Fiix-protrombiiniaika varfariinin seurantaan (Fiix)

Kliininen tulos varfariinin antikoagulaatiohoidon aikana tromboembolian estämiseksi, jota seurattiin "Fiix-INR":llä verrattuna tavanomaiseen INR-seurantaan.

Tuleva satunnaistettu kaksoissokkotutkimus. Tutkimuspöytäkirja Lyhennetty versio 25. tammikuuta 2012 Vastaava kirjoittaja: Pall T. Onundarson, M.D., Laboratoriohematologian ja hemostaasikeskuksen laitos, K-rakennus, Landspitali Hringbraut, 101 Reykjavik, Islanti, Puhelin: +354, 04, 50 50 3 5 5 4 5 0 5539, sähköposti: pallt@landspitali.is.

1. TUTKIMUKSEN YHTEENVETO Kokeet viittaavat siihen, että K-vitamiiniantagonisteilla (VKA) hoidon aikana hyytymistekijöiden (F) II ja X aktiivisuus heijastaa paremmin antikoagulaatiota kuin FVII. Tämän perusteella on keksitty uusi monitorointiprotrombiiniajan perustesti (Fiix-PT), joka on herkkä vain FII:lle ja FX:lle. Fiix-PT voidaan muuntaa INR:ksi ("Fiix-INR"). Oletamme, että Fiix-PT voi heijastaa antikoagulaatiota ja VKA:n antitromboottista vaikutusta yhtä tarkasti tai paremmin kuin nykyiset PT-pohjaiset testit (INR perustuu PT:hen tai P&P). Pöytäkirja kuvaa tulevaa satunnaistettua kaksoissokkotutkimusta, joka suoritetaan Landspitalin antikoagulaatiojohtamiskeskuksessa (AMC). Protokollan tavoitteena on arvioida Fiix-INR:n tehoa ja turvallisuutta seurantatestinä verrattuna nykyisiin PT-pohjaisiin määrityksiin (INR), joita käytetään VKA:lla hoidettujen potilaiden seurantaan tromboembolian ehkäisemiseksi. Satunnaistamme 1200 AMC:n asiakasta kahteen samankokoiseen seurantaryhmään, Fiix-INR (testiryhmä) ja INR (kontrolliryhmä). Jokaista yksilöä arvioidaan kuukausittain enintään 24 kuukauden ajan (oletettu keskiarvo 18 kuukautta), kunnes kussakin ryhmässä on saavutettu yhteensä 600 potilasvuotta. Tutkittavia kliinisiä päätepisteitä ovat teho (valtimoiden ja laskimoiden tromboembolisten tapahtumien määrä) ja turvallisuus (verenvuototapahtumat). Myös korvaavia mukavuuspäätepisteitä tutkitaan, kuten testitiheys ja aika tavoitealueella.

2. JOHDANTO JA PERUSTELUT 2.1 Tausta K-vitamiiniantagonistit (VKA, kumariinit) ovat oraalisesti aktiivisia antikoagulantteja, jotka estävät K-vitamiinista riippuvien hyytymistekijöiden (FII, FVII, FIX, FX) normaalia gammakarboksylaatiota. Seurauksena on veren hyytymisen heikkeneminen eli antikoagulanttivaikutus, jota voidaan käyttää terapeuttisesti tromboembolian ehkäisyyn. Tehon ja turvallisuuden varmistamiseksi VKA:n annosta on säädettävä niin, että normalisoitu protrombiiniaikasuhde (kansainvälinen normalisoitu suhde, INR) säilyy turvallisella terapeuttisella alueella (useimmiten INR-tavoite 2,5, vaihteluväli 2,0-3,0). PT-pohjaisilla testeillä saatujen hyytymisaikojen on käytännössä yli 50 vuoden ajan oletettu heijastavan suoraan VKA:n antitromboottista vaikutusta potilailla (Loeliger 1984). PT:tä (tai P&P-testiä) käytetään kaikkialla maailmassa antikoagulaation seurantaan ja annoksen säätämiseen VKA:ta saavilla potilailla. Niiden tulokset on standardoitu laskemalla kansainvälinen normalisoitu suhde (INR), joka ottaa huomioon eri reagenssien käyttämän tromboplastiinin herkkyyden (vahvuuden).

   PT:ssä on kuitenkin luontaisia ​​ongelmia. VKD-tekijöiden merkittävästi erilaisista puoliintumisajoista (yllä) johtuen varhain aloituksen tai annoksen muutoksen jälkeen saatu PT-hyytymisaika saattaa heijastaa pääasiassa tekijä VII:n pitoisuutta, koska FVII:llä on huomattavasti lyhin puoliintumisaika (noin 4-8 tuntia). . Jos tekijä VII:n konsentraatiolla on vähän vaikutusta VKA:n antitromboottiseen vaikutukseen (katso alla), on mahdollista, että PT:n käytön perusteella tehdään tarpeettomia ja liian tiheitä annosmuutoksia. Tämä voi olla haitallista potilaalle.

   Muiden tekemät aikaisemmat tutkimukset ovat osoittaneet, että trombiinin muodostuminen (Xi, Beguin ym. 1989; Brummel, Paradis et al. 2001) ja tekijä VII:n antitromboottinen vaikutus kaneissa (Zivelin, Rao et al. 1993) saattavat olla vähemmän tärkeitä kuin se. Näiden havaintojen perusteella on mahdollista, että VKA:n seurantaa ja niiden turvallisuutta voitaisiin parantaa mittaamalla joko hyytymistekijä II tai hyytymistekijä X. Pelkän hyytymistekijä II:n (natiivi protrombiiniantigeenin) mittaamisen ja seurannan on osoitettu olla erittäin menestyvä ja tarkempi kuin PT kliinisissä tutkimuksissa (Furie, Liebman et al. 1984; Xi, Beguin et ai. 1989; Furie, Diuguid et ai. 1990; Kornberg, Francis et al. 1993). Natiivi protrombiiniantigeenimääritys ei kuitenkaan ole yhtä kätevä laboratorioille kuin PT tai P&P. Pelkästään hyytymistekijä X:n seurantaa ei ole tietojemme mukaan testattu potilailla.

   Olemme tutkineet (Thrombosis Research 2012, painossa) kunkin VKD-tekijän vaikutusta laimean (pienimääräisen) tromboplastiinin indusoimaan hyytymiseen käyttämällä rotaatiotromboelastometriaa (ROTEM). Jotkut tutkijat uskovat laimean tromboplastiinin heijastavan fysiologista hyytymistä paremmin kuin nykyisissä PT-määrityksissä käytetty 17 000 kertaa vahvempi tromboplastiini. ROTEM mittaa koagulaatiota yksityiskohtaisemmin kuin perinteiset hyytymisajat, eli aloitusvaihe (hyytymisaika), leviämisvaihe (bulkkihyytymän muodostuminen) ja stabilointivaihe. Yhdessä nämä ROTEM-kokeet osoittavat, että lievästi ja kohtalaisen alhainen vaikutti paljon enemmän ROTEM-hyytymisaikaan (CT, aloitusvaihe), ROTEM-hyytymän maksiminopeuteen (Max Vel, lisääntymisvaihe) ja ROTEM MCF:ään (stabilointivaihe). tekijän II tai X pitoisuudet (aktiivisuustasoilla, jotka ovat läsnä ihanteellisen antikoagulaation aikana) kuin identtisillä FVII- tai tekijä IX -aktiivisuustasoilla. Tekijät VII ja IX vaikuttivat pääasiassa ROTEM-parametreihin erittäin alhaisina pitoisuuksina (< 5 %), joita esiintyy vain ylimääräisen antikoagulaation aikana. Näistä kokeista päättelemme, että kun koagulaatio käynnistetään pienellä määrällä tromboplastiinia (fysiologinen koagulaatio), hyytymistekijöiden II tai X pitoisuuden vähenemisellä on paljon enemmän vaikutusta hyytymän kehittymiseen kuin tekijöiden VII tai IX pitoisuuksilla paitsi erittäin äärimmäisinä kahden viimeksi mainitun tekijän alhainen aktiivisuus. Kokeilutuloksemme voivat osoittaa, että varfariinilla antikoaguloituneiden potilaiden tekijä VII:n aktiivisuus on hämmentävä INR (PT) -tulosten vaihtelun lähde. Näin ollen tekijän II:n tai X:n tai molempien II:n ja X:n vaikutuksen samanaikainen mittaaminen fibriinin muodostukseen saattaa vähentää INR-vaihtelua. Mahdollisesti tämä voisi paremmin ennustaa antitromboottisen vaikutuksen kuin nykyiset testit. Siten II:n tai X:n tai molempien samanaikainen mittaaminen voisi mahdollisesti parantaa seurantaa ja annostusta VKA-hoidon aikana. Tämä on johtanut uuden testin "Fiix-PT" (tai Stuart-protrombiiniajan) keksimiseen, joka mittaa tekijä II:n ja tekijän X:n aktiivisuuden yhteisvaikutusta kudostromboplastiinin aiheuttamaan hyytymiseen PPP:ssä. Emme ole tietoisia muiden tutkijoiden tutkimisesta tätä menetelmää ja paikallinen patentti on myönnetty kansainvälisten patenttihakemusten käsittelyssä (maaliskuu 2012). Muiden hyytymistekijöiden vähentynyt aktiivisuus ei vaikuta Fiix-PT:hen. Vertailun vuoksi perinteinen testimenetelmä (Quick PT tai Owrenin PT) mittaa tekijöiden II, VII ja X yhteisvaikutusta fibriinin muodostukseen VKA:ta saavilla potilailla.

   2.2 Hypoteesi: Koetuloksiemme ja muiden tulosten (Xi, Beguin ym. 1989; Zivelin, Rao ym. 1993; Brummel, Paradis ym. 2001) perusteella oletamme, että Fiix-PT voi heijastaa antikoagulaatio ja VKA:n antitromboottinen vaikutus vähintään yhtä tarkasti kuin nykyiset PT-pohjaiset testit (PT, P&P).

3. TUTKIMUKSEN TAVOITE Tutkimuksen tavoitteena on arvioida Fiix-INR:n tehoa ja turvallisuutta seurantatestinä verrattuna nykyisiin PT-pohjaisiin määrityksiin, joita käytetään VKA:lla hoidettujen potilaiden seurantaan tromboembolian ehkäisemiseksi.

4. TUTKIMUKSEN YLEISKATSAUS Tämä on prospektiivinen, yhden keskuksen, satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, non-alempiarvoisuustutkimus (D'Agostino, Massaro et al. 2003; Scott 2009) Fiix-PT:n tehosta ja turvallisuudesta VKA:n seurantamenetelmänä. hoidetuista potilaista 1 200 potilasvuoden havainnointia.

   4.1 Osallistujat: Kaikki 18-vuotiaat ja sitä vanhemmat potilaat, jotka parhaillaan käyttävät tai aloittavat varfariinihoidon tromboembolian hoitamiseksi ja ehkäisemiseksi tutkimusjakson aikana antikoagulaatiokeskuksessa (AMC) Landspitalin yliopistollisessa sairaalassa Reykjavikissa, Islannissa, hoitotavoite INR 2- 3 on oikeutettu osallistumiseen ja satunnaistukseen riippumatta antikoagulantin käyttöaiheesta, iästä tai samanaikaisesta lääkkeiden käytöstä. Siten tutkimuspopulaatiolla on erilaisia ​​(tai sekalaisia) indikaatioita OA:lle, mutta suurimmalla osalla on todennäköisesti eteisvärinä. Sekä nykyiset potilaat että uudet potilaat satunnaistetaan 3-6 kuukauden ajanjaksolle, kunnes riittävä määrä potilaita on osallistunut tutkimukseen. Kun potilaat ovat allekirjoittaneet tietoisen suostumuksen, heidät satunnaistetaan (katso satunnaistusmenetelmä luvussa 7) joko Fiix-PT:hen (testimenetelmä, Fiix INR) tai PT:hen (Quick PT -menetelmään perustuva PT-INR kontrollimenetelmäksi). Mittaamme testiryhmässä PT-INR:n sekä Fiix - INR:n turvallisuuden vuoksi.

   4.2 Satunnaistuksen standardi (PT-INR) vs. uusi testi (Fiix-INR). Tavoitteena on jakaa AMC:n 1200 asiakasta kahteen samankokoiseen seurantaryhmään, Fiix-INR (testiryhmä) ja INR (kontrolliryhmä). Jokaista yksilöä arvioidaan kuukausittain enintään 24 kuukauden ajan (oletettu keskiarvo 18 kuukautta), kunnes kussakin ryhmässä on saavutettu yhteensä 600 potilasvuotta.

   4.3 Aikakehys: Jokaisen osallistujan kliininen tarkkailujakso on keskimäärin 18 kuukautta.

   4.4 Kirjattavat päätepisteet: katso lisätietoja luvusta 7 A. Kliiniset päätepisteet. Kaiken TE:n tai suuren verenvuodon määrä. Tärkein tehon päätetapahtuma on oireenmukaiset diagnosoidut TE-tapahtumat tai TE-kuolema, ja tärkein turvallisuuspäätetapahtuma on suuri verenvuoto, mukaan lukien kuolema suuresta verenvuodosta (Palareti 1996; Abdelhafiz ja Wheeldon 2004). TE ja suuri verenvuoto yhdistettynä päätetapahtumana. Kuolema ja kuolinsyyt luonnollisista syistä. Kaikki verenvuoto (suuri ja mikä tahansa muu raportoitu verenvuoto) B. Mukavuus/korvikepäätetapahtumat, esim. aika tavoitealueella, testien määrä tavoitealueella, testien määrä tutkimusjakson aikana, tarvittavien testien määrä vakaan antikoagulaation saavuttamiseksi.

   4.5 Tutkimuksen hallinta: Tutkimusta johtaa päivittäin toimeenpaneva komitea (EXC) . Kaikki kliiniset diagnoosit tarkastetaan sokeutetussa riippumattomassa tuomiokomiteassa (IAC) ja Data Safety Monitoring Boardissa (DSMB). IAC ja DSMB sokkoutuvat siihen, mihin testiryhmään potilas, jolla on tarkistettava tapahtuma, kuuluu. IAC arvioi kaikki epäillyt toistuvat TE:t, kuolemat sekä kaikki verenvuotojaksot ja muut mahdolliset verisuonitapahtumat. Patentinhaltijat (PTÖ, BRG) eivät ole IAC:ssa mahdollisen puolueellisuuden vuoksi. Vain arvioidut tulokset ovat lopullisten analyysien perusta. DSMB seuraa myös tutkimuksen edistymistä ja potilaiden turvallisuutta tutkimuksen aikana ja antaa suosituksia EXC:lle.

   Joka kerta kun potilaalla on kontakti (esim. INR-mittaus- tai annosteluohjeet), annosteluhenkilöstö tai tutkimussairaanhoitaja esittää kysymyksiä noudattamalla tarkasti tapausselvityslomaketta (CRF, 14.2). Jos kysymyksiin vastataan "kyllä", tutkimushoitaja ottaa viipymättä yhteyttä kyseiseen potilaaseen saadakseen tarkempia tietoja (esim. HCRU-lomake, katso: Tapahtumaraporttilomake / Terveydenhuollon resurssien käyttö (HCRU)), ja tarvittaessa kerää myös tarvittavat tapausasiakirjat IAC:lle.

5. TUKI VÄESTÖSTÄ, SATUNNISTAMISTA JA SOKAISEMISTA

5.1 Suunniteltu potilasmäärä. Katso kohta 11.3.1 5.2 Sisällyttämiskriteerit

1. Nykyiset tai uudet 18-vuotiaat tai sitä vanhemmat potilaat, jotka käyttävät tai aloittavat VKA:n ja INR-hoidon tavoite on 2-3
2. Halukkuus osallistua vapaaehtoisena ja allekirjoittaa tietoinen suostumus 5.3 Poissulkemiskriteerit

1. Alle 18-vuotiaat 2. Potilaat, jotka eivät pysty allekirjoittamaan tietoista suostumusta

5.4 Satunnaistaminen ja sokkouttaminen 5.4.1 Satunnaisen allokoinnin kokeellisen testauksen (Fiix-PT, Fiix-INR) ryhmään ja standarditestauksen (PT, PT-INR) ryhmään suorittaa tutkimushoitaja tai koagulaatiolaboratorion työntekijä avohoidolla flebotomiaosastolla. kun potilaat tulevat määräaikaiskäynneille tai sairaalan osastolle;

1. Nykyiset vakaat potilaat: tietoisen suostumuksen allekirjoitushetkellä. Vakailla potilailla on ollut vähintään kaksi INR-arvoa tavoitealueella.
2. Uusille potilaille: viimeistään 4. varfariinin antopäivänä eli ennen ensimmäistä annoksen säätöä edellä kuvatulla tavalla.

Huomaa, että varfariinin ensimmäisen annoksen muutoksen/ensimmäisen annoksen säätöpäätöksen on perustuttava satunnaistuksen jälkeiseen Fiix-PT- tai PT-tulokseen.

5.4.2 Satunnaistaminen Kun potilaat ovat allekirjoittaneet tietoon perustuvan suostumuksen, heidät satunnaistetaan joko Fiix-PT:hen (testimenetelmä, Fiix INR) tai PT:hen (Quick PT -menetelmään perustuva PT-INR kontrollimenetelmäksi). Satunnaistaminen tehdään manuaalisesti tietoisen suostumuksen allekirjoittamisen yhteydessä, eli osallistujat arvostavat merkityn värikortin, jossa on annettu tutkimusnumero (CRF-numero), joka satunnaistetaan joko testi- tai kontrolliryhmään. Koagulaatiolaboratorio (BRG:n valvonnassa) ylläpitää luetteloa tutkimukseen osallistuneista tutkimuksen aikana. He ovat vastuussa satunnaistamisesta (värien määrittämisestä) tietoisen suostumuksen allekirjoittamisen jälkeen. Satunnaistamisen jälkeen jokaiselle potilaalle annetaan tutkimukseen osallistujanumero. Laboratorio ohjaa tämän osallistujanumeron ja tarvittaessa värikoodin perusteella jokaisen potilaan näytteen testiin A (Fiix-INR) tai testiin B (PT-INR), joka mitataan Landspitalin koagulaatiolaboratoriossa STA-R-instrumentilla. (Stago).

5.4.3 Sokaiseva. Tutkimus tehdään kaksoissokkoutettuna, eli kaikki kliinisen vaikutuksen arvioijat ja annosteluhenkilöstö sekä potilaat sokkoutetaan seurantatestimenetelmälle. Sokkotestin tulokset (INR) antavat hyytymislaboratorion henkilökunta, jota ei voida sokkouttaa, koska he tekevät laboratoriotestit. Koagulaatiolaboratorio mittaa INR:n (PT) yhdellä STA-R-laitteella ja Fiix-INR:n (Fiix-PT) toisella STA-R-laitteella. Kaikki tulokset ilmoitetaan kuitenkin muodossa "INR". Potilaille ei kerrota, mitä testiä käytetään heidän antikoagulaationsa seurantaan, ja vain arvo ("INR") raportoidaan potilaille. Testitulokset raportoidaan myös sähköisesti "INR:nä" annosteluhenkilökunnalle (sairaanhoitajat, biolääketieteen tutkijat, lääkärit) ja tutkimussairaanhoitajalle, joilla ei ole tietoa siitä, mitä testiä käytetään kunkin potilaan seurantaan. Tietoja hallinnoi tutkimushoitaja, jolla ei ole pääsyä seurantatestien allokointiin. Kaikki kliinisten tapahtumien ja toissijaisten päätepisteiden muodolliset arvioijat ovat myös sokkoja testin kohdentamista varten. Annostushenkilöstö annostelee potilaat INR:n perusteella eli käyttämällä DAWN-antikoagulaation hallintaohjelmistoa (Onundarson, Einarsdottir ym. 2008).

5.5 Aiempi ja samanaikainen antikoagulanttilääkitys 5.5.1 Antikoagulanttilääkitys ennen satunnaistamista (LMW)hepariini/fondaparinuuksin terapeuttiset annokset ovat sallittuja samanaikaisesti varfariinin kanssa uusille potilaille tai siltahoidon aikana toimenpiteiden yhteydessä.

6 TUTKIMUKSET 6.1 INR ja Fiix-INR Nykyiset potilaat, jotka saavat vakaata varfariinihoitoa (katso kohta 5.4.1), voidaan ottaa mukaan. Uusilla potilailla Landspitalin AMC-henkilökunnan tulee hoitaa annostelu viimeistään ensimmäisen varfariiniannoksen jälkeen. VKA-annos säädetään pitämään Fiix-INR tai INR (PT-INR) terapeuttisen tavoitteen ollessa 2,5 (vaihteluväli 2,0-3,0).

6.1.1 PT-INR INR lasketaan seuraavalla kaavalla: INR= (Potilaan PT/keskimääräinen normaali PT)ISI .

6.1.2 Fiix-INR Fiix-PT mitataan käyttämällä Neoplastin CI plus®:a ja Fiix-tyhjentynyttä plasmaa, kuten on kuvattu patenttihakemuksessa P8151IS00, 8. maaliskuuta 2011. Fiix-INR lasketaan samalla tavalla kuin PT-INR lasketaan. ISI lasketaan DEKS-kalibraattoreista kuten kohdassa 6.1.1.

6.2 Pakkaus, etiketöinti ja varastointi Testireagenssit säilytetään pakkausselostensa mukaisesti ja Fiix-puutteellinen plasma varastoidaan erissä -70°C:ssa.

6.3 Vastuullisuus ja tutkimusten noudattaminen Kaikki testaus, annostelu ja seuranta on tehtävä protokollan ja ryhmätehtävän mukaisesti. Hätätestauksen aikana molemmat testit tulee mitata kaikilta potilailta. Jos laboratorio ei ole varma, molemmat testit on mitattava. Kaikki viikonloppuna ja juhlapyhinä otetut näytteet tulee säilyttää, kunnes hyytymislaboratorion henkilökunta on päättänyt, että ne voidaan hävittää.

6.3.1 VKA-hoidon seuranta INR- ja Fiix-INR-arvot tulee mitata aluksi 2–4 päivän välein ja kun se on vakaa (vähintään kaksi peräkkäistä testiä tavoitealueella) vähintään 8 viikon välein.

7 TUTKIMUSMENETTELYT 7.1 Tutkimusjakso Tämä on ajanjakso satunnaistamisen (ensimmäinen testaus määrätyllä testillä = päivä 1) ja kunkin yksilön lopullisen arvioinnin välillä. Tietoja haetaan jatkuvasti yllä kuvatulla tavalla. 3, 6, 9 ja 12 kuukauden kuluttua suoritetaan "välivaiheen" (turvallisuus, tehokkuus) analyysit (katso luku 11). Satunnaistamme 1200 AMC:n asiakasta kahteen samankokoiseen seurantaryhmään, Fiix-INR (testiryhmä) ja INR (kontrolliryhmä). Jokaista yksilöä arvioidaan kuukausittain enintään 24 kuukauden ajan (oletettu keskiarvo 18 kuukautta), kunnes kussakin ryhmässä on saavutettu yhteensä 600 potilasvuotta. Tutkimus voidaan keskeyttää myös DSMB:n suosituksesta, jos kliinisesti merkitsevä ero lopputuloksessa ilmenee jo aikaisemmin, mikä viittaa uuden menetelmän huonompaan asemaan.

7.1.1 Potilaalle annettavat kirjalliset tiedot Ennen ilmoittautumista potentiaaliset tutkimukseen osallistujat saavat alustavan tiedotuskirjeen sekä tietoisen suostumuslomakkeen, jossa on yksityiskohtaiset tiedot tutkimuksesta ja oireista, jotka viittaavat uuteen tai toistuvaan tromboemboliaan tai suureen verenvuotoon.

7.1.2 Potilaskontaktit Tietoja haetaan jatkuvasti ja jokaiseen potilaaseen ollaan yhteydessä kuukausittain. Kuten pöytäkirjassa on yksityiskohtaisesti kuvattu, epäiltyjen verenvuotojen tai tromboottisten tapahtumien tai kuolemantapausten tapauksessa tiedot noudetaan tapauskirjoista, sairaalan yhteenvedoista, ruumiinavausraporteista tai muista lääkäreiden tietueista. Epäiltyjen vakavien tapahtumien sattuessa potilaat ohjataan välittömästi asianmukaisen tason hoitoon sairaalaan.

7.1.2.1 Ensimmäinen CRF-lomake (katso: Alkutapausraporttilomake (Initial CRF) -lomake) Kun potilas on allekirjoittanut tietoon perustuvan suostumuksen, ensimmäinen CRF-lomake (ICRF) täytetään.

7.1.2.2 Seuranta-CRF-lomake (katso: Seurantakontaktitapausraportti (tarkistus) -lomake (Follow-up CRF)) Joka kerta, kun potilas on yhteydessä AMC:hen (esim. INR-mittaus- tai annosteluohjeet), annosteluhenkilöstö tai tutkimussairaanhoitaja esittää kysymyksiä noudattamalla tarkasti tapausselvityslomaketta (CRF, 14.2). Jos kysymyksiin vastataan "kyllä", tutkimushoitaja ottaa viipymättä yhteyttä kyseiseen potilaaseen saadakseen tarkempia tietoja (esim. HCRU-lomake, katso: Tapahtumaraporttilomake / Terveydenhuollon resurssien käyttö (HCRU)). Tutkimussairaanhoitaja kerää sitten tarvittaessa tarvittavat asiakirjat riippumattomalle tuomiokomitealle (IAC), katso luku 9.3.3. Jokaisen potilastapahtuman aikana tarkistetaan systemaattisesti haastattelemalla potilaita ja tarkastelemalla sairaalakaaviota tromboembolian, verenvuototapahtumien, samanaikaisten lääkkeiden, erityisesti verihiutaleiden estämiseen tarkoitettujen aineiden, kuten aspiriinin tai klopidogreelin ja tulehduskipulääkkeiden käytön ja seurannan noudattamisen varalta. 7.1.2.3 Tarkkailujakso Kaikki potilailla on 5 päivän tarkkailujakso tutkimuksen lopettamisen jälkeen.

7.2 IAC:n tehokkuus- ja turvallisuustuloskriteerit 7.2.1 Kliinisten tulosten arviointi Kaikista epäillyistä kliinisistä tuloksista, kuten toistuvasta TE:stä, verenvuodosta, kuolemasta ja verisuonitapahtumista, ilmoitetaan nopeutetusti IAC:lle tavalla, joka on sokaissut siitä, mihin testiin sovellettiin. IAC:n sokkotarkastelu tapahtumasta tulee suorittaa 2–4 ​​viikon kuluessa tapahtuman tapahtumisesta. Ensisijainen tehokkuustulos on oireinen tai kuolemaan johtava toistuva valtimon tai laskimon TE-tapahtuma tutkimusjakson aikana. Ensisijainen turvallisuustulos on verenvuoto. Näille tapahtumille ennalta määritetyt kriteerit eivät sisälly tähän lyhennettyyn protokollaversioon.

7.3 Korvaavat päätepisteet/mukavuuspäätepisteet

1. VKA-hoidon aloittamisen aikana: i. Testien määrä, joka tarvitaan vakaan INR:n saavuttamiseen, eli kunnes ensimmäinen kahdesta peräkkäisestä INR-arvosta saadaan tavoitealueella. ii. Aika vakaan INR:n saavuttamiseen tavoitealueella
2. Vakaan vaiheen aikana: i. Testien kokonaismäärä hoitovuotta kohden ii. Annoksen säätötiheys (annoksen muutosten aikaväli tai lukumäärä tarkkailujakson aikana) iii. Testien prosenttiosuus hoitoalueella havaintojakson aikana iv. Prosenttiosuus tavoitealueella (TTR) havaintojakson aikana

7.4 Toimenpiteet harhan minimoimiseksi Tässä tutkimuksessa toteutetaan joukko toimenpiteitä mahdollisen harhan minimoimiseksi, kuten täydellisessä protokollassa on kuvattu.

7.5 Lähestymistapa verenvuotopotilaaseen Jos potilaalla on vakava verenvuoto tutkimuksen aikana, seuraavia rutiinitoimenpiteitä tulee harkita.

Vie potilas välittömästi päivystykseen. Viivytä tai keskeytä seuraava antikoagulanttiannos ja harkitse K-vitamiinin antamista ja tavallista verenvuodon hoitoa, mukaan lukien verensiirto, protrombiinikompleksikonsentraatin anto, rekombinanttitekijä VIIa (NovoSeven ja tuore pakastettu plasma

8 ENNISTÄINEN KESKEYTTÄMINEN TAI VÄLIAIKAINEN KESKEYTYS

Koehenkilöt voidaan vetää pois tutkimuksesta seuraavista syistä:

Heidän omasta pyynnöstään tai laillisesti hyväksyttävän huoltajansa pyynnöstä. Jos antikoagulaatiohoidon jatkaminen olisi tutkijan mielestä haitallista potilaan hyvinvoinnille.

Tästä kerrotaan tarkemmin täydellisessä protokollassa. 9 TIETOJEN LAADUN VAKUUTUS 9.1 Tietojen laatu Alla määriteltyjä seuranta- ja auditointimenettelyjä noudatetaan.

9.2 Dokumentaatio CRF:ään tehtyjen merkintöjen tulee olla joko todennettavissa lähdeasiakirjoihin nähden tai ne on syötetty suoraan CRF:ään, jolloin CRF:ään tehty merkintä katsotaan lähdetietoksi. Varmennettava lähdetietoparametri ja lähdeasiakirjan tunniste on dokumentoitava. Tutkimustiedostoa ja kaikkia lähdetietoja säilytetään 5 vuotta tutkimustulosten lopullisen julkaisemisen jälkeen, jolloin lähdetiedot voidaan tuhota. Mikään julkaistu tulos ei ole jäljitettävissä tiettyihin henkilöihin.

9.3 Tutkimuksen hallinto/toimikunnat 9.3.1 Toimeenpaneva komitea (ERI) ERI:llä on tutkimuksen tieteellinen kokonaisvastuu. Sen tehtävänä ja vastuualueena on laatia ja hyväksyä lopullinen protokolla, tehdä tarvittaessa pöytäkirjan muutokset, varmistaa tutkimuksen tieteellisesti luotettava ja turvallinen suorittaminen, mukaan lukien DSMB:n suosituksia noudattamalla, päättää DSMB:n suosituksista, tarkastella ja hyväksyä tilasto analyysisuunnitelma, taata tiedonkeruun ja analyysien eheys sekä päättää lopputulosten ja oheistutkimusten julkaisu- ja esittämispolitiikasta 9.3.2 Tutkimuksen hallinta- ja koordinointikomitea (SMCC) SMCC:llä on kliininen kokonaisvastuu tutkimuksesta. Sen tehtäviä ja velvollisuuksia ovat pöytäkirjan tarkistaminen, CRF:n tarkistaminen, EXC:n tukeminen neuvonnalla, opintoihin ilmoittautumisen edistymisen seuranta, opintojen johtamisen ongelmien käsittely/ratkaiseminen sekä tulosten analysointiin ja esittelyyn osallistuminen.

Jäsen (tekijäryhmä):

Riippumattomalla tuomiokomitealla (IAC) on seuraavat tehtävät: A. Kliinisten tapahtumien sokkoarviointi (IAC-toiminto), eli kaikki epäillyt toistuvat tromboemboliset tapahtumat, kaikenlaiset verenvuodot, verisuonitapahtumat ja kaikki kuolleet tutkimusjakson ja havainnoinnin aikana jakson arvioi IAC. Tutkimussairaanhoitaja toimittaa IAC:lle kaikki asiaan liittyvät tapahtumiin liittyvät dokumentaatiot, mutta IAC on sokeutunut kunkin potilaan seurantamenetelmän suhteen arvioidessaan tapahtumia. Arviointitulokset ovat lopullisten analyysien perusta. ja B. Tietoturvallisuus ja -valvonta (DSMB-toiminto), eli tällä komitealla on myös velvollisuus antaa EXC:lle suosituksia potilaiden turvallisuuden suojelemisesta, mukaan lukien rekrytoinnin lopettaminen ja tutkimuksen keskeyttäminen. Tätä tarkoitusta varten DSMB tarkistaa kaikki toistuvien tromboembolian ja verenvuodon ilmaantuvuus 3 kuukauden välein, katso luku 11.

9.3.4 Tutkimuksen ulkoinen seuranta Tutkimusprotokollan noudattamista valvoo ulkopuolinen taho. 10 EETTISET JA OIKEUDELLISET NÄKÖKOHDAT 10.1 Eettiset toimikunnat (EY) Suoritamme tutkimuksen Helsingin julistuksen mukaisesti. Asianmukaisten eettisten komiteoiden (EY) dokumentoitu hyväksyntä (hakemukset lähetetään kansalliselle bioetiikkakomitealle (NBC) ("Vísindasiðanefnd"), tietosuojaviranomaiselle ("Persónuvernd") ja Landspitalin lääketieteelliseltä johtajalta hankitaan ennen tilaisuuden alkua. tutkimuksessa hyvän kliinisen käytännön (GCP), paikallisten lakien, määräysten ja organisaatioiden mukaisesti. Sääntelyviranomaisten hyväksynnät/luvat ovat paikoillaan ja dokumentoidaan täysin ennen tutkimuksen aloittamista.

10.2 Tutkimuksen eettinen suorittaminen Tässä pöytäkirjassa esitetyt menettelyt, jotka koskevat tämän tutkimuksen suorittamista, arviointia ja dokumentointia, on suunniteltu varmistamaan, että tutkijat noudattavat GCP-ohjeita ja Helsingin julistuksessa määriteltyjä ohjaavia periaatteita. Tutkimus suoritetaan myös sovellettavien paikallisten lakien ja määräysten mukaisesti. Tähän voi sisältyä sääntelyviranomaisten edustajien suorittama tarkastus milloin tahansa, mukaan lukien lähdeasiakirjojen suora pääsy sääntelyviranomaiselle.

10.3 Kohteen tiedot ja suostumus Toimitetaan perustiedot ja tietoinen suostumuslomake. Kirjallinen tietoinen suostumus on hankittava ennen tutkimuskohtaista menettelyä. Tutkimukseen osallistuminen ja koehenkilön tietoisen suostumuksen päivämäärä tulee dokumentoida asianmukaisesti tutkittavan asiakirjoihin.

10.4 Vakuutukset Kaikki tutkimukseen osallistuvat koehenkilöt ovat Landspitalin sairaalan potilasvakuutuksen piirissä sovellettavien lakien ja/tai määräysten mukaisesti.

10.5 Luottamuksellisuus Kaikki kohteen yksilöivät tietueet pidetään luottamuksellisina, eikä niitä anneta julkisesti saataville sovellettavien lakien ja/tai määräysten sallimissa rajoissa. Vain aiheen numero kirjataan CRF:ään. ERI ja sen työntekijät pitävät erikseen luetteloa nimistä ja oppiainenumeroista. Jos tutkimuksen tulokset julkaistaan, koehenkilön henkilöllisyys pysyy täysin luottamuksellisina. Tutkija ylläpitää kuitenkin luetteloa, jonka avulla koehenkilöiden tiedot voidaan tunnistaa.

10.6 Aineiston arkistointi Tutkija huolehtii tutkimusdokumentaatiotiedoston säilyttämisestä 5 vuoden ajan. Kaikki tiedot ja asiakirjat on pyydettäessä asetettava saataville. 11 TILASTO- JA ANALYYSIMENETELMÄT 11.1 Tilastollinen analyysisuunnitelma (SAP) Suunnitelma kuvataan seuraavissa kohdissa. SAP:t sallivat kuitenkin protokollan muutokset tai odottamattomat ongelmat tutkimuksen suorittamisessa tai tiedot, jotka vaikuttavat suunniteltuihin analyyseihin.

11.2 Analyysipopulaatiot Intent-to-monitor ("ITM") -populaatio koostuu kaikista potilaista, jotka on satunnaistettu, eli kun potilasmäärä ja allokoitu seurantamenetelmä kirjataan tutkimustietokantaan.

Potilaat analysoidaan määrätyllä seurantamenetelmällä. Potilaat osallistuvat potilasvuosiin tutkimuksessa ollessaan Potilasvuosianalyysiä varten seuraavat potilaat sensuroidaan viimeisenä päivänä, jolloin potilaalla oli täydellinen arvio tutkimustuloksista aiotun hoidon keston aikana. Potilaat, joilla ei ollut tromboembolista tai verenvuototapahtumaa ennalta määrätyn satunnaistetun testin keston aikana, potilaat menettivät seurantapotilaita, jotka kuolivat muista syistä kuin tromboembolisista tapahtumista, potilaat, jotka peruuttivat tietoisen suostumuksensa ennen ennalta määritellyn hoidon keston päättymistä ja joilla ei ollut tehoa tai turvallisuutta. Protokollakohtainen populaatio (PPP) koostuu kaikista satunnaistetuista potilaista ilman merkittäviä poikkeamia protokollasta. Seuraavat poikkeamat johtavat poissulkemiseen PP-populaatiosta: Potilaat, joita ei ole testattu allokoinnin mukaan tai VKA-hoitoa ei saatu ollenkaan 11.3 Tutkimuspopulaatio/näytteen koko ja teho/demografiset ja potilaan ominaisuudet Perusominaisuudet: Demografiset ominaisuudet (mukaan lukien ikä, sukupuoli, käyttöaiheet) antikoagulaatio, samanaikainen huumeiden käyttö) tehdään yhteenveto hoitoryhmittäin kuvailevien tilastojen avulla ja ryhmiä verrataan perusominaisuuksien suhteen perinteisin tilastomenetelmin. Koska kaikki suuret kliiniset tapahtumat otetaan todennäköisesti Landspitaliin, Reykjavikin alueen ainoaan akuuttisairaalaan, seurannan menetyksen odotetaan olevan mitätön. Siksi otoskoon mukauttamista ei pidetä tarpeellisena. Potilaat, jotka on jätetty pois analyysipopulaatiosta protokollakohtaisessa analyysissä, luetellaan testimenetelmän ja poissulkemissyyn mukaan. Satunnaistettujen potilaiden määrä ja prosenttiosuus, jotka keskeyttivät tutkimuksen ennenaikaisesti, esitetään taulukossa keskeyttämisen pääasiallisen syyn ja hoitoryhmän mukaan.

11.3.1 Non-inferiority margin estimation Tämä tutkimus on tarkoitettu onnistuneen antikoagulaatiohoidon ja seurannan analysointiin. Tätä laskelmaa varten olemme käyttäneet tietoja tutkimuksista kliinisistä tuloksista potilailla, joilla on sekamuotoisia antikoagulaatioindikaatioita ja joita antikoagulaatiohoitokeskukset valvovat ja annostelivat (Palareti, Leali et al. 1996; Wilson, Wells ym. 2003; Abdelhafiz ja Wheeldon 2004; Menendez-Jandula, Souto et al. 2005). Näissä tutkimuksissa vakavien verenvuotojen ja tromboembolisten tapahtumien yhdistetyt päätetapahtumat vaihtelivat välillä 2,7-7,3/100 potilasvuotta ja tromboembolisten tapahtumien esiintymistiheys oli 0,9-5,4/100 potilasvuotta (0,9-5,4 %) 95 %:n luottamusvälin alemman marginaalin kanssa. välillä 2,9-8,2 %. Suurin havainnointitutkimus (Palareti, Leali ym. 1996; Wilson, Wells ym. 2003; Abdelhafiz ja Wheeldon 2004; Menendez-Jandula, Souto ym. 2005) ja ainoa satunnaistettu tutkimus (Palareti, Leali et al. 1996; Wilson, Wells ym. 2003; Abdelhafiz ja Wheeldon 2004; Menendez-Jandula, Souto ym. 2005) TE-tapahtumien määrä oli vastaavasti 3,5 ja 5,4 %. Siksi päätimme käyttää 3 %:n TE-tapahtumien määrää odotetuksi TE-tapahtumasuhteeksi (97 % onnistumisprosentti) ja 5,5 %:n non-alempiarvoa (94,5 %:n onnistumisprosentti tehon osalta). Pidämme tätä 2,5 %:n eroa kliinisesti merkitsevänä, mutta kuitenkin tapahtumatiheyden 95 %:n luottamusvälin sisällä joissakin aikaisemmissa tutkimuksissa. Näiden näkökohtien perusteella sopiva määrä osallistujia, jotka tarvitaan kliinisesti tärkeiden tapahtumien tilastollisen non-inferioriteetin osoittamiseksi testimenetelmälle 80 %:n varmuudella yhden vuoden havainnoinnin jälkeen, on noin 600 (576) potilasta kussakin ryhmässä, eli 600 (576). ) potilasvuodet kussakin ryhmässä.

11.4 Merkittävien tapahtumien analyysi (Tehokkuus- ja turvallisuusanalyysi) Tärkeimpien tapahtumien analyysit, ensisijaisesti TE-tapahtumien määrä (tehokkuus), mutta myös verenvuodon ja suuren verenvuodon toissijaiset päätepisteet (turvallisuus) sekä TE-tapahtumien ja merkittävien tapahtumien yhdistetty päätepiste verenvuototapahtumat perustuvat ITT-populaatioon. Ensisijaisen ja toissijaisen päätepisteen osalta tapahtumavapaata eloonjäämistä verrataan kahdessa ryhmässä Kaplan-Meier-käyrien avulla. Vaihtoehtoisesti aika ensimmäisiin tapahtumiin analysoidaan käyttämällä Coxin suhteellisia vaaramalleja.

11.5 Välianalyysi 11.5.1 Tutkimuksen seuranta Opintojen edistymistä seurataan jatkuvasti. Turvallisuussyistä välianalyysi on suunniteltu 3, 6, 9 ja 12 kuukauden kohdalla. Tämän perusteella DSMB arvioi riski-hyötysuhteen.

11.6 Korvauspäätepisteen analyysi Mediaaniaika tavoitealueella, aika stabiiliin INR:iin sekä muut korvaavat parametrit arvioidaan käyttämällä Mann-Whitneyn testiä numeerisille riveille tai muita sopivia tilastollisia testejä.