Fiix-prothrombin Tid til overvågning af Warfarin (Fiix)

Klinisk resultat under warfarin-antikoagulation for at forhindre tromboemboli overvåget med "Fiix-INR" sammenlignet med standardmonitorering med INR.

Et prospektivt randomiseret dobbeltblindet forsøg. Undersøgelsesprotokol Forkortet version 25. januar 2012 Tilsvarende forfatter: Pall T. Onundarson, M.D., Institut for Laboratoriehæmatologi og Hæmostasecenter, K-bygning, Landspitali Hringbraut, 101 Reykjavik, Island, Telefon: +354 543 10000/5, Fax +43541005 5539, mail: pallt@landspitali.is.

1. UNDERSØGELSESSYNOPSIS Forsøg tyder på, at under behandling med vitamin K-antagonister (VKA) afspejler aktiviteten af ​​koagulationsfaktorer (F) II og X bedre antikoagulation end FVII. Baseret på dette er der opfundet en ny overvågnings-protrombintidsbasetest (Fiix-PT), som kun er følsom over for FII og FX. Fiix-PT kan konverteres til INR ("Fiix-INR"). Vi antager, at Fiix-PT kan afspejle antikoagulation og den antitrombotiske effekt af VKA lige så nøjagtigt eller bedre end de nuværende PT-baserede tests gør (INR baseret på PT eller P&P). Protokollen beskriver et prospektivt randomiseret dobbeltblindt forsøg, der vil blive udført på Landspitali Anticoagulation Management Center (AMC). Formålet med protokollen er at evaluere effektiviteten og sikkerheden af ​​Fiix-INR som en monitoreringstest sammenlignet med de nuværende PT-baserede assays (INR), der bruges til at monitorere patienter behandlet med VKA for at forhindre tromboemboli. Vi vil randomisere 1200 klienter af AMC i to identisk størrelse overvågningsgrupper, Fiix-INR (testgruppe) og INR (kontrolgruppe). Hvert individ vil blive vurderet månedligt i op til 24 måneder (et forventet gennemsnit på 18 måneder), indtil i alt 600 patienters års observation er nået i hver gruppe. De kliniske endepunkter, der skal undersøges, omfatter effekt (hyppighed af arteriel og venøs tromboembolisk hændelse) og sikkerhed (blødning). Desuden vil surrogat-bekvemmeligheds-endepunkter blive undersøgt, såsom testfrekvens og tid inden for målområdet.

2. INTRODUKTION OG RATIONALE 2.1 Baggrund Vitamin K-antagonister (VKA, coumariner) er oralt aktive antikoagulanter, der forhindrer normal gamma-carboxylering af de vitamin K-afhængige koagulationsfaktorer (FII, FVII, FIX, FX). Konsekvensen er en reduktion af blodets størkningsevne, altså en antikoagulerende effekt, der kan anvendes terapeutisk med det formål at forebygge tromboemboli. For at sikre effektivitet og sikkerhed skal dosen af ​​VKA justeres for at opretholde det normaliserede protrombintidsforhold (internationalt normaliseret forhold, INR) inden for et sikkert terapeutisk område (oftest med INR-mål 2,5, interval 2,0-3,0). Koagulationstiderne opnået med PT-baserede tests har i praksis i over 50 år været antaget at direkte afspejle den antitrombotiske effekt af VKA hos patienter (Loeliger 1984). PT (eller P&P-testen) bruges over hele verden med det formål at overvåge antikoagulering og til at foretage dosisjusteringer hos patienter, der tager VKA. Deres resultater er blevet standardiseret ved at beregne International Normalized Ratio (INR), som tager højde for følsomheden (styrken) af det tromboplastin, der bruges af forskellige reagenser.

   Der er dog iboende problemer med PT. På grund af VKD-faktorernes signifikant forskellige halveringstid (ovenfor), kan PT-koagulationstiden opnået tidligt efter initiering eller dosisændring hovedsageligt afspejle koncentrationen af ​​faktor VII, da FVII har den bemærkelsesværdig korteste halveringstid (ca. 4-8 timer) . Hvis koncentrationen af ​​faktor VII har ringe indflydelse på den antitrombotiske effekt af VKA (se nedenfor), er det muligt, at der foretages unødvendige og for hyppige dosisjusteringer baseret på brugen af ​​PT. Dette kan potentielt være skadeligt for patienten.

   Tidligere undersøgelser af andre har vist, at thrombingenereringen (Xi, Beguin et al. 1989; Brummel, Paradis et al. 2001) og den antitrombotiske påvirkning af faktor VII hos kaniner (Zivelin, Rao et al. 1993) kan være mindre vigtige end det af protrombin eller faktor X. Baseret på disse observationer er det muligt, at overvågning af VKA og deres sikkerhed kunne forbedres ved at måle enten koagulationsfaktor II eller koagulationsfaktor X. Måling og overvågning af koagulationsfaktor II alene (nativt protrombinantigen) har vist sig at være meget vellykket og mere præcis end PT i kliniske undersøgelser (Furie, Liebman et al. 1984; Xi, Beguin et al. 1989; Furie, Diuguid et al. 1990; Kornberg, Francis et al. 1993). Det native prothrombin-antigen-assay er imidlertid ikke så bekvemt for laboratorier som PT eller P&P. Monitorering af koagulationsfaktor X alene er ikke blevet testet hos patienter, så vidt vi ved.

   Vi har undersøgt (Thrombosis Research 2012, i tryk.) indflydelsen af ​​hver af VKD-faktorerne på koagulation induceret af fortyndet (spormængde) tromboplastin ved hjælp af rotationstromboelastometri (ROTEM). Det fortyndede tromboplastin anses af nogle forskere for at afspejle fysiologisk koagulation bedre end det 17.000 gange stærkere tromboplastin, der anvendes i de nuværende PT-assays. ROTEM måler koagulation mere detaljeret end de traditionelle koagulationstider, dvs. initieringsfase (koagulationstid), formeringsfase (bulk koageldannelse) og stabiliseringsfase. Tilsammen viser disse eksperimenter med ROTEM, at ROTEM-koagulationstiden (CT, initieringsfase), ROTEM maksimale koageldannelseshastighed (Max Vel, udbredelsesfase) og ROTEM MCF (stabiliseringsfase) blev påvirket meget mere af mildt og moderat lav koncentrationer af faktor II eller X (ved aktivitetsniveauer, der er til stede under ideel antikoagulering) end ved identiske FVII- eller faktor IX-aktivitetsniveauer. Faktorer VII og IX påvirkede hovedsageligt ROTEM-parametrene ved meget lave koncentrationer (< 5%), som kun forekommer under markant over antikoagulering. Vi konkluderer fra disse eksperimenter, at når koagulation påbegyndes med spormængder af tromboplastin (fysiologisk koagulation), har reduktion i koncentrationen af ​​koagulationsfaktorer II eller X meget mere effekt på udviklingen af ​​en koagel end koncentrationerne af faktor VII eller IX, undtagen ved ekstremt lavt aktivitetsniveau af de to sidstnævnte faktorer. Vores eksperimentelle resultater kan indikere, at faktor VII-aktiviteten hos patienter antikoaguleret med warfarin er en forvirrende kilde til variation i INR (PT) resultater. Derfor kan måling af indflydelsen af ​​faktor II eller X eller både II og X samtidigt på fibrindannelse reducere INR-udsving. Dette kunne muligvis bedre forudsige den antitrombotiske effekt, end de nuværende tests gør. Måling af II eller X eller begge samtidigt kunne således muligvis forbedre monitorering og dosering under VKA-behandling. Dette har ført til vores opfindelse af en ny test, "Fiix-PT" (eller Stuart-Prothrombin time), som måler den kombinerede virkning af faktor II og faktor X aktivitet på koagulation induceret af vævstromboplastin i PPP. Vi er ikke bekendt med andre videnskabsmænd, der undersøger denne metode, og der er udstedt et lokalt patent med internationale patentansøgninger under behandling (marts 2012). Fiix-PT påvirkes ikke af reduceret aktivitet af andre koagulationsfaktorer. Til sammenligning måler den traditionelle testmetode (Quick PT eller Owrens PT) den kombinerede effekt af faktor II, VII og X på fibrindannelse hos patienter, der tager VKA.

   2.2 Hypotese: Baseret på vores eksperimentelle resultater såvel som andres resultater (Xi, Beguin et al. 1989; Zivelin, Rao et al. 1993; Brummel, Paradis et al. 2001), antager vi, at Fiix-PT kan afspejle antikoagulation og den antitrombotiske effekt af VKA mindst lige så præcist som end de nuværende PT-baserede tests gør (PT, P&P).

3. UNDERSØGELSESFORMÅL Formålet med undersøgelsen er at evaluere effektiviteten og sikkerheden af ​​Fiix-INR som en monitoreringstest sammenlignet med de nuværende PT-baserede assays, der bruges til at monitorere patienter behandlet med VKA for at forhindre tromboemboli.

4. STUDIEOVERSIGT Dette er et prospektivt, enkeltcenter, randomiseret, dobbeltblindet, non-inferioritetsstudie (D'Agostino, Massaro et al. 2003; Scott 2009) for effektivitet og sikkerhed af Fiix-PT som monitoreringsmetode i VKA behandlede patienter med 1200 patientårs observation.

   4.1 Deltagere: Alle ambulante patienter 18 år eller ældre, der i øjeblikket er på eller begynder på warfarin for at behandle og forebygge tromboemboli i undersøgelsesperioden på antikoagulationsbehandlingscenteret (AMC) på Landspitali Universitetshospitalet i Reykjavik, Island med et behandlingsmål på INR 2- 3 vil være berettiget til deltagelse og randomisering uanset indikation for antikoagulering, alder eller samtidig medicinbrug. Undersøgelsespopulationen vil således have forskellige (eller blandede) indikationer for OA, men størstedelen vil sandsynligvis have atrieflimren. Både nuværende patienter og nye patienter vil blive randomiseret over en 3-6 måneders periode, indtil tilstrækkeligt antal patienter er gået ind i studiet. Efter at patienter har underskrevet informeret samtykke, vil de blive randomiseret (se METODE til randomisering i kapitel 7) til enten Fiix-PT (testmetode, Fiix INR) eller PT (PT-INR baseret på Quick PT-metode som kontrolmetode). Vi vil måle PT-INR samt Fiix - INR i testgruppen for en sikkerheds skyld.

   4.2 Randomiseringsstandard (PT-INR) vs. ny test (Fiix-INR). Målet er at randomisere 1200 klienter af AMC i to identisk størrelse overvågningsgrupper, Fiix-INR (testgruppe) og INR (kontrolgruppe). Hvert individ vil blive vurderet månedligt i op til 24 måneder (et forventet gennemsnit på 18 måneder), indtil i alt 600 patienters års observation er nået i hver gruppe.

   4.3 Tidsramme: Den kliniske observationsperiode for hver deltager vil være 18 måneder i gennemsnit.

   4.4 Endpoints, der skal registreres: se kapitel 7 for detaljer A.Clinical endpoints. Hyppighed af alle TE eller større blødninger. Det vigtigste effekt-endepunkt er symptomatisk diagnosticerede TE-hændelser eller død som følge af TE, og det vigtigste sikkerhedsendepunkt er større blødninger, herunder død som følge af større blødninger (Palareti 1996; Abdelhafiz og Wheeldon 2004). TE og større blødninger som et kombineret endepunkt. Dødsfald og dødsårsager af naturlige årsager. Al blødning (større og enhver anden rapporteret blødning) B. Bekvemmelighed/surrogat-endepunkter, f.eks. tid inden for målområdet, antal tests inden for målområdet, antal tests i studieperioden, antal tests, der er nødvendige for at opnå stabil antikoagulering.

   4.5 Studieledelse: Undersøgelsen ledes fra dag til dag af en Executive Committee (EXC) . Alle kliniske diagnoser vil blive gennemgået af en blindet Independent Adjudication Committee (IAC) og Data Safety Monitoring Board (DSMB). IAC og DSMB vil blive blindet for, hvilken testgruppe patienten med hændelse til gennemgang tilhører. Alle formodede tilbagevendende TE'er, dødsfald såvel som alle episoder med blødning og andre mulige vaskulære hændelser vil blive evalueret af IAC. Patentindehaverne (PTÖ, BRG) vil ikke være på IAC på grund af potentiel bias. Kun bedømte resultater vil ligge til grund for de endelige analyser. DSMB vil også overvåge undersøgelsens fremskridt og patienternes sikkerhed under undersøgelsen og give anbefalinger til EXC.

   Hver gang en patient har en kontakt (f.eks. INR-måling eller doseringsinstruktioner), vil doseringspersonalet eller undersøgelsessygeplejersken stille spørgsmål ved nøjagtigt at følge case review-skemaet (CRF, 14.2). Hvis spørgsmålene besvares med et "ja", vil undersøgelsessygeplejersken uden forsinkelse kontakte den pågældende patient for mere detaljeret information (dvs. HCRU-formular se: Hændelsesrapportformular / Health Care-ressourceudnyttelse (HCRU)), og vil, hvis det er relevant, også indsamle nødvendige sagsjournaldokumenter til IAC.

5. STUDIEBEFOLKNING, RANDOMISERING OG BLINDING

5.1 Planlagt antal patienter. Se 11.3.1 5.2 Inklusionskriterier

1. Nuværende eller nye patienter 18 år eller ældre, der i øjeblikket er på eller starter VKA med INR-behandlingsmål på 2-3
2. Vilje til at deltage som frivillige og til at underskrive et informeret samtykke 5.3 Eksklusionskriterier

1. Alder under 18 år 2. Patienter, der ikke kan underskrive informeret samtykke

5.4 Randomisering og blinding 5.4.1 Tilfældig tildeling til eksperimentel test (Fiix-PT, Fiix-INR) gruppe og standard test (PT, PT-INR) gruppe vil blive foretaget af undersøgelsessygeplejersken eller koagulationslaboratoriets medarbejder i den ambulante flebotomiafdeling når patienter kommer til planlagte besøg eller på hospitalsafdelinger;

1. Hos nuværende stabile patienter: på tidspunktet for underskrivelse af informeret samtykke. Stabile patienter har haft mindst to INR'er inden for målområdet.
2. Hos nye patienter: senest på den 4. dag af warfarinadministration, dvs. før den første dosisjustering som ovenfor.

Bemærk, at den første dosisændring/første dosisjusteringsbeslutning af warfarin skal være baseret på post-randomisering Fiix-PT eller PT resultat.

5.4.2 Randomisering Efter at patienter har underskrevet informeret samtykke, vil de blive randomiseret til enten Fiix-PT (testmetode, Fiix INR) eller PT (PT-INR baseret på Quick PT-metode som kontrolmetode). Randomisering vil ske manuelt ved underskrivelsen af ​​det informerede samtykke, dvs. deltagerne trækker et mærket farvekort med et tildelt undersøgelsesnummer (CRF-nummer), som vil randomisere dem til enten testgruppen eller kontrolgruppen. Koagulationslaboratoriet (overvåget af BRG) vil vedligeholde en liste over forsøgsdeltagere under undersøgelsen. De vil være ansvarlige for randomisering (farvetildeling) efter underskrivelse af informeret samtykke. Efter randomisering vil hver patient blive tildelt et forsøgsdeltagernummer. Laboratoriet vil baseret på dette deltagernummer og farvekode efter behov sende hver patients prøve til test A (Fiix-INR) eller test B (PT-INR), som vil blive målt i Landspitali koagulationslaboratoriet ved hjælp af STA-R instrumentet (Stago).

5.4.3 Blænding. Undersøgelsen vil være dobbeltblindet, det vil sige, at alle bedømmere af klinisk effekt og doseringspersonale samt patienter vil blive blindet for monitoreringstestmetoden. Blindede testresultater (INR) vil blive administreret af koagulationslaboratoriets personale, som ikke kan blindes, da de udfører laboratorietestningen. Koagulationslaboratoriet vil måle INR (PT) på ét STA-R-instrument og Fiix-INR (Fiix-PT) på et andet STA-R-instrument. Alle resultater vil dog blive rapporteret som "INR". Patienterne vil ikke blive informeret om, hvilken test der bruges til at overvåge deres antikoagulering, og kun en værdi ("INR") vil blive rapporteret til patienterne. Testresultaterne vil også blive rapporteret elektronisk som "INR" til doseringspersonalet (sygeplejersker, biomedicinske videnskabsmænd, læger) og undersøgelsessygeplejersken, som ikke vil have viden om, hvilken test der bruges til at overvåge hver patient. Dataene vil blive administreret af undersøgelsessygeplejersken, som ikke vil have adgang til at overvåge testtildeling. Alle formelle bedømmere af kliniske hændelser og sekundære endepunkter vil også blive blindet for testtildeling. Doseringspersonalet vil dosere patienter baseret på INR, dvs. ved hjælp af DAWN antikoagulationsstyringssoftware (Onundarson, Einarsdottir et al. 2008).

5.5 Tidligere og samtidig antikoagulant medicin 5.5.1 Antikoagulant medicin før randomisering Terapeutiske doser af (LMW)heparin/fondaparinux er tilladt samtidig med warfarin hos nye patienter eller under brobehandling i forbindelse med procedurer.

6 STUDIETESTER 6.1 INR og Fiix-INR Nuværende patienter i stabil warfarinbehandling (se 5.4.1) kan inkluderes. Hos nye patienter bør doseringen senest efter første dosis warfarin administreres af AMC-personalet på Landspitali. VKA-doseringen vil blive justeret for at opretholde Fiix-INR eller INR (PT-INR) med det terapeutiske mål på 2,5 (interval 2,0-3,0).

6.1.1 PT-INR INR beregnes ved følgende formel: INR= (Patient PT/middel normal PT)ISI .

6.1.2 Fiix-INR Fiix-PT vil blive målt ved hjælp af Neoplastin CI plus® og Fiix-depleteret plasma som beskrevet i patentansøgning P8151IS00, 8. marts 2011. Fiix-INR vil blive beregnet på samme måde som PT-INR beregnes. ISI beregnes ud fra DEKS kalibratorer som i 6.1.1.

6.2 Emballering, mærkning og opbevaring Testreagenserne vil blive opbevaret i overensstemmelse med deres indlægssedler, og det Fiix-deficiente plasma vil blive opbevaret i alikvoter ved -70°C.

6.3 Ansvarlighed og undersøgelsesoverholdelse Al test, dosering og opfølgning skal udføres i overensstemmelse med protokollen og gruppeopgaven. Under nødtest skal begge test måles på alle patienter. Når laboratoriet ikke er sikker, skal begge tests måles. Alle prøver udtaget i weekender og ferier bør opbevares, indtil koagulationslaboratoriets personale har besluttet, at de kan kasseres.

6.3.1 VKA-behandlingsmonitorering INR og Fiix-INR bør indledningsvis måles hver 2. til 4. dag, og når de er stabile (mindst to på hinanden følgende test inden for målområdet) ikke mindre end hver 8. uge.

7 UNDERSØGELSESPROCEDURER 7.1 Undersøgelsesperiode Dette er perioden mellem randomisering (første test med tildelt test = Dag 1) og endelig vurdering af hver enkelt person. Data vil løbende blive hentet som beskrevet ovenfor. Efter 3, 6, 9 og 12 måneder vil der blive udført "interim" (sikkerhed, effektivitet) analyser (se kapitel 11). Vi vil randomisere 1200 klienter af AMC i to identisk størrelse overvågningsgrupper, Fiix-INR (testgruppe) og INR (kontrolgruppe). Hvert individ vil blive vurderet månedligt i op til 24 måneder (et forventet gennemsnit på 18 måneder), indtil i alt 600 patienters års observation er nået i hver gruppe. Undersøgelsen kan også blive stoppet af DSMB's anbefaling, hvis en klinisk signifikant forskel i resultatet bliver tydelig på et tidligere tidspunkt, hvilket indikerer underlegenhed af den nye metode.

7.1.1 Patient skriftlig information Før tilmelding vil potentielle undersøgelsesdeltagere modtage et indledende informationsbrev samt informeret samtykkeformular, der beskriver undersøgelsen og symptomer, der tyder på ny eller tilbagevendende tromboemboli eller større blødning.

7.1.2 Patientkontakter Data vil blive hentet løbende, og hver patient vil blive kontaktet på månedsbasis. Som beskrevet detaljeret i protokollen, vil data i tilfælde af mistanke om blødning eller trombotiske hændelser eller dødsfald blive hentet fra sagsjournaler, hospitalsresuméer, obduktionsrapporter eller andre journaler fra læger. Ved mistanke om alvorlige hændelser vil patienterne straks blive henvist til passende pleje på hospitalet.

7.1.2.1 Initial CRF-formular (se: Initial Case Report Form (Initial CRF) formular) Når patienten har underskrevet et informeret samtykke, vil en initial CRF-formular (ICRF) blive udfyldt.

7.1.2.2 Opfølgnings-CRF-skema (se: Opfølgningskontakt Sagsrapport (gennemgang) formular (Opfølgnings-CRF)) Hver gang en patient har en kontakt med AMC (f.eks. INR-måling eller doseringsinstruktioner), vil doseringspersonalet eller undersøgelsessygeplejersken stille spørgsmål ved nøjagtigt at følge case review-skemaet (CRF, 14.2). Hvis spørgsmålene besvares med et "ja", vil undersøgelsessygeplejersken uden forsinkelse kontakte den pågældende patient for at få mere detaljeret information (dvs. HCRU-skema, se: Hændelsesrapportskema / Health Care-ressourceudnyttelse (HCRU)). Studiesygeplejersken vil herefter i givet fald indsamle nødvendige dokumenter til den uafhængige bedømmelseskomité (IAC), se kapitel 9.3.3. Under hver patienthændelse vil følgende systematisk blive kontrolleret ved at interviewe patienter og gennemgå hospitalsskemaet for tromboemboli, blødningshændelser, samtidig medicinering, især trombocythæmmende midler såsom aspirin eller clopidogrel og brug af NSAID og overholdelse af monitorering 7.1.2.3 Observationsperiode Alle patienter vil have en 5 dages observationsperiode efter afbrydelse af undersøgelsen.

7.2 Effekt- og sikkerhedsresultatkriterier for IAC 7.2.1 Vurdering af kliniske resultater Alle formodede kliniske resultater, dvs. tilbagevendende TE, blødning, død og vaskulære hændelser, vil blive underrettet fremskyndet til IAC på en måde, der er blindet for, hvilken test blev anvendt. Blind gennemgang af hændelsen af ​​IAC bør afsluttes inden for 2-4 uger efter hændelsens indtræden. Det primære effektudfald er symptomatisk eller fatal tilbagevendende arteriel eller venøs TE-hændelse i undersøgelsesperioden. Det primære sikkerhedsresultat er blødning. Forudspecificerede kriterier for disse hændelser er udelukket fra denne forkortede protokolversion.

7.3 Surrogatendepunkter/Bekvemmelighedsslutpunkter

1. Under påbegyndelse af VKA-terapi: i. Antal nødvendige tests for at nå stabil INR, dvs. indtil den første af to på hinanden følgende INR-værdier er opnået inden for målområdet. ii. Tid indtil stabil INR inden for målområdet
2. Under stabil fase: i. Samlet antal tests pr. behandlingsår ii. Dosisjusteringshyppighed (interval eller antal dosisjusteringer i observationsperioden) iii. Procent test inden for behandlingsområdet over observationsperiode iv. Procent af tid inden for målområde (TTR) over observationsperiode

7.4 Foranstaltninger til at minimere bias En række foranstaltninger vil blive implementeret for at minimere potentialet for bias i denne undersøgelse som beskrevet i den fulde protokol.

7.5 Henvendelse til den blødende patient Hvis en patient får en alvorlig blødning under undersøgelsen, bør følgende rutinemæssige foranstaltninger overvejes.

Henvis patienten øjeblikkeligt til skadestuen Udsæt eller afbryd den næste antikoagulant dosis og overvej vitamin K administration og sædvanlig behandling for blødning, herunder blodtransfusion, protrombin kompleks koncentrat administration, rekombinant faktor VIIa (NovoSeven og frisk frosset plasma

8 FORTILTID AFBRYDELSE ELLER MIDLERTIDIG AFBRYDELSE

Forsøgspersoner kan trækkes ud af undersøgelsen af ​​følgende årsager:

På deres egen anmodning eller efter anmodning fra deres juridisk acceptable værge. Hvis en fortsættelse af antikoagulering efter efterforskerens opfattelse ville være skadeligt for forsøgspersonens velbefindende.

Dette er yderligere detaljeret i den fulde protokol. 9 DATAKVALITETSSIKRING 9.1 Datakvalitet De overvågnings- og revisionsprocedurer, der er defineret nedenfor, vil blive fulgt.

9.2 Dokumentation Indtastninger i CRF skal enten kunne verificeres i forhold til kildedokumenter eller være direkte indtastet i CRF, i hvilket tilfælde indtastningen i CRF vil blive betragtet som kildedata. Kildedataparameteren, der skal verificeres, og identifikationen af ​​kildedokumentet skal dokumenteres. Studiefilen og alle kildedata vil blive opbevaret i 5 år efter endelig offentliggørelse af undersøgelsesresultater, når kildedata kan destrueres. Ingen offentliggjorte resultater vil kunne spores til bestemte personer.

9.3 Studieadministration/-udvalg 9.3.1 Forretningsudvalg (EXC) EXC har det overordnede videnskabelige ansvar for undersøgelsen. Dens opgaver og ansvar er at skabe og godkende den endelige protokol, medforfatterprotokolændringer, når det er nødvendigt, sikre en videnskabeligt forsvarlig og sikker gennemførelse af undersøgelsen, herunder ved at overholde DSMB-anbefalinger, tage stilling til DSMB-anbefalingerne, gennemgå og godkende den statistiske analyseplan, garantere integriteten af ​​dataindsamling og analyser og træffe beslutning om publicerings- og præsentationspolitikken for de endelige resultater og tilhørende undersøgelser 9.3.2 Studieledelses- og koordinationsudvalg (SMCC) SMCC har det overordnede kliniske ansvar for undersøgelsen. Dens opgaver og ansvar er at gennemgå protokollen, gennemgå CRF, støtte EXC med rådgivning, overvåge fremskridt med studietilmelding, adressere/løse undersøgelsesledelsesproblemer og deltage i analysen og præsentationen af ​​resultaterne.

Medlem (forfattergruppe):

Den uafhængige bedømmelseskomité (IAC) har følgende roller: A. Blind gennemgang af kliniske hændelser (IAC-funktion), dvs. alle formodede tilbagevendende tromboemboliske hændelser, blødninger af enhver art, eventuelle vaskulære hændelser og alle dødsfald i løbet af undersøgelsesperioden og observationsperioden periode vil blive evalueret af IAC. Undersøgelsessygeplejersken vil give IAC al relevant dokumentation relateret til hændelserne, men IAC vil være blind med hensyn til monitoreringsmetoden for hver patient, mens hændelser evalueres. Bedømmelsesresultater vil ligge til grund for de endelige analyser. og B. Datasikkerhed og overvågning (DSMB-funktion), det vil sige, at denne komité også har ansvaret for at give EXC anbefalinger vedrørende beskyttelse af patienternes sikkerhed, herunder at stoppe rekruttering og stoppe undersøgelsen. Til dette formål vil DSMB gennemgå alle forekomster af tilbagevendende tromboemboli og blødninger hver 3. måned, se kapitel 11.

9.3.4 Ekstern overvågning af undersøgelse Overholdelse af undersøgelsesprotokol vil blive overvåget af et eksternt bureau. 10 ETISKE OG JURIDISKE ASPEKTER 10.1 Etiske udvalg (EF) Undersøgelsen vil vi udføre i overensstemmelse med Helsinki-erklæringen. Dokumenteret godkendelse fra passende etiske udvalg (EC) (ansøgninger vil blive sendt til National Bioethics Committee (NBC) ("Vísindasiðanefnd"), Databeskyttelsesmyndigheden ("Persónuvernd") og fra Landspitali Medical Director vil blive indhentet inden starten af undersøgelsen i henhold til god klinisk praksis (GCP), lokale love, regler og organisationer. Godkendelser/autorisationsmeddelelser fra myndigheder vil være på plads og fuldt dokumenteret inden studiestart.

10.2 Etisk udførelse af undersøgelsen De procedurer, der er angivet i denne protokol, vedrørende udførelsen, evalueringen og dokumentationen af ​​denne undersøgelse, er designet til at sikre, at efterforskerne overholder GCP-retningslinjerne og under de vejledende principper, der er beskrevet i Helsinki-erklæringen. Undersøgelsen vil også blive udført i overensstemmelse med gældende lokale love og regler. Dette kan til enhver tid omfatte en inspektion foretaget af repræsentanter for tilsynsmyndigheder, herunder tilladelse til direkte adgang til kildedokumenter til den regulerende myndighed.

10.3 Emneoplysninger og samtykke En kerneinformation og informeret samtykkeformular vil blive udleveret. Der skal indhentes skriftligt informeret samtykke, før en undersøgelsesspecifik procedure finder sted. Deltagelse i undersøgelsen og datoen for informeret samtykke givet af forsøgspersonen bør dokumenteres passende i forsøgspersonens filer.

10.4 Forsikring Alle forsøgspersoner, der deltager i undersøgelsen, vil være dækket af Landspitaliens patientforsikring i overensstemmelse med gældende love og/eller regler.

10.5 Fortrolighed Alle optegnelser, der identificerer emnet, vil blive holdt fortrolige, og i det omfang det er tilladt i henhold til gældende love og/eller regler, vil de ikke blive gjort offentligt tilgængelige. Kun emnenummeret vil blive registreret i CRF. En liste med navne og emnenumre vil blive holdt separat af EXC og dets ansatte. Hvis resultaterne af undersøgelsen offentliggøres, vil forsøgspersonens identitet forblive fuldstændig fortrolig. Efterforskeren vil dog føre en liste for at gøre det muligt at identificere forsøgspersoners optegnelser.

10.6 Arkivering af data Investigator vil sørge for opbevaring af undersøgelsesdokumentationen i 5 år. Alle data og dokumenter bør stilles til rådighed, hvis det anmodes om det. 11 STATISTISKE OG ANALYTISKE METODER 11.1 Statistisk analyseplan (SAP) Planen er beskrevet i de følgende afsnit. SAP'erne vil dog tillade protokolændringer eller uventede problemer i undersøgelsesudførelsen eller data, der påvirker planlagte analyser.

11.2 Analysepopulationer Intention-to-monitor ("ITM")-populationen vil bestå af alle patienter, der er blevet randomiseret, dvs. når patientnummer og allokeret monitoreringsmetode er registreret i undersøgelsens database.

Patienterne vil blive analyseret ved hjælp af den tildelte monitoreringsmetode. Patienter vil bidrage til patientår i den tid, de er i undersøgelsen. Til patientårsanalyse vil følgende patienter blive censureret på den sidste dag, hvor patienten havde en fuldstændig vurdering for undersøgelsesresultater inden for den påtænkte behandlingsvarighed. Patienter, der ikke havde en tromboembolisk eller blødende hændelse i løbet af den foruddefinerede randomiserede testvarighed, patienter mistede til opfølgningspatienter, der døde på grund af andre årsager end tromboemboliske hændelser, patienter, der trak sig informeret samtykke tilbage inden udløbet af den foruddefinerede behandlingsvarighed og som ikke havde et effekt- eller sikkerhedsresultat. Per-protokol-populationen (PPP) vil bestå af alle randomiserede patienter uden nogen større afvigelse fra protokollen. Følgende afvigelser vil føre til udelukkelse fra PP-populationen: Patienter, der ikke er testet i henhold til allokering eller slet ingen VKA-behandling modtaget 11.3 Undersøgelsespopulation/prøvestørrelse og styrke/demografi og patientkarakteristika Baseline-karakteristika: Demografiske karakteristika (inklusive alder, køn, indikationer for antikoagulering, samtidig medicinbrug) vil blive opsummeret for behandlingsgruppe ved hjælp af beskrivende statistik, og grupperne vil blive sammenlignet med hensyn til baseline karakteristika ved brug af traditionelle statistiske metoder. Da alle større kliniske hændelser sandsynligvis vil blive indlagt på Landspitali, det eneste akutte hospital i Reykjavik-området, forventes tabet af opfølgning at være ubetydeligt. Derfor anses det ikke for nødvendigt at justere stikprøvestørrelsen. Patienter, der er ekskluderet fra analysepopulationen i pr-protokolanalysen, vil blive listet efter testmetode og årsag til udelukkelse. Antallet og procentdelen af ​​randomiserede patienter, der afbrød studiet for tidligt, vil blive opdelt efter hovedårsag til seponering og behandlingsgruppe.

11.3.1 Non-inferiority margin estimering Denne undersøgelse er drevet til analyse af vellykket antikoagulationsbehandling og monitorering. Til denne beregning har vi brugt data fra undersøgelser af det kliniske resultat af patienter med blandede indikationer for antikoagulation, overvåget og doseret af antikoagulationsbehandlingscentre (Palareti, Leali et al. 1996; Wilson, Wells et al. 2003; Abdelhafiz og Wheeldon 2004; Menendez-Jandula, Souto et al. 2005). I disse undersøgelser varierede de kombinerede endepunkter for større blødninger og tromboemboliske hændelser fra 2,7 til 7,3 pr. 100 patientår, og hændelsesraten for tromboemboliske hændelser var 0,9 til 5,4 pr. 100 patientår (0,9-5,4%) med den nedre margin på 95% CI spænder fra 2,9 til 8,2 %. Det største observationsstudie (Palareti, Leali et al. 1996; Wilson, Wells et al. 2003; Abdelhafiz og Wheeldon 2004; Menendez-Jandula, Souto et al. 2005) og det eneste randomiserede studie (Palareti, Leali et al. 1996; Wilson, Wells et al. 2003; Abdelhafiz og Wheeldon 2004; Menendez-Jandula, Souto et al. 2005) havde en TE-hændelsesrate på henholdsvis 3,5 og 5,4%. Vi valgte derfor at bruge 3 % TE-hændelsesrate som vores forventede TE-hændelsesrate (97 % succesrate) og non-inferiority på 5,5 % (94,5 % succesrate for effektivitet). Vi betragter denne forskel på 2,5 % som en, der er klinisk signifikant, men alligevel inden for 95 % CI for hændelsesraten i nogle tidligere undersøgelser. Baseret på disse overvejelser er det passende antal deltagere, der er nødvendige for at demonstrere statistisk non-inferioritet af klinisk vigtige hændelser for testmetoden med 80 % sikkerhed efter et års observation, omkring 600 (576) patienter i hver gruppe, dvs. 600 (576) ) patientår i hver gruppe.

11.4 Større hændelsesanalyse (Efficacy and Safety Analysis) Større hændelser analyser, primært TE hændelsesraten (effektivitet), men også de sekundære endepunkter for frekvensen af ​​blødning og større blødninger (sikkerhed) samt det kombinerede endepunkt for TE hændelser og større blødningshændelser vil være baseret på ITT-populationen. For de primære og sekundære endepunkter vil hændelsesfri overlevelse blive sammenlignet i de to grupper ved hjælp af Kaplan-Meier-kurver. Eventuelt vil tiden til de første hændelser blive analyseret ved hjælp af Cox's proportional hazard-modeller.

11.5 Foreløbig analyse 11.5.1 Studieovervågning Studiets fremskridt vil blive fulgt løbende. Interimanalyse af sikkerhedsmæssige årsager er planlagt til 3, 6, 9 og 12 måneder. Baseret på dette vil risiko-fordele blive vurderet af DSMB.

11.6 Surrogat-endepunktsanalyse Mediantid inden for målområdet, tid indtil stabil INR samt andre surrogatparametre vil blive evalueret ved hjælp af Mann-Whitney-testen for numeriske rækker eller andre passende statistiske test.