Fixer le temps de prothrombine pour la surveillance de la warfarine (Fiix)

Résultat clinique pendant l'anticoagulation à la warfarine pour prévenir la thromboembolie surveillée avec "Fiix-INR" par rapport à la surveillance standard avec INR.

Un essai prospectif randomisé en double aveugle. Protocole d'étude Version abrégée 25 janvier 2012 Auteur correspondant : Pall T. Onundarson, M.D., Department of Laboratory Hematology and Hemostasis Center, K-building, Landspitali Hringbraut, 101 Reykjavik, Islande, Téléphone : +354 543 1000/5010, Fax +354 543 5539, courriel : pallt@landspitali.is.

1. RÉSUMÉ DE L'ÉTUDE Les expériences suggèrent qu'au cours d'un traitement avec des antagonistes de la vitamine K (AVK), l'activité des facteurs de coagulation (F) II et X reflète mieux l'anticoagulation que le FVII. Sur cette base, un nouveau test de surveillance de la base de temps de prothrombine (Fiix-PT) a été inventé, qui n'est sensible qu'au FII et au FX. Le Fiix-PT peut être converti en INR (« Fiix-INR »). P&P). Le protocole décrit un essai prospectif randomisé en double aveugle qui sera mené au Landspitali Anticoagulation Management Center (AMC). L'objectif du protocole est d'évaluer l'efficacité et l'innocuité de Fiix-INR en tant que test de surveillance par rapport aux tests actuels basés sur le PT (INR) utilisés pour surveiller les patients traités par AVK afin de prévenir la thromboembolie. Nous allons randomiser 1200 clients de l'AMC en deux groupes de suivi de taille identique, Fiix-INR (groupe test) et INR (groupe contrôle). Chaque individu sera évalué mensuellement pendant 24 mois maximum (une moyenne prévue de 18 mois) jusqu'à ce qu'un total de 600 patients années d'observation ait été atteint dans chaque groupe. Les paramètres cliniques à étudier sont l'efficacité (taux d'événements thromboemboliques artériels et veineux) et la sécurité (événements hémorragiques). En outre, des paramètres de commodité de substitution seront étudiés, tels que la fréquence des tests et le temps dans la plage cible.

2. INTRODUCTION ET JUSTIFICATION 2.1 Contexte Les antagonistes de la vitamine K (AVK, coumarines) sont des anticoagulants actifs par voie orale qui empêchent la gamma-carboxylation normale des facteurs de coagulation dépendant de la vitamine K (FII, FVII, FIX, FX). La conséquence est une diminution de la coagulation du sang, c'est-à-dire un effet anticoagulant utilisable en thérapeutique dans le but de prévenir la thromboembolie. Afin d'assurer l'efficacité et la sécurité, la dose d'AVK doit être ajustée pour maintenir le rapport du temps de prothrombine normalisé (rapport normalisé international, INR) dans une plage thérapeutique sûre (le plus souvent avec un INR cible de 2,5, plage de 2,0 à 3,0). Les temps de coagulation obtenus avec des tests basés sur le TP ont été supposés en pratique depuis plus de 50 ans refléter directement l'effet antithrombotique des AVK chez les patients (Loeliger 1984). Les PT (ou P&P-test) sont utilisés dans le monde entier dans le but de surveiller l'anticoagulation et d'ajuster la dose chez les patients prenant des AVK. Leurs résultats ont été standardisés en calculant l'International Normalised Ratio (INR) qui tient compte de la sensibilité (force) de la thromboplastine utilisée par différents réactifs.

   Cependant, des problèmes inhérents existent avec le PT. En raison des demi-vies significativement différentes des facteurs VKD (ci-dessus), le temps de coagulation PT obtenu tôt après l'initiation ou le changement de dose peut principalement refléter la concentration de facteur VII puisque le FVII a la demi-vie la plus courte (environ 4-8 heures) . Si la concentration en facteur VII a peu d'influence sur l'effet antithrombotique des AVK (voir ci-dessous), il est possible que des ajustements de dose inutiles et trop fréquents soient effectués en fonction de l'utilisation du TP. Cela pourrait potentiellement être nocif pour le patient.

   Des études antérieures menées par d'autres ont indiqué que la génération de thrombine (Xi, Beguin et al. 1989; Brummel, Paradis et al. 2001) et l'influence antithrombotique du facteur VII chez le lapin (Zivelin, Rao et al. 1993) peuvent être moins importantes que cela. de prothrombine ou de facteur X. Sur la base de ces observations, il est possible que la surveillance des AVK et leur innocuité puissent être améliorées en mesurant soit le facteur de coagulation II, soit le facteur de coagulation X. Il a été démontré que la mesure et la surveillance du facteur de coagulation II seul (antigène natif de la prothrombine) être très efficace et plus précis que la TP dans les études cliniques (Furie, Liebman et al. 1984 ; Xi, Beguin et al. 1989 ; Furie, Diuguid et al. 1990 ; Kornberg, Francis et al. 1993). Le dosage de l'antigène prothrombique natif, cependant, n'est pas aussi pratique pour les laboratoires que le PT ou le P&P. La surveillance du facteur X de coagulation seul n'a pas été testée chez les patients à notre connaissance.

   Nous avons étudié (Thrombosis Research 2012, sous presse.) l'influence de chacun des facteurs VKD sur la coagulation induite par la thromboplastine diluée (à l'état de traces) en utilisant la thromboélastométrie rotationnelle (ROTEM). La thromboplastine diluée est considérée par certains scientifiques comme reflétant mieux la coagulation physiologique que la thromboplastine 17 000 fois plus puissante utilisée dans les tests PT actuels. ROTEM mesure la coagulation plus en détail que les temps de coagulation traditionnels, c'est-à-dire la phase d'initiation (temps de coagulation), la phase de propagation (formation de caillots en masse) et la phase de stabilisation. Pris ensemble, ces expériences utilisant ROTEM montrent que le temps de coagulation ROTEM (CT, phase d'initiation), la vitesse maximale de formation de caillot ROTEM (Max Vel, phase de propagation) et le MCF ROTEM (phase de stabilisation) ont été beaucoup plus affectés par des concentrations de facteurs II ou X (aux niveaux d'activité qui sont présents pendant l'anticoagulation idéale) que par des niveaux d'activité identiques de FVII ou de facteur IX. Les facteurs VII et IX ont principalement influencé les paramètres ROTEM à des concentrations très faibles (< 5 %) qui n'apparaissent que lors d'une suranticoagulation marquée. Nous concluons de ces expériences que lorsque la coagulation est initiée avec des traces de thromboplastine (coagulation physiologique), la réduction de la concentration des facteurs de coagulation II ou X a beaucoup plus d'effet sur le développement d'un caillot que les concentrations des facteurs VII ou IX, sauf à des niveaux extrêmement élevés. faibles niveaux d'activité de ces deux derniers facteurs. Nos résultats expérimentaux peuvent indiquer que chez les patients anticoagulés avec de la warfarine, l'activité du facteur VII est une source de confusion de variation dans les résultats de l'INR (PT). Par conséquent, la mesure de l'influence du facteur II ou X ou des deux II et X simultanément sur la formation de fibrine pourrait réduire la fluctuation de l'INR. Cela pourrait peut-être mieux prédire l'effet antithrombotique que ne le font les tests actuels. Ainsi, mesurer II ou X ou les deux simultanément pourrait éventuellement améliorer la surveillance et le dosage pendant le traitement AVK. Cela a conduit à l'invention d'un nouveau test, "Fiix-PT" (ou Stuart-Prothrombin time), qui mesure l'action combinée de l'activité du facteur II et du facteur X sur la coagulation induite par la thromboplastine tissulaire dans le PPP. Nous ne connaissons aucun autre scientifique étudiant cette méthode et un brevet local a été accordé avec des demandes de brevet internationales en cours (mars 2012). Le Fiix-PT n'est pas affecté par l'activité réduite d'autres facteurs de coagulation. En comparaison, la méthode de test traditionnelle (Quick PT ou Owren´s PT) mesure l'effet combiné des facteurs II, VII et X sur la formation de fibrine chez les patients prenant des AVK.

   2.2 Hypothèse : Sur la base de nos résultats expérimentaux ainsi que des résultats d'autres (Xi, Beguin et al. 1989 ; Zivelin, Rao et al. 1993 ; Brummel, Paradis et al. 2001), nous émettons l'hypothèse que le Fiix-PT peut refléter l'anticoagulation et l'effet antithrombotique des AVK au moins aussi précisément que les tests actuels basés sur le PT (PT, P&P).

3. OBJECTIF DE L'ÉTUDE L'objectif de l'étude est d'évaluer l'efficacité et l'innocuité du Fiix-INR en tant que test de surveillance par rapport aux tests actuels basés sur le PT utilisés pour surveiller les patients traités par AVK pour prévenir la thromboembolie.

4. APERÇU DE L'ÉTUDE Il s'agit d'une étude prospective, monocentrique, randomisée, en double aveugle et de non-infériorité (D'Agostino, Massaro et al. 2003 ; Scott 2009) sur l'efficacité et l'innocuité du Fiix-PT comme méthode de surveillance des AVK patients traités impliquant 1200 années-patients d'observation.

   4.1 Participants : Tous les patients ambulatoires de 18 ans ou plus prenant actuellement ou commençant à prendre de la warfarine pour traiter et prévenir la thromboembolie pendant la période d'étude au centre de gestion de l'anticoagulation (AMC) de l'hôpital universitaire Landspitali à Reykjavik, en Islande, avec un objectif de traitement INR 2- 3 seront éligibles pour la participation et la randomisation indépendamment de l'indication d'anticoagulation, de l'âge ou de l'utilisation concomitante de médicaments. Ainsi, la population étudiée aura diverses indications (ou mixtes) d'arthrose, mais la majorité aura probablement une fibrillation auriculaire. Les patients actuels et les nouveaux patients seront randomisés sur une période de 3 à 6 mois jusqu'à ce qu'un nombre suffisant de patients soient entrés dans l'étude. Une fois que les patients ont signé leur consentement éclairé, ils seront randomisés (voir MÉTHODE de randomisation au chapitre 7) pour recevoir soit Fiix-PT (méthode de test, Fiix INR) soit PT (PT-INR basé sur la méthode Quick PT comme méthode de contrôle). Nous mesurerons le PT-INR ainsi que le Fiix - INR dans le groupe de test pour des raisons de sécurité.

   4.2 Norme de randomisation (PT-INR) vs nouveau test (Fiix-INR). L'objectif est de randomiser 1200 clients de l'AMC en deux groupes de suivi de taille identique, Fiix-INR (groupe test) et INR (groupe contrôle). Chaque individu sera évalué mensuellement pendant 24 mois maximum (une moyenne prévue de 18 mois) jusqu'à ce qu'un total de 600 patients années d'observation ait été atteint dans chaque groupe.

   4.3 Délai : La période d'observation clinique pour chaque participant sera de 18 mois en moyenne.

   4.4 Paramètres à enregistrer : voir le chapitre 7 pour plus de détails A. Paramètres cliniques. Taux de tous les ET ou saignements majeurs. Le principal paramètre d'efficacité est les événements TE symptomatiques diagnostiqués ou le décès par TE et le principal critère d'évaluation de l'innocuité est l'hémorragie majeure, y compris le décès par hémorragie majeure (Palareti 1996 ; Abdelhafiz et Wheeldon 2004). TE et hémorragie majeure comme critère d'évaluation combiné. Décès et causes de décès de causes naturelles. Tous les saignements (majeurs et tout autre saignement signalé) B. Commodité/paramètres de substitution, par ex. temps dans la plage cible, nombre de tests dans la plage cible, nombre de tests pendant la période d'étude, nombre de tests nécessaires pour obtenir une anticoagulation stable.

   4.5 Gestion de l'étude : L'étude sera gérée au jour le jour par un Comité Exécutif (EXC). Tous les diagnostics cliniques seront examinés par un comité d'arbitrage indépendant (IAC) et un comité de surveillance de la sécurité des données (DSMB) en aveugle. L'IAC et le DSMB ne sauront pas à quel groupe de test appartient le patient avec un événement à examiner. Tous les TE récurrents suspectés, les décès, ainsi que tous les épisodes de saignement et autres événements vasculaires possibles seront évalués par l'IAC. Les titulaires de brevets (PTÖ, BRG) ne feront pas partie de l'IAC en raison d'un biais potentiel. Seuls les résultats validés serviront de base aux analyses finales. Le DSMB surveillera également les progrès de l'étude et la sécurité des patients pendant l'étude et fera des recommandations à l'EXC.

   Chaque fois qu'un patient a un contact (par exemple, mesure de l'INR ou instructions de dosage), le personnel chargé du dosage ou l'infirmière de l'étude posera des questions en suivant exactement le formulaire d'examen de cas (CRF, 14.2). Si les questions sont répondues par « oui », l'infirmière de l'étude contactera sans délai ce patient particulier pour obtenir des informations plus détaillées (c. Formulaire HCRU voir : Formulaire de rapport d'événement / Utilisation des ressources de soins de santé (HCRU)), et, le cas échéant, collectera également les documents d'enregistrement de cas nécessaires pour l'IAC.

5. POPULATION DE L'ÉTUDE, RANDOMISATION ET AVEUGLEMENT

5.1 Nombre prévu de patients. Voir 11.3.1 5.2 Critères d'inclusion

1. Patients actuels ou nouveaux de 18 ans ou plus prenant ou commençant un AVK avec un objectif de traitement INR de 2-3
2. Volonté de participer en tant que bénévoles et de signer un consentement éclairé 5.3 Critères d'exclusion

1. Âge inférieur à 18 ans 2. Patients incapables de signer un consentement éclairé

5.4 Randomisation et mise en aveugle 5.4.1 L'attribution aléatoire au groupe de test expérimental (Fiix-PT, Fiix-INR) et au groupe de test standard (PT, PT-INR) sera effectuée par l'infirmière de l'étude ou un membre du personnel du laboratoire de coagulation dans le service de phlébotomie ambulatoire lorsque les patients viennent pour des visites programmées ou dans les services d'hospitalisation ;

1. Chez les patients actuellement stables : au moment de la signature du consentement éclairé. Les patients stables ont eu au moins deux INR dans la plage cible.
2. Chez les nouveaux patients : au plus tard le 4ème jour d'administration de la warfarine, c'est-à-dire avant le premier ajustement posologique comme ci-dessus.

Notez que la première décision de changement de dose/premier ajustement de dose de warfarine doit être basée sur le résultat Fiix-PT ou PT post-randomisation.

5.4.2 Randomisation Une fois que les patients ont signé leur consentement éclairé, ils seront randomisés pour recevoir soit Fiix-PT (méthode de test, Fiix INR) soit PT (PT-INR basé sur la méthode Quick PT comme méthode de contrôle). La randomisation sera effectuée manuellement au moment de la signature du consentement éclairé, c'est-à-dire que les participants tireront une carte de couleur étiquetée avec un numéro d'étude attribué (numéro CRF) qui les randomisera dans le groupe test ou le groupe témoin. Le laboratoire de coagulation (supervisé par le BRG) maintiendra une liste des participants à l'étude pendant l'étude. Ils seront responsables de la randomisation (attribution des couleurs) suite à la signature du consentement éclairé. Après la randomisation, chaque patient se verra attribuer un numéro de participant à l'étude. Le laboratoire, sur la base de ce numéro de participant et du code couleur, dirigera l'échantillon de chaque patient vers le test A (Fiix-INR) ou le test B (PT-INR) qui sera mesuré dans le laboratoire de coagulation de Landspitali à l'aide de l'instrument STA-R. (Stago).

5.4.3 Aveuglant. L'étude sera en double aveugle, c'est-à-dire que tous les évaluateurs de l'effet clinique et du personnel de dosage ainsi que les patients seront aveuglés par la méthode de test de surveillance. Les résultats des tests en aveugle (INR) seront administrés par le personnel du laboratoire de coagulation qui ne peut pas être en aveugle puisqu'il effectue les tests de laboratoire. Le laboratoire de coagulation mesurera l'INR (PT) sur un instrument STA-R et le Fiix-INR (Fiix-PT) sur un autre instrument STA-R. Tous les résultats, cependant, seront signalés comme "INR". Les patients ne seront pas informés sur le test utilisé pour surveiller leur anticoagulation et seule une valeur ("INR") sera rapportée aux patients. Les résultats du test seront également communiqués par voie électronique sous la forme « INR » au personnel de dosage (infirmières, scientifiques biomédicaux, médecins) et à l'infirmière de l'étude qui ne saura pas quel test est utilisé pour surveiller chaque patient. Les données seront gérées par l'infirmière de l'étude qui n'aura pas accès à l'attribution des tests de surveillance. Tous les évaluateurs officiels des événements cliniques et des critères d'évaluation secondaires seront également ignorés quant à l'attribution des tests. Le personnel de dosage dosera les patients en fonction de l'INR, c'est-à-dire en utilisant le logiciel de gestion de l'anticoagulation DAWN (Onundarson, Einarsdottir et al. 2008).

5.5 Anticoagulants antérieurs et concomitants 5.5.1 Anticoagulants avant randomisation Les posologies thérapeutiques d'héparine (HBM)/fondaparinux sont autorisées en association avec la warfarine chez les nouveaux patients ou lors d'un traitement relais en association avec des actes.

6 TESTS DE L'ÉTUDE 6.1 INR et Fiix-INR Les patients actuellement sous traitement stable à la warfarine (voir 5.4.1) peuvent être inclus. Chez les nouveaux patients, au plus tard après la première dose de warfarine, la posologie doit être gérée par le personnel de l'AMC à Landspitali. La posologie AVK sera ajustée pour maintenir le Fiix-INR ou l'INR (PT-INR) avec l'objectif thérapeutique de 2,5 (gamme 2,0-3,0).

6.1.1 PT-INR L'INR est calculé par la formule suivante : INR= (PT patient/PT normal moyen)ISI .

6.1.2 Fiix-INR Fiix-PT sera mesuré en utilisant Neoplastin CI plus® et du plasma appauvri en Fiix comme décrit dans la demande de brevet P8151IS00, 8 mars 2011. Fiix-INR sera calculé de la même manière que le PT-INR est calculé. L'ISI est calculé à partir des calibrateurs DEKS comme en 6.1.1.

6.2 Conditionnement, étiquetage et conservation Les réactifs du test seront conservés conformément à leurs notices et le plasma déficient en Fiix sera conservé en aliquotes à -70°C.

6.3 Responsabilité et conformité de l'étude Tous les tests, dosages et suivis doivent être effectués conformément au protocole et à l'affectation des groupes. Pendant les tests d'urgence, les deux tests doivent être mesurés sur tous les patients. Lorsque le laboratoire n'est pas sûr, les deux tests doivent être mesurés. Tous les échantillons prélevés pendant le week-end et les jours fériés doivent être conservés jusqu'à ce que le personnel du laboratoire de coagulation ait décidé qu'ils peuvent être jetés.

6.3.1 Surveillance du traitement AVK L'INR et le Fiix-INR doivent être initialement mesurés tous les 2 à 4 jours et lorsqu'ils sont stables (au moins deux tests consécutifs dans l'intervalle cible) au moins toutes les 8 semaines.

7 PROCÉDURES DE L'ÉTUDE 7.1 Période d'étude Il s'agit de la période entre la randomisation (premier test avec test assigné = Jour 1) et l'évaluation finale de chaque individu. Les données seront récupérées en continu comme décrit ci-dessus. Après 3, 6, 9 et 12 mois, des analyses "intermédiaires" (innocuité, efficacité) seront réalisées (voir chapitre 11). Nous allons randomiser 1200 clients de l'AMC en deux groupes de suivi de taille identique, Fiix-INR (groupe test) et INR (groupe contrôle). Chaque individu sera évalué mensuellement pendant 24 mois maximum (une moyenne prévue de 18 mois) jusqu'à ce qu'un total de 600 patients années d'observation ait été atteint dans chaque groupe. L'étude peut également être arrêtée par la recommandation du DSMB si une différence cliniquement significative dans les résultats devient évidente à un moment antérieur indiquant l'infériorité de la nouvelle méthode.

7.1.1 Informations écrites du patient Avant l'inscription, les participants potentiels à l'étude recevront une lettre d'information d'introduction ainsi qu'un formulaire de consentement éclairé détaillant l'étude et les symptômes évoquant une thromboembolie nouvelle ou récurrente ou une hémorragie majeure.

7.1.2 Contacts des patients Les données seront récupérées en continu et chaque patient sera contacté mensuellement. Comme décrit en détail dans le protocole, en cas de suspicion d'hémorragie ou d'événements thrombotiques ou de décès, les données seront extraites des dossiers de cas, des résumés hospitaliers, des rapports d'autopsie ou d'autres dossiers des médecins. Lorsque des événements graves suspectés se produisent, les patients seront immédiatement référés aux soins de niveau approprié à l'hôpital.

7.1.2.1 Formulaire CRF initial (voir : Formulaire de rapport de cas initial (CRF initial)) Lorsque le patient a signé un consentement éclairé, un formulaire CRF initial (ICRF) sera rempli.

7.1.2.2 Formulaire CRF de suivi (voir : Formulaire de rapport de cas contact de suivi (examen) (CRF de suivi)) Chaque fois qu'un patient a un contact avec l'AMC (par ex. Mesure de l'INR ou instructions de dosage), le personnel de dosage ou l'infirmière de l'étude posera des questions en suivant exactement le formulaire d'examen de cas (CRF, 14.2). Si la réponse aux questions est "oui", l'infirmière de l'étude contactera sans délai ce patient particulier pour obtenir des informations plus détaillées (c'est-à-dire le formulaire HCRU, voir : Formulaire de rapport d'événement / Utilisation des ressources de soins de santé (HCRU)). L'infirmier de l'étude collectera ensuite, le cas échéant, les documents nécessaires pour le comité d'arbitrage indépendant (IAC), voir chapitre 9.3.3. Lors de chaque événement patient, les éléments suivants seront systématiquement vérifiés en interrogeant les patients et en examinant le dossier hospitalier pour la thromboembolie, les événements hémorragiques, les médicaments concomitants, en particulier les antiagrégants plaquettaires tels que l'aspirine ou le clopidogrel et l'utilisation d'AINS et le respect de la surveillance 7.1.2.3 Période d'observation Tous les patients auront une période d'observation de 5 jours après l'arrêt de l'étude.

7.2 Critères de résultat d'efficacité et de sécurité pour l'IAC 7.2.1 Évaluation des résultats cliniques Tous les résultats cliniques suspects, c'est-à-dire TE récurrente, saignement, décès et événements vasculaires, seront notifiés rapidement à l'IAC d'une manière aveugle à laquelle le test a été appliqué. L'examen en aveugle de l'événement par l'IAC doit être effectué dans les 2 à 4 semaines suivant la survenance de l'événement. Le principal résultat d'efficacité est un événement TE artériel ou veineux récurrent symptomatique ou mortel au cours de la période d'étude. Le principal résultat de sécurité est le saignement. Les critères prédéfinis pour ces événements sont exclus de cette version abrégée du protocole.

7.3 Paramètres de substitution/Paramètres de commodité

1. Au début du traitement par AVK : i. Nombre de tests nécessaires pour atteindre un INR stable, c'est-à-dire jusqu'à ce que la première des deux valeurs INR consécutives soit obtenue dans la plage cible. ii. Temps jusqu'à ce que l'INR soit stable dans la plage cible
2. Pendant la phase stable : i. Nombre total de tests par année de traitement ii. Fréquence d'ajustement de dose (intervalle ou nombre d'ajustements de dose pendant la période d'observation) iii. Pourcentage de tests dans la fourchette de traitement sur la période d'observation iv. Pourcentage de temps dans la plage cible (TTR) sur la période d'observation

7.4 Mesures pour minimiser les biais Une série de mesures seront mises en œuvre pour minimiser le potentiel de biais dans cette étude comme détaillé dans le protocole complet.

7.5 Approche du patient qui saigne Si un patient présente un saignement grave au cours de l'étude, les mesures de routine suivantes doivent être envisagées.

Référer immédiatement le patient au service des urgences. Retarder ou interrompre la prochaine dose d'anticoagulant et envisager l'administration de vitamine K et le traitement habituel des saignements, y compris la transfusion sanguine, l'administration de concentré de complexe prothrombique, le facteur VIIa recombinant (NovoSeven et plasma frais congelé).

8 ARRÊT PRÉMATURÉ OU INTERRUPTION TEMPORAIRE

Les sujets peuvent être retirés de l'étude pour les raisons suivantes :

À leur propre demande ou à la demande de leur tuteur légalement acceptable. Si, de l'avis de l'investigateur, la poursuite de l'anticoagulation serait préjudiciable au bien-être du sujet.

Ceci est détaillé dans le protocole complet 9 ASSURANCE DE LA QUALITÉ DES DONNÉES 9.1 Qualité des données Les procédures de surveillance et d'audit définies ci-dessous seront suivies.

9.2 Documentation Les entrées effectuées dans le CRF doivent être soit vérifiables par rapport aux documents sources, soit avoir été directement entrées dans le CRF, auquel cas l'entrée dans le CRF sera considérée comme la source des données. Le paramètre de données source à vérifier et l'identification du document source doivent être documentés. Le dossier de l'étude et toutes les données sources seront conservés pendant 5 ans après la publication finale des résultats de l'étude lorsque les données sources pourront être détruites. Aucun résultat publié ne sera traçable à des personnes particulières.

9.3 Administration/comités de l'étude 9.3.1 Comité exécutif (EXC) L'EXC a la responsabilité scientifique globale de l'étude. Ses tâches et responsabilités sont de créer et d'approuver le protocole final, de co-rédiger les amendements au protocole chaque fois que nécessaire, d'assurer une conduite scientifiquement solide et sûre de l'étude, y compris en se conformant aux recommandations du DSMB, de décider des recommandations du DSMB, d'examiner et d'approuver les statistiques plan d'analyse, garantir l'intégrité de la collecte et des analyses des données et décider de la politique de publication et de présentation des résultats finaux et des études complémentaires 9.3.2 Comité de gestion et de coordination de l'étude (SMCC) Le SMCC a la responsabilité clinique globale de l'étude. Ses tâches et responsabilités sont d'examiner le protocole, d'examiner le CRF, de soutenir l'EXC par des conseils, de suivre les progrès de l'inscription à l'étude, d'aborder/résoudre les problèmes de gestion de l'étude et de participer à l'analyse et à la présentation des résultats.

Membre (groupe d'auteurs) :

Le comité d'arbitrage indépendant (IAC) a les rôles suivants : A. Examen en aveugle des événements cliniques (fonction IAC), c'est-à-dire tous les événements thromboemboliques récurrents suspectés, les saignements de toute nature, tous les événements vasculaires et tous les décès pendant la période d'étude et la période d'observation. période sera évaluée par l'IAC. L'infirmière de l'étude fournira à l'IAC toute la documentation pertinente relative aux événements, mais l'IAC sera aveuglé quant à la méthode de surveillance de chaque patient lors de l'évaluation des événements. Les résultats de l'adjudication serviront de base aux analyses finales. et B. Sécurité et surveillance des données (fonction DSMB), c'est-à-dire que ce comité a également la responsabilité de fournir à l'EXC des recommandations relatives à la protection de la sécurité des patients, y compris l'arrêt du recrutement et l'arrêt de l'étude. À cette fin, le DSMB examinera tous les cas de thromboembolie et de saignement récurrents tous les 3 mois, voir le chapitre 11.

9.3.4 Surveillance externe de l'étude Le respect du protocole de l'étude sera contrôlé par une agence externe. 10 ASPECTS ÉTHIQUES ET JURIDIQUES 10.1 Comités d'éthique (CE) L'étude sera menée conformément à la déclaration d'Helsinki. L'approbation documentée des comités d'éthique (CE) appropriés (les candidatures seront envoyées au Comité national de bioéthique (CNB) ("Vísindasiðanefnd"), à l'Autorité de protection des données ("Persónuvernd") et au directeur médical de Landspitali sera obtenue avant le début de l'étude, conformément aux bonnes pratiques cliniques (BPC), aux lois, réglementations et organisations locales. Les approbations/autorisations des autorités de réglementation seront en place et entièrement documentées avant le début de l'étude.

10.2 Conduite éthique de l'étude Les procédures énoncées dans le présent protocole, relatives à la conduite, l'évaluation et la documentation de cette étude, sont conçues pour garantir que les enquêteurs respectent les directives GCP et les principes directeurs détaillés dans la déclaration d'Helsinki. L'étude sera également réalisée dans le respect des lois et réglementations locales applicables. Cela peut inclure une inspection par des représentants de l'autorité de régulation à tout moment, notamment en permettant l'accès direct des documents sources à l'autorité de régulation.

10.3 Informations sur le sujet et consentement Un formulaire d'informations essentielles et de consentement éclairé sera fourni. Un consentement éclairé écrit doit être obtenu avant toute procédure spécifique à l'étude. La participation à l'étude et la date du consentement éclairé donné par le sujet doivent être documentées de manière appropriée dans les dossiers du sujet.

10.4 Assurance Tous les sujets participant à l'étude seront couverts par l'assurance patient de l'Hôpital Landspitali conformément aux lois et/ou réglementations applicables.

10.5 Confidentialité Tous les enregistrements identifiant le sujet resteront confidentiels et, dans la mesure permise par les lois et/ou réglementations applicables, ne seront pas rendus publics. Seul le numéro du sujet sera enregistré dans le CRF. Une liste avec les noms et les numéros des sujets sera conservée séparément par l'EXC et ses employés. Si les résultats de l'étude sont publiés, l'identité du sujet restera totalement confidentielle. L'investigateur maintiendra cependant une liste permettant d'identifier les dossiers des sujets.

10.6 Archivage des données L'investigateur veillera à la conservation du dossier de documentation de l'étude pendant 5 ans. Toutes les données et tous les documents doivent être mis à disposition sur demande. 11 MÉTHODES STATISTIQUES ET ANALYTIQUES 11.1 Plan d'analyse statistique (PAS) Le plan est décrit dans les sections suivantes. Cependant, les PAS autoriseront des modifications de protocole ou des problèmes inattendus dans l'exécution de l'étude ou des données qui affectent les analyses planifiées.

11.2 Populations d'analyse La population en intention de surveiller ("ITM") sera composée de tous les patients qui ont été randomisés, c'est-à-dire lorsque le numéro du patient et la méthode de surveillance attribuée sont enregistrés dans la base de données de l'étude.

Les patients seront analysés selon la méthode de surveillance attribuée. Les patients contribueront aux années-patients pendant la durée de leur participation à l'étude. Pour l'analyse des années-patients, les patients suivants seront censurés le dernier jour où le patient a eu une évaluation complète des résultats de l'étude pendant la durée de traitement prévue. Patients qui n'ont pas eu d'événement thromboembolique ou hémorragique pendant la durée prédéfinie du test randomisé, patients perdus de vue patients décédés pour d'autres raisons que les événements thromboemboliques patients qui ont retiré leur consentement éclairé avant la fin de la durée prédéfinie du traitement et qui n'ont pas eu de résultat d'efficacité ou de sécurité. La population per-protocole (PPP) sera composée de tous les patients randomisés sans écart majeur par rapport au protocole. Les écarts suivants entraîneront l'exclusion de la population PP : Patients non testés selon l'attribution ou aucun traitement AVK reçu du tout 11.3 Population de l'étude/taille et puissance de l'échantillon/démographie et caractéristiques des patients pour l'anticoagulation, l'utilisation concomitante de médicaments) seront résumées par groupe de traitement à l'aide de statistiques descriptives et les groupes seront comparés en ce qui concerne les caractéristiques de base à l'aide de méthodes statistiques traditionnelles. Étant donné que tous les événements cliniques majeurs sont susceptibles d'être admis à Landspitali, le seul hôpital de soins aigus de la région de Reykjavik, la perte de suivi devrait être négligeable. Par conséquent, aucun ajustement de la taille de l'échantillon n'est jugé nécessaire. Les patients exclus de la population d'analyse dans l'analyse per protocole seront répertoriés par méthode de test et motif d'exclusion. Le nombre et le pourcentage de patients randomisés qui ont arrêté prématurément l'étude seront tabulés par raison principale d'arrêt et groupe de traitement.

11.3.1 Estimation de la marge de non-infériorité Cette étude est alimentée pour l'analyse d'un traitement et d'une surveillance anticoagulants réussis. Pour ce calcul, nous avons utilisé des données d'études sur les résultats cliniques de patients présentant des indications mixtes d'anticoagulation, surveillés et dosés par des centres de gestion de l'anticoagulation (Palareti, Leali et al. 1996 ; Wilson, Wells et al. 2003 ; Abdelhafiz et Wheeldon 2004 ; Menendez-Jandula, Souto et al. 2005). Dans ces études, les critères d'évaluation combinés des événements hémorragiques et thromboemboliques majeurs variaient de 2,7 à 7,3 pour 100 années-patients et le taux d'événements thromboemboliques était de 0,9 à 5,4 pour 100 années-patients (0,9-5,4 %) avec la marge inférieure de l'IC à 95 %. allant de 2,9 à 8,2 %. La plus grande étude observationnelle (Palareti, Leali et al. 1996 ; Wilson, Wells et al. 2003 ; Abdelhafiz et Wheeldon 2004 ; Menendez-Jandula, Souto et al. 2005) et la seule étude randomisée (Palareti, Leali et al. 1996 ; Wilson, Wells et al. 2003 ; Abdelhafiz et Wheeldon 2004 ; Menendez-Jandula, Souto et al. 2005) avaient un taux d'événement TE de 3,5 et 5,4 % respectivement. Nous avons donc choisi d'utiliser un taux d'événements TE de 3 % comme taux d'événements TE attendu (taux de réussite de 97 %) et la non-infériorité de 5,5 % (taux de réussite de 94,5 % pour l'efficacité). Nous considérons cette différence de 2,5 % comme une différence cliniquement significative, mais à l'intérieur de l'IC à 95 % pour le taux d'événements dans certaines études antérieures. Sur la base de ces considérations, le nombre approprié de participants nécessaires pour démontrer la non-infériorité statistique des événements cliniquement importants pour la méthode de test avec une certitude de 80 % après un an d'observation est d'environ 600 (576) patients dans chaque groupe, soit 600 (576 ) années-patients dans chaque groupe.

11.4 Analyse des événements majeurs (Efficacy and safety analysis) Analyses des événements majeurs, principalement le taux d'événements TE (efficacité) mais aussi les critères secondaires de taux d'hémorragies et d'hémorragies majeures (innocuité) ainsi que le critère combiné d'événements TE et d'événements majeurs. les événements hémorragiques seront basés sur la population ITT. Pour les critères de jugement principal et secondaire, la survie sans événement sera comparée dans les deux groupes à l'aide des courbes de Kaplan-Meier. Facultativement, le temps jusqu'aux premiers événements sera analysé à l'aide des modèles de risque proportionnel de Cox.

11.5 Analyse intermédiaire 11.5.1 Suivi de l'étude L'avancement de l'étude fera l'objet d'un suivi continu. Une analyse intermédiaire à des fins de sécurité est prévue à 3, 6, 9 et 12 mois. Sur cette base, le rapport bénéfice/risque sera évalué par le DSMB.

11.6 Analyse des paramètres de substitution Le temps médian dans la plage cible, le temps jusqu'à la stabilité de l'INR ainsi que d'autres paramètres de substitution seront évalués à l'aide du test de Mann-Whitney pour les lignes numériques ou d'autres tests statistiques appropriés.