messungen im Zielbereich) mindestens alle 8 Wochen gemessen werden.

7 STUDIENVERFAHREN 7.1 Studienzeitraum Dies ist der Zeitraum zwischen der Randomisierung (erster Test mit zugewiesenem Test = Tag 1) und der abschließenden Beurteilung jeder Person. Die Daten werden wie oben beschrieben kontinuierlich abgerufen. Nach 3, 6, 9 und 12 Monaten werden „Zwischenanalysen“ (Sicherheit, Wirksamkeit) durchgeführt (siehe Kapitel 11). Wir werden 1200 Klienten des AMC in zwei identisch große Überwachungsgruppen, Fiix-INR (Testgruppe) und INR (Kontrollgruppe), randomisieren. Jede Person wird monatlich für bis zu 24 Monate (ein erwarteter Durchschnitt von 18 Monaten) untersucht, bis insgesamt 600 Patientenjahre der Beobachtung in jeder Gruppe erreicht sind. Die Studie kann auch auf Empfehlung des DSMB abgebrochen werden, wenn sich zu einem früheren Zeitpunkt ein klinisch signifikanter Unterschied im Ergebnis zeigt, der auf eine Unterlegenheit der neuen Methode hindeutet.

7.1.1 Schriftliche Patienteninformation Vor der Aufnahme erhalten potenzielle Studienteilnehmer ein einleitendes Informationsschreiben sowie eine Einverständniserklärung, in der die Studie und die Symptome, die auf neue oder wiederkehrende Thromboembolien oder schwere Blutungen hindeuten, detailliert beschrieben werden.

7.1.2 Patientenkontakte Die Daten werden kontinuierlich abgerufen und jeder Patient wird monatlich kontaktiert. Wie im Protokoll ausführlich beschrieben, werden bei Verdacht auf Blutungen oder thrombotische Ereignisse oder Todesfälle Daten aus Fallakten, Krankenhauszusammenfassungen, Autopsieberichten oder anderen Aufzeichnungen von Ärzten abgerufen. Wenn der Verdacht auf schwerwiegende Ereignisse auftritt, werden die Patienten sofort an die entsprechende Pflegestufe im Krankenhaus überwiesen.

7.1.2.1 Initial CRF Form (siehe: Initial Case Report Form (Initial CRF) form) Wenn der Patient eine Einverständniserklärung unterzeichnet hat, wird ein Initial CRF Form (ICRF) ausgefüllt.

7.1.2.2 Follow-up-CRF-Formular (siehe: Follow-up Contact Case Report (Review) form (Follow-up CRF)) Jedes Mal, wenn ein Patient Kontakt mit dem AMC hat (z. B. INR-Messung oder Dosierungsanleitung), wird das Dosierungspersonal oder die Studienschwester Fragen stellen, indem sie sich genau an das Fallbesprechungsformular (CRF, 14.2) halten. Wenn die Fragen mit „Ja“ beantwortet werden, wird sich die Study Nurse unverzüglich mit dem jeweiligen Patienten in Verbindung setzen, um nähere Informationen zu erhalten (z. B. HCRU-Formular, siehe: Ereignisberichtsformular / Ressourcennutzung im Gesundheitswesen (HCRU)). Die Study Nurse wird dann gegebenenfalls die erforderlichen Dokumente für das Independent Adjudication Committee (IAC) sammeln, siehe Kapitel 9.3.3. Während jedes Patientenereignisses wird Folgendes systematisch überprüft, indem Patienten befragt und die Krankenhausakte auf Thromboembolien, Blutungsereignisse, Begleitmedikation, insbesondere Thrombozytenaggregationshemmer wie Aspirin oder Clopidogrel und Anwendung von NSAR und Einhaltung der Überwachung überprüft werden 7.1.2.3 Beobachtungszeitraum Alle Patienten haben nach Beendigung der Studie eine 5-tägige Beobachtungsphase.

7.2 Wirksamkeits- und Sicherheitskriterien für das IAC 7.2.1 Bewertung der klinischen Ergebnisse Alle vermuteten klinischen Ergebnisse, d. h. rezidivierende TE, Blutungen, Todesfälle und vaskuläre Ereignisse, werden dem IAC schnell und verblindet mitgeteilt, auf welche Weise der Test angewendet wurde. Die verblindete Überprüfung des Ereignisses durch das IAC sollte innerhalb von 2-4 Wochen nach Auftreten des Ereignisses abgeschlossen sein. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt ist ein symptomatisches oder tödliches rezidivierendes arterielles oder venöses TE-Ereignis während des Studienzeitraums. Das primäre Sicherheitsergebnis sind Blutungen. Vorgegebene Kriterien für diese Ereignisse sind von dieser verkürzten Protokollversion ausgeschlossen.

7.3 Surrogat-Endpunkte/Convenience-Endpunkte

1. Zu Beginn der VKA-Therapie: i. Anzahl der Tests, die erforderlich sind, um einen stabilen INR-Wert zu erreichen, d. h. bis der erste von zwei aufeinanderfolgenden INR-Werten innerhalb des Zielbereichs liegt. ii. Zeit bis zum stabilen INR im Zielbereich
2. Während der stabilen Phase: i. Gesamtzahl der Tests pro Behandlungsjahr ii. Dosisanpassungshäufigkeit (Intervall oder Anzahl der Dosisanpassungen während des Beobachtungszeitraums) iii. Prozent Tests innerhalb des Behandlungsbereichs über den Beobachtungszeitraum iv. Prozent Zeit innerhalb des Zielbereichs (TTR) über den Beobachtungszeitraum

7.4 Maßnahmen zur Minimierung von Bias Eine Reihe von Maßnahmen wird implementiert, um das Potenzial für Bias in dieser Studie zu minimieren, wie im vollständigen Protokoll beschrieben.

7.5 Umgang mit blutenden Patienten Wenn bei einem Patienten während der Studie eine schwere Blutung auftritt, sollten die folgenden Routinemaßnahmen in Betracht gezogen werden.

Überweisen Sie den Patienten sofort in die Notaufnahme. Verzögern oder setzen Sie die nächste Antikoagulans-Dosis ab und erwägen Sie die Gabe von Vitamin K und die übliche Behandlung von Blutungen, einschließlich Bluttransfusion, Gabe von Prothrombinkomplex-Konzentrat, rekombinantem Faktor VIIa (NovoSeven und gefrorenes Frischplasma).

8 VORZEITIGE UNTERBRECHUNG ODER VORÜBERGEHENDE UNTERBRECHUNG

Probanden können aus folgenden Gründen von der Studie zurückgezogen werden:

Auf eigenen Wunsch oder auf Wunsch ihres gesetzlich zulässigen Vormunds. Wenn nach Ansicht des Prüfarztes die Fortsetzung der Antikoagulation dem Wohlbefinden des Probanden abträglich wäre.

Dies wird im vollständigen Protokoll ausführlicher beschrieben. 9 DATENQUALITÄTSSICHERUNG 9.1 Datenqualität Die nachstehend definierten Überwachungs- und Prüfungsverfahren werden befolgt.

9.2 Dokumentation Einträge im CRF müssen entweder anhand von Quelldokumenten verifizierbar sein oder direkt in das CRF eingegeben worden sein, in diesem Fall gilt der Eintrag im CRF als Quelldaten. Der zu prüfende Quelldatenparameter und die Identifikation des Quelldokuments sind zu dokumentieren. Die Studiendatei und alle Quelldaten werden für 5 Jahre nach der endgültigen Veröffentlichung der Studienergebnisse aufbewahrt, wenn die Quelldaten vernichtet werden können. Kein veröffentlichtes Ergebnis ist auf bestimmte Personen rückführbar.

9.3 Studienleitung/Gremien 9.3.1 Exekutivkomitee (EXC) Das EXC trägt die wissenschaftliche Gesamtverantwortung für die Studie. Seine Aufgaben und Verantwortlichkeiten bestehen darin, das endgültige Protokoll zu erstellen und zu genehmigen, Protokolländerungen bei Bedarf mitzuverfassen, eine wissenschaftlich fundierte und sichere Durchführung der Studie sicherzustellen, einschließlich der Einhaltung der DSMB-Empfehlungen, über die DSMB-Empfehlungen zu entscheiden, die Statistik zu überprüfen und zu genehmigen Analyseplan, Gewährleistung der Integrität der Datenerhebung und Analysen und Entscheidung über die Veröffentlichungs- und Präsentationspolitik der Endergebnisse und ergänzenden Studien 9.3.2 Studienmanagement- und Koordinationskomitee (SMCC) Das SMCC trägt die klinische Gesamtverantwortung für die Studie. Seine Aufgaben und Verantwortlichkeiten bestehen darin, das Protokoll zu überprüfen, das CRF zu überprüfen, das EXC durch Beratung zu unterstützen, den Fortschritt der Studieneinschreibung zu überwachen, Probleme im Studienmanagement anzugehen/zu lösen und an der Analyse und Präsentation der Ergebnisse teilzunehmen.

Mitglied (Autorengruppe):

Das Independent Adjudication Committee (IAC) hat folgende Aufgaben: A. Blinded Review of Clinical Events (IAC-Funktion), d.h. alle vermuteten wiederkehrenden thromboembolischen Ereignisse, Blutungen jeglicher Art, alle vaskulären Ereignisse und alle Todesfälle während des Studienzeitraums und der Beobachtung Zeitraum wird vom IAC bewertet. Die Studienschwester wird dem IAC alle relevanten Unterlagen zu den Ereignissen zur Verfügung stellen, aber das IAC wird hinsichtlich der Überwachungsmethode jedes Patienten während der Bewertung der Ereignisse blind sein. Die Bewertungsergebnisse bilden die Grundlage für die abschließenden Analysen. und B. Datensicherheit und Überwachung (DSMB-Funktion), d. h. dieser Ausschuss hat auch die Verantwortung, dem EXC Empfehlungen zum Schutz der Patientensicherheit zu geben, einschließlich der Einstellung der Rekrutierung und der Beendigung der Studie. Zu diesem Zweck überprüft das DSMB alle 3 Monate alle Fälle von wiederkehrenden Thromboembolien und Blutungen, siehe Kapitel 11.

9.3.4 Externe Überwachung der Studie Die Einhaltung des Studienprotokolls wird von einer externen Agentur überwacht. 10 ETHISCHE UND RECHTLICHE ASPEKTE 10.1 Ethikkommissionen (EK) Die Studie wird in Übereinstimmung mit der Deklaration von Helsinki durchgeführt. Eine dokumentierte Genehmigung der zuständigen Ethikkommissionen (EC) (Anträge werden an die Nationale Bioethikkommission (NBC) ("Vísindasiðanefnd"), die Datenschutzbehörde ("Persónuvernd") und vom medizinischen Direktor des Landspitali werden vor Beginn eingeholt die Studie gemäß guter klinischer Praxis (GCP), lokalen Gesetzen, Vorschriften und Organisationen. Zulassungs-/Zulassungsbescheide der Aufsichtsbehörden werden vor Beginn der Studie vorliegen und vollständig dokumentiert.

10.2 Ethische Durchführung der Studie Die in diesem Protokoll dargelegten Verfahren zur Durchführung, Bewertung und Dokumentation dieser Studie sollen sicherstellen, dass die Prüfärzte die GCP-Richtlinien und die in der Deklaration von Helsinki aufgeführten Leitprinzipien einhalten. Die Studie wird auch in Übereinstimmung mit den geltenden lokalen Gesetzen und Vorschriften durchgeführt. Dies kann eine jederzeitige Einsichtnahme durch Vertreter der Regulierungsbehörde beinhalten, einschließlich der Gewährung eines direkten Zugriffs auf Quelldokumente an die Regulierungsbehörde.

10.3 Patienteninformationen und Zustimmung Es werden grundlegende Informationen und ein Einwilligungsformular bereitgestellt. Vor jedem studienspezifischen Verfahren muss eine schriftliche Einverständniserklärung eingeholt werden. Die Teilnahme an der Studie und das Datum der Einverständniserklärung des Probanden sollten in den Akten des Probanden angemessen dokumentiert werden.

10.4 Versicherung Alle an der Studie teilnehmenden Probanden sind gemäß den geltenden Gesetzen und/oder Vorschriften durch die Patientenversicherung des Landspitali-Krankenhauses versichert.

10.5 Vertraulichkeit Alle Aufzeichnungen, die das Subjekt identifizieren, werden vertraulich behandelt und, soweit dies nach den geltenden Gesetzen und/oder Vorschriften zulässig ist, nicht öffentlich zugänglich gemacht. Im CRF wird nur die Probandennummer erfasst. Eine Liste mit Namen und Fächernummern wird vom EXC und seinen Mitarbeitern separat geführt. Wenn die Ergebnisse der Studie veröffentlicht werden, bleibt die Identität des Probanden absolut vertraulich. Der Ermittler wird jedoch eine Liste führen, um die Identifizierung der Unterlagen der Probanden zu ermöglichen.

10.6 Archivierung der Daten Der Prüfarzt veranlasst die Aufbewahrung der Studiendokumentationsakte für 5 Jahre. Alle Daten und Dokumente sollten auf Anfrage zur Verfügung gestellt werden. 11 STATISTISCHE UND ANALYTISCHE METHODEN 11.1 Statistischer Analyseplan (SAP) Der Plan wird in den folgenden Abschnitten beschrieben. Die SAPs erlauben jedoch Protokolländerungen oder unerwartete Probleme bei der Studiendurchführung oder Daten, die sich auf geplante Analysen auswirken.

11.2 Analysepopulationen Die Intention-to-Monitor ("ITM")-Population besteht aus allen Patienten, die randomisiert wurden, d. h. wenn die Patientennummer und die zugeordnete Überwachungsmethode in der Studiendatenbank erfasst sind.

Die Patienten werden nach der zugewiesenen Überwachungsmethode analysiert. Patienten tragen während ihrer Teilnahme an der Studie zu den Patientenjahren bei. Für die Analyse der Patientenjahre werden die folgenden Patienten am letzten Tag zensiert, an dem der Patient innerhalb der vorgesehenen Behandlungsdauer eine vollständige Bewertung der Studienergebnisse erhalten hat. Patienten, die während der Zeit der vordefinierten randomisierten Testdauer kein thromboembolisches oder blutendes Ereignis hatten, Patienten, die aus anderen Gründen als thromboembolischen Ereignissen verstorben sind, Patienten, die ihre Einwilligung nach Aufklärung vor Ablauf der vordefinierten Behandlungsdauer widerrufen haben, und die kein Wirksamkeits- oder Sicherheitsergebnis hatten. Die Per-Protocol-Population (PPP) besteht aus allen randomisierten Patienten ohne größere Abweichung vom Protokoll. Folgende Abweichungen führen zum Ausschluss aus der PP-Population: Patienten, die nicht gemäß Zuordnung getestet wurden oder überhaupt keine VKA-Behandlung erhalten haben B. für Antikoagulation, gleichzeitige Einnahme von Arzneimitteln) werden nach Behandlungsgruppen unter Verwendung deskriptiver Statistiken zusammengefasst und die Gruppen werden im Hinblick auf Ausgangscharakteristika unter Verwendung herkömmlicher statistischer Methoden verglichen. Da wahrscheinlich alle größeren klinischen Ereignisse im Landspitali, dem einzigen Akutkrankenhaus in der Region Reykjavik, aufgenommen werden, ist mit einem vernachlässigbaren Nachsorgeverlust zu rechnen. Daher wird eine Anpassung des Stichprobenumfangs nicht für notwendig erachtet. Patienten, die in der Per-Protokoll-Analyse aus der Analysepopulation ausgeschlossen wurden, werden nach Testmethode und Ausschlussgrund aufgelistet. Die Anzahl und der Prozentsatz der randomisierten Patienten, die die Studie vorzeitig abgebrochen haben, werden nach Hauptabbruchgrund und Behandlungsgruppe tabellarisch aufgelistet.

11.3.1 Schätzung der Nichtunterlegenheitsspanne Diese Studie dient der Analyse einer erfolgreichen Antikoagulationsbehandlung und -überwachung. Für diese Berechnung haben wir Daten aus Studien zum klinischen Ergebnis von Patienten mit gemischten Indikationen für Antikoagulation verwendet, die von Antikoagulations-Managementzentren überwacht und dosiert wurden (Palareti, Leali et al. 1996; Wilson, Wells et al. 2003; Abdelhafiz und Wheeldon 2004; Menendez-Jandula, Souto et al. 2005). In diesen Studien lagen die kombinierten Endpunkte schwerer Blutungen und thromboembolischer Ereignisse zwischen 2,7 und 7,3 pro 100 Patientenjahre und die Ereignisrate für thromboembolische Ereignisse zwischen 0,9 und 5,4 pro 100 Patientenjahre (0,9–5,4 %) mit der unteren Grenze des 95 %-KI im Bereich von 2,9 bis 8,2 %. Die größte Beobachtungsstudie (Palareti, Leali et al. 1996; Wilson, Wells et al. 2003; Abdelhafiz und Wheeldon 2004; Menendez-Jandula, Souto et al. 2005) und die einzige randomisierte Studie (Palareti, Leali et al. 1996; Wilson, Wells et al., 2003; Abdelhafiz und Wheeldon, 2004; Menendez-Jandula, Souto et al., 2005) hatten eine TE-Ereignisrate von 3,5 bzw. 5,4 %. Wir haben uns daher entschieden, 3 % TE-Ereignisrate als unsere erwartete TE-Ereignisrate (97 % Erfolgsrate) und die Nicht-Unterlegenheit von 5,5 % (94,5 % Erfolgsrate für die Wirksamkeit) zu verwenden. Wir erachten diesen Unterschied von 2,5 % als klinisch signifikant, liegen jedoch innerhalb des 95 %-KI für die Ereignisrate in einigen früheren Studien. Basierend auf diesen Überlegungen beträgt die geeignete Anzahl an Teilnehmern, die benötigt wird, um die statistische Nichtunterlegenheit von klinisch bedeutsamen Ereignissen für die Testmethode mit einer Sicherheit von 80 % nach einem Beobachtungsjahr nachzuweisen, etwa 600 (576) Patienten in jeder Gruppe, d. h. 600 (576 ) Patientenjahre in jeder Gruppe.

11.4 Major-Event-Analyse (Wirksamkeits- und Sicherheitsanalyse) Major-Event-Analysen, primär die TE-Ereignisrate (Wirksamkeit), aber auch die sekundären Endpunkte Blutungsrate und Major-Bleeding (Sicherheit) sowie der kombinierte Endpunkt aus TE-Ereignissen und Major Blutungsereignisse basieren auf der ITT-Population. Für die primären und sekundären Endpunkte wird das ereignisfreie Überleben in den beiden Gruppen unter Verwendung von Kaplan-Meier-Kurven verglichen. Optional wird die Zeit bis zu den ersten Ereignissen mit Cox's Proportional-Hazard-Modellen analysiert.

11.5 Zwischenauswertung 11.5.1 Studienüberwachung Der Studienfortschritt wird kontinuierlich überwacht. Zwischenanalysen zu Sicherheitszwecken sind nach 3, 6, 9 und 12 Monaten geplant. Auf dieser Grundlage wird das Risiko-Nutzen-Verhältnis vom DSMB bewertet.

11.6 Surrogat-Endpunktanalyse Die mittlere Zeit innerhalb des Zielbereichs, die Zeit bis zur stabilen INR sowie andere Surrogatparameter werden unter Verwendung des Mann-Whitney-Tests für numerische Zeilen oder anderer geeigneter statistischer Tests bewertet.