Fiix-протромбиновое время для мониторинга варфарина (Fiix)

Клинический результат во время антикоагулянтной терапии варфарином для предотвращения тромбоэмболии, контролируемой с помощью «Fiix-INR», по сравнению со стандартным мониторингом с помощью INR.

Проспективное рандомизированное двойное слепое исследование. Протокол исследования Сокращенная версия от 25 января 2012 г. Автор, ответственный за переписку: Палл Т. Онундарсон, доктор медицинских наук, Отделение лабораторной гематологии и гемостаза, Центр K, Landspitali Hringbraut, 101 Рейкьявик, Исландия, телефон: +354 543 1000/5010, факс +354 543 5539, электронная почта: pallt@landspitali.is.

1. КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Эксперименты показывают, что при лечении антагонистами витамина К (АВК) активность факторов свертывания крови (F) II и X лучше отражает антикоагулянтную активность, чем фактор VII. На основании этого был изобретен новый тест для мониторинга протромбинового времени (Fiix-PT), который чувствителен только к FII и FX. Fiix-PT может быть преобразован в МНО ("Fiix-INR"). Мы предполагаем, что Fiix-PT может отражать антикоагулянтный и антитромботический эффект АВК так же точно или лучше, чем современные тесты, основанные на PT (INR на основе PT или П&П). Протокол описывает проспективное рандомизированное двойное слепое исследование, которое будет проводиться в Центре управления антикоагулянтами Landspitali (AMC). Целью протокола является оценка эффективности и безопасности Fiix-INR в качестве контрольного теста по сравнению с текущими анализами на основе PT (INR), используемыми для мониторинга пациентов, получающих АВК с целью предотвращения тромбоэмболии. Мы случайным образом разделим 1200 клиентов AMC на две группы мониторинга одинакового размера: Fiix-INR (тестовая группа) и INR (контрольная группа). Каждый человек будет оцениваться ежемесячно в течение 24 месяцев (ожидаемый средний срок 18 месяцев) до тех пор, пока в каждой группе не будет достигнуто 600 пациенто-лет наблюдения. Клинические конечные точки, подлежащие изучению, включают эффективность (частота артериальных и венозных тромбоэмболических событий) и безопасность (кровотечения). Кроме того, будут изучены суррогатные конечные точки удобства, такие как частота тестирования и время в пределах целевого диапазона.

2. ВВЕДЕНИЕ И ОБОСНОВАНИЕ 2.1 Предпосылки Антагонисты витамина К (АВК, кумарины) являются перорально активными антикоагулянтами, которые предотвращают нормальное гамма-карбоксилирование витамин К-зависимых факторов свертывания крови (FII, FVII, FIX, FX). Следствием этого является снижение свертываемости крови, т. е. антикоагулянтный эффект, который можно использовать в терапевтических целях для предотвращения тромбоэмболии. Для обеспечения эффективности и безопасности дозу АВК необходимо корректировать для поддержания нормализованного отношения протромбинового времени (международное нормализованное отношение, МНО) в пределах безопасного терапевтического диапазона (чаще всего с целевым МНО 2,5, диапазон 2,0-3,0). Время свертывания, полученное с помощью тестов на основе PT, на практике более 50 лет считалось прямым отражением антитромботического эффекта АВК у пациентов (Loeliger, 1984). PT (или P&P-тест) используются во всем мире для мониторинга антикоагулянтов и для коррекции дозы у пациентов, принимающих АВК. Их результаты были стандартизированы путем расчета международного нормализованного отношения (МНО), которое учитывает чувствительность (силу) тромбопластина, используемого различными реагентами.

   Тем не менее, с PT существуют неотъемлемые проблемы. Из-за существенно различающихся периодов полувыведения факторов ВК (см. выше) время свертывания крови, полученное на раннем этапе после начала лечения или изменения дозы, может в основном отражать концентрацию фактора VII, поскольку у FVII самый короткий период полувыведения (около 4-8 часов). . Если концентрация фактора VII оказывает незначительное влияние на антитромботический эффект АВК (см. ниже), возможно, что на основании применения ПВ производится ненужная и слишком частая коррекция дозы. Это потенциально может нанести вред пациенту.

   Предыдущие исследования показали, что образование тромбина (Xi, Beguin et al., 1989; Brummel, Paradis et al., 2001) и антитромботическое действие фактора VII у кроликов (Zivelin, Rao et al., 1993) могут быть менее важными, чем протромбина или фактора X. Основываясь на этих наблюдениях, возможно, что мониторинг АВК и их безопасности может быть улучшен путем измерения либо фактора свертывания II, либо фактора свертывания X. Было показано, что измерение и мониторинг только фактора свертывания II (нативный протромбиновый антиген) быть очень успешным и более точным, чем PT в клинических исследованиях (Furie, Liebman et al., 1984; Xi, Beguin et al., 1989; Furie, Diuguid et al., 1990; Kornberg, Francis et al., 1993). Однако анализ нативного протромбинового антигена не так удобен для лабораторий, как PT или P&P. Насколько нам известно, мониторинг только фактора свертывания X у пациентов не проводился.

   Мы исследовали (Thrombosis Research 2012, в печати) влияние каждого из факторов VKD на коагуляцию, индуцированную разбавленным (следовым количеством) тромбопластином, с помощью ротационной тромбоэластометрии (ROTEM). Некоторые ученые считают, что разбавленный тромбопластин лучше отражает физиологическое свертывание крови, чем тромбопластин в 17 000 раз более сильный, используемый в текущих анализах PT. ROTEM измеряет коагуляцию более подробно, чем традиционное время свертывания, т. е. фазу инициации (время свертывания), фазу распространения (объемное образование сгустка) и фазу стабилизации. В совокупности эти эксперименты с использованием ROTEM показывают, что на время свертывания ROTEM (CT, фаза инициации), максимальную скорость образования сгустка ROTEM (Max Vel, фаза распространения) и MCF ROTEM (фаза стабилизации) гораздо больше влияли мягкие и умеренно низкие концентрации факторов II или X (при уровнях активности, которые присутствуют при идеальной антикоагулянтной терапии), чем при идентичных уровнях активности FVII или фактора IX. Факторы VII и IX в основном влияли на параметры ROTEM в очень низких концентрациях (< 5%), которые возникают только при выраженной избыточной антикоагулянтной терапии. Из этих экспериментов мы делаем вывод, что когда коагуляция инициируется следовыми количествами тромбопластина (физиологическая коагуляция), снижение концентрации факторов свертывания крови II или X оказывает гораздо большее влияние на образование сгустка, чем концентрации факторов VII или IX, за исключением чрезвычайно высоких значений. низкий уровень активности последних двух факторов. Наши экспериментальные результаты могут указывать на то, что у пациентов, получающих антикоагулянтную терапию варфарином, активность фактора VII является источником искажений в результатах МНО (ПВ). Следовательно, одновременное измерение влияния фактора II или X или обоих факторов II и X на образование фибрина может уменьшить колебания МНО. Возможно, это могло бы лучше предсказать антитромботический эффект, чем современные тесты. Таким образом, одновременное измерение II или X или того и другого могло бы улучшить мониторинг и дозирование во время терапии АВК. Это привело к тому, что мы изобрели новый тест "Fiix-PT" (или время Стюарта-Протромбиновое время), который измеряет комбинированное действие фактора II и фактора X на свертывание крови, индуцируемое тканевым тромбопластином при ППП. Нам неизвестно о каких-либо других ученых, исследующих этот метод, и был выдан местный патент, а международные патентные заявки находятся в процессе (март 2012 г.). На Fiix-PT не влияет снижение активности каких-либо других факторов свертывания крови. Для сравнения, традиционный метод тестирования (Quick PT или Owren´s PT) измеряет комбинированное влияние факторов II, VII и X на образование фибрина у пациентов, принимающих АВК.

   2.2 Гипотеза. Основываясь на наших экспериментальных результатах, а также на результатах других исследований (Си, Бегуин и др., 1989; Зивелин, Рао и др., 1993; Браммель, Паради и др., 2001), мы предполагаем, что Fiix-PT может отражать антикоагулянтный и антитромботический эффект АВК, по крайней мере, так же точно, как и современные тесты на основе PT (PT, P&P).

3. ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ Целью исследования является оценка эффективности и безопасности Fiix-INR в качестве контрольного теста по сравнению с текущими анализами на основе PT, используемыми для мониторинга пациентов, получающих АВК для предотвращения тромбоэмболии.

4. ОБЗОР ИССЛЕДОВАНИЯ Это проспективное одноцентровое рандомизированное двойное слепое исследование не меньшей эффективности (D'Agostino, Massaro et al. 2003; Scott 2009) эффективности и безопасности Fiix-PT как метода мониторинга при АВК. пролеченных больных с привлечением 1200 пациенто-лет наблюдения.

   4.1 Участники: все амбулаторные пациенты в возрасте 18 лет и старше, которые в настоящее время принимают или начинают принимать варфарин для лечения и профилактики тромбоэмболии в течение периода исследования в центре антикоагулянтной терапии (AMC) университетской больницы Landspitali в Рейкьявике, Исландия, с целью лечения INR 2- 3 будут иметь право на участие и рандомизацию независимо от показаний к антикоагулянтной терапии, возраста или одновременного приема лекарств. Таким образом, исследуемая популяция будет иметь различные (или смешанные) показания к ОА, но у большинства, вероятно, будет фибрилляция предсердий. Как нынешние пациенты, так и новые пациенты будут рандомизированы в течение 3-6 месяцев, пока в исследование не войдет достаточное количество пациентов. После того, как пациенты подпишут информированное согласие, они будут рандомизированы (см. МЕТОД рандомизации в главе 7) либо для Fiix-PT (тестовый метод, Fiix INR), либо для PT (PT-INR на основе метода Quick PT в качестве метода контроля). В целях безопасности мы измерим PT-INR, а также Fiix-INR в тестовой группе.

   4.2 Стандарт рандомизации (PT-INR) и новый тест (Fiix-INR). Цель состоит в том, чтобы рандомизировать 1200 клиентов AMC на две группы мониторинга одинакового размера: Fiix-INR (тестовая группа) и INR (контрольная группа). Каждый человек будет оцениваться ежемесячно в течение 24 месяцев (ожидаемый средний срок 18 месяцев) до тех пор, пока в каждой группе не будет достигнуто 600 пациенто-лет наблюдения.

   4.3 Временные рамки: период клинического наблюдения за каждым участником составит в среднем 18 месяцев.

   4.4 Записываемые конечные точки: подробности см. в главе 7 A. Клинические конечные точки. Частота всех ТЭ или больших кровотечений. Основной конечной точкой эффективности являются симптоматические диагностированные ТЭ или смерть от ТЭ, а основной конечной точкой безопасности является большое кровотечение, включая смерть от большого кровотечения (Palareti 1996; Abdelhafiz and Wheeldon 2004). ТЭ и большое кровотечение как комбинированная конечная точка. Смерть и причины смерти от естественных причин. Все кровотечения (большие и любые другие зарегистрированные кровотечения) B. Удобство/суррогатные конечные точки, например. время в пределах целевого диапазона, количество тестов в пределах целевого диапазона, количество тестов в течение периода исследования, количество тестов, необходимых для достижения стабильной антикоагулянтной активности.

   4.5 Управление исследованием: Исследованием будет ежедневно управлять Исполнительный комитет (ИСК). Все клинические диагнозы будут проверяться независимым экспертным комитетом (IAC) и Советом по мониторингу безопасности данных (DSMB). IAC и DSMB не будут знать, к какой тестовой группе принадлежит пациент с событием для просмотра. Все подозреваемые повторные ТЭ, летальные исходы, а также все эпизоды кровотечения и другие возможные сосудистые события будут оцениваться IAC. Владельцы патентов (PTÖ, BRG) не будут включены в IAC из-за возможной предвзятости. Только признанные результаты будут основой для окончательных анализов. DSMB также будет следить за ходом исследования и безопасностью пациентов во время исследования и давать рекомендации EXC.

   Каждый раз, когда у пациента есть контакт (например, измерение МНО или инструкции по дозировке), персонал, принимающий дозу, или исследовательская медсестра будут задавать вопросы, точно следуя форме обзора случая (CRF, 14.2). Если на вопросы будет дан ответ «да», исследовательская медсестра без промедления свяжется с этим конкретным пациентом для получения более подробной информации (т. Форму HCRU см.: Форма отчета о событии / Использование ресурсов здравоохранения (HCRU)), и, при необходимости, также соберет необходимые документы истории болезни для IAC.

5. ИССЛЕДУЕМАЯ ПОПУЛЯЦИЯ, РАНДОМИЗАЦИЯ И СЛЕПОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

5.1 Планируемое количество пациентов. См. 11.3.1 5.2 Критерии включения

1. Текущие или новые пациенты в возрасте 18 лет и старше, которые в настоящее время принимают или начинают лечение АВК с целевым значением МНО 2–3.
2. Готовность участвовать в качестве добровольцев и подписать информированное согласие 5.3 Критерии исключения

1. Возраст до 18 лет 2. Пациенты, не способные подписать информированное согласие

5.4 Рандомизация и ослепление 5.4.1 Случайное распределение в группу экспериментального тестирования (Fiix-PT, Fiix-INR) и группу стандартного тестирования (PT, PT-INR) будет осуществляться медсестрой-исследователем или сотрудником коагуляционной лаборатории в амбулаторном отделении флеботомии. при поступлении пациентов на плановые визиты или в стационарных отделениях больниц;

1. У текущих стабильных пациентов: на момент подписания информированного согласия. Стабильные пациенты имели не менее двух МНО в пределах целевого диапазона.
2. У новых пациентов: не позднее, чем на 4-й день введения варфарина, т. е. до первой коррекции дозы, как указано выше.

Обратите внимание, что решение о первом изменении дозы/первой корректировке дозы варфарина должно основываться на результатах Fiix-PT или PT после рандомизации.

5.4.2 Рандомизация После того, как пациенты подпишут информированное согласие, они будут рандомизированы либо для Fiix-PT (тестовый метод, Fiix INR), либо для PT (PT-INR на основе метода Quick PT в качестве метода контроля). Рандомизация будет производиться вручную во время подписания информированного согласия, т. е. участники вытягивают цветную карточку с маркировкой и присвоенным номером исследования (номер ИРК), который рандомизирует их либо в тестовую группу, либо в контрольную группу. Лаборатория коагуляции (под контролем BRG) будет вести список участников исследования во время исследования. Они будут нести ответственность за рандомизацию (назначение цвета) после подписания информированного согласия. После рандомизации каждому пациенту будет присвоен номер участника исследования. Лаборатория на основе этого номера участника и цветового кода, в зависимости от обстоятельств, направит образец каждого пациента на тест A (Fiix-INR) или тест B (PT-INR), которые будут измерены в лаборатории коагуляции Landspitali с использованием прибора STA-R. (Стаго).

5.4.3 Ослепление. Исследование будет двойным слепым, т. е. все лица, проводящие оценку клинического эффекта и дозирующий персонал, а также пациенты не будут осведомлены о методе мониторинга. Результаты слепых тестов (INR) будут вводиться сотрудниками лаборатории коагуляции, которые не могут быть слепыми, поскольку они проводят лабораторные исследования. Лаборатория коагуляции измерит INR (PT) на одном приборе STA-R и Fiix-INR (Fiix-PT) на другом приборе STA-R. Однако все результаты будут сообщены как «INR». Пациенты не будут проинформированы о том, какой тест используется для контроля их антикоагуляции, и пациентам будет сообщено только значение («МНО»). Результаты теста также будут сообщены в электронном виде как «INR» персоналу, принимающему дозу (медсестрам, ученым-биомедикам, врачам) и медсестре-исследователю, которые не будут знать, какой тест используется для наблюдения за каждым пациентом. Данные будут обрабатываться медсестрой, проводящей исследование, которая не будет иметь доступа к контрольному распределению тестов. Все формальные оценщики клинических событий и вторичных конечных точек также не будут осведомлены о распределении тестов. Персонал, отвечающий за дозирование, будет назначать пациентам дозы на основе МНО, т. е. с помощью программного обеспечения DAWN для управления антикоагулянтами (Onundarson, Einarsdottir et al., 2008).

5.5 Предварительное и сопутствующее лечение антикоагулянтами 5.5.1 Антикоагулянтное лечение до рандомизации Терапевтические дозы (НМ)гепарина/фондапаринукса разрешены одновременно с варфарином у новых пациентов или во время промежуточной терапии в сочетании с процедурами.

6 ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЕ ТЕСТЫ 6.1 МНО и Fiix-МНО могут быть включены пациенты, находящиеся в настоящее время на стабильной терапии варфарином (см. 5.4.1). У новых пациентов не позднее, чем после первой дозы варфарина, дозирование должно контролироваться персоналом AMC в Landspitali. Дозировка АВК будет скорректирована для поддержания Fiix-INR или INR (PT-INR) с терапевтическим целевым значением 2,5 (диапазон 2,0-3,0).

6.1.1 PT-INR INR рассчитывается по следующей формуле: INR= (PT пациента/среднее нормальное PT)ISI.

6.1.2 Fiix-INR Fiix-PT будет измеряться с использованием Neoplastin CI plus® и плазмы, обедненной Fiix, как описано в патентной заявке P8151IS00, 8 марта 2011 г. Fiix-INR будет рассчитываться так же, как рассчитывается PT-INR. ISI рассчитывается по калибраторам DEKS, как в 6.1.1.

6.2 Упаковка, маркировка и хранение Тестовые реагенты будут храниться в соответствии с вкладышами в их упаковке, а плазма с дефицитом Fiix будет храниться аликвотами при температуре -70°C.

6.3 Ответственность и соответствие требованиям исследования Все тестирование, дозирование и последующее наблюдение должны проводиться в соответствии с протоколом и групповым назначением. Во время неотложного тестирования оба теста должны быть измерены у всех пациентов. Если лаборатория не уверена, следует измерить оба теста. Все пробы, взятые в выходные и праздничные дни, следует хранить до тех пор, пока персонал лаборатории коагуляции не решит, что их можно выбросить.

6.3.1 Мониторинг лечения АВК МНО и Fiix-INR следует первоначально измерять каждые 2–4 дня, а при стабилизации (не менее двух последовательных тестов в пределах целевого диапазона) – не реже, чем каждые 8 ​​недель.

7 ПРОЦЕДУРЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 7.1 Период исследования Это период между рандомизацией (первое тестирование с назначенным тестом = день 1) и окончательной оценкой каждого человека. Данные будут извлекаться непрерывно, как описано выше. Через 3, 6, 9 и 12 месяцев будут проведены «промежуточные» анализы (безопасность, эффективность) (см. главу 11). Мы случайным образом разделим 1200 клиентов AMC на две группы мониторинга одинакового размера: Fiix-INR (тестовая группа) и INR (контрольная группа). Каждый человек будет оцениваться ежемесячно в течение 24 месяцев (ожидаемый средний срок 18 месяцев) до тех пор, пока в каждой группе не будет достигнуто 600 пациенто-лет наблюдения. Исследование также может быть остановлено по рекомендации DSMB, если клинически значимая разница в результатах становится очевидной в более ранний момент времени, что указывает на неполноценность нового метода.

7.1.1 Письменная информация для пациентов Перед включением в исследование потенциальные участники исследования получат вводное информационное письмо, а также форму информированного согласия с подробным описанием исследования и симптомами, указывающими на новую или рецидивирующую тромбоэмболию или большое кровотечение.

7.1.2 Контакты пациентов Данные будут извлекаться непрерывно, и с каждым пациентом будет связываться ежемесячно. Как подробно описано в протоколе, в случае подозрения на кровотечение, тромботические события или смерть данные будут извлечены из историй болезни, больничных сводок, отчетов о вскрытии или других записей от врачей. При подозрении на серьезные события пациенты будут немедленно направлены в больницу соответствующего уровня.

7.1.2.1 Первоначальная форма ИРК (см.: Форма первоначального отчета о заболевании (Форма исходной ИРК)) Когда пациент подпишет информированное согласие, будет заполнена первоначальная форма ИРК (ICRF).

7.1.2.2 Последующая форма CRF (см.: Форма отчета о последующем контакте (обзор) (Последующая CRF)) Каждый раз, когда пациент имеет контакт с AMC (например, измерение МНО или инструкции по дозированию), персонал, проводящий дозирование, или исследовательская медсестра будут задавать вопросы, точно следуя форме обзора случая (CRF, 14.2). Если на вопросы будет дан ответ «да», исследовательская медсестра без промедления свяжется с этим конкретным пациентом для получения более подробной информации (например, форма HCRU, см.: Форма отчета о событии / Использование ресурсов здравоохранения (HCRU)). Затем медсестра-исследователь при необходимости соберет необходимые документы для независимого экспертного комитета (IAC), см. главу 9.3.3. Во время каждого события пациента систематически проверяют следующее путем опроса пациентов и изучения больничной карты на предмет тромбоэмболии, кровотечения, сопутствующего лечения, в частности антитромбоцитарных средств, таких как аспирин или клопидогрел, и использования НПВП и соблюдения режима мониторинга. 7.1.2.3 Период наблюдения Все у пациентов будет 5-дневный период наблюдения после прекращения участия в исследовании.

7.2 Критерии результатов эффективности и безопасности для IAC 7.2.1 Оценка клинических исходов Все подозреваемые клинические исходы, т. е. повторный ТЭ, кровотечение, смерть и сосудистые события, должны быть срочно уведомлены в IAC способом, ослепленным для того, какой тест применялся. Слепое рассмотрение события НКЦ должно быть завершено в течение 2-4 недель после возникновения события. Первичным результатом эффективности является симптоматическое или фатальное рецидивирующее артериальное или венозное ТЭ в течение периода исследования. Первичным результатом безопасности является кровотечение. Заранее определенные критерии для этих событий исключены из этой сокращенной версии протокола.

7.3 Суррогатные конечные точки/удобные конечные точки

1. В начале терапии АВК: i. Количество тестов, необходимых для достижения стабильного МНО, т. е. до тех пор, пока первое из двух последовательных значений МНО не будет получено в пределах целевого диапазона. II. Время до стабилизации МНО в пределах целевого диапазона
2. Во время стабильной фазы: i. Общее количество тестов за год лечения ii. Частота корректировки дозы (интервал или количество корректировок дозы в течение периода наблюдения) iii. Процент тестов в диапазоне лечения за период наблюдения iv. Процент времени в пределах целевого диапазона (TTR) за период наблюдения

7.4 Меры по минимизации систематической ошибки Для сведения к минимуму возможности систематической ошибки в этом исследовании будет реализован ряд мер, как подробно описано в полном протоколе.

7.5 Подход к пациенту с кровотечением Если во время исследования у пациента возникло серьезное кровотечение, следует рассмотреть следующие рутинные меры.

Немедленно направить пациента в отделение неотложной помощи. Отложить или отменить следующую дозу антикоагулянта и рассмотреть вопрос о назначении витамина К и обычном лечении кровотечения, включая переливание крови, введение концентрата протромбинового комплекса, рекомбинантного фактора VIIa (NovoSeven и свежезамороженной плазмы).

8. ПРЕЖДЕВРЕМЕННОЕ ПРЕКРАЩЕНИЕ ИЛИ ВРЕМЕННОЕ ПРЕРЫВАНИЕ

Субъекты могут быть исключены из исследования по следующим причинам:

По собственному желанию или по требованию законного опекуна. Если, по мнению исследователя, продолжение антикоагулянтной терапии будет вредным для благополучия субъекта.

Это более подробно описано в полном протоколе. 9 ОБЕСПЕЧЕНИЕ КАЧЕСТВА ДАННЫХ 9.1 Качество данных Будут соблюдаться процедуры мониторинга и аудита, определенные ниже.

9.2 Документация Записи, сделанные в ИРК, должны быть либо поддающимися проверке по первичным документам, либо должны быть непосредственно введены в ИРК, и в этом случае запись в ИРК будет рассматриваться как исходные данные. Параметр исходных данных, подлежащий проверке, и идентификация исходного документа должны быть задокументированы. Файл исследования и все исходные данные будут храниться в течение 5 лет после окончательной публикации результатов исследования, когда исходные данные могут быть уничтожены. Никакой опубликованный результат не будет связан с конкретными лицами.

9.3 Администрация исследования/комитеты 9.3.1 Исполнительный комитет (EXC) EXC несет общую научную ответственность за исследование. Его задачи и обязанности заключаются в создании и утверждении окончательного протокола, соавторстве поправок к протоколу, когда это необходимо, обеспечении научно обоснованного и безопасного проведения исследования, в том числе путем соблюдения рекомендаций DSMB, принятии решений по рекомендациям DSMB, рассмотрении и утверждении статистических данных. план анализа, гарантировать целостность сбора данных и анализов и принять решение о политике публикации и представления окончательных результатов и дополнительных исследований 9.3.2 Комитет управления и координации исследования (SMCC) SMCC несет общую клиническую ответственность за исследование. Его задачи и обязанности заключаются в рассмотрении протокола, пересмотре CRF, поддержке EXC советами, контроле за ходом регистрации в исследовании, рассмотрении/решении проблем управления исследованием и участии в анализе и представлении результатов.

Участник (авторская группа):

Независимый экспертный комитет (IAC) выполняет следующие функции: A. Слепой обзор клинических событий (функция IAC), то есть всех подозреваемых рецидивирующих тромбоэмболических событий, кровотечений любого рода, любых сосудистых событий и всех смертей в течение периода исследования и наблюдения. период будет оцениваться IAC. Медсестра-исследователь предоставит IAC всю соответствующую документацию, связанную с событиями, но IAC не будет знать метод мониторинга каждого пациента при оценке событий. Результаты судебного разбирательства будут основой для окончательных анализов. и B. Безопасность данных и мониторинг (функция DSMB), то есть этот комитет также несет ответственность за предоставление EXC рекомендаций, касающихся защиты безопасности пациентов, включая прекращение набора и прекращение исследования. С этой целью DSMB будет рассматривать все случаи рецидивирующей тромбоэмболии и кровотечения каждые 3 месяца, см. главу 11.

9.3.4 Внешний мониторинг исследования Соблюдение протокола исследования будет контролироваться внешним агентством. 10 ЭТИЧЕСКИЕ И ПРАВОВЫЕ АСПЕКТЫ 10.1 Этические комитеты (ЕК) Исследование будет проведено в соответствии с Хельсинкской декларацией. Документальное одобрение соответствующих этических комитетов (EC) (заявки будут отправлены в Национальный комитет по биоэтике (NBC) («Vísindasiðanefnd»), Управление по защите данных («Personuvernd») и от медицинского директора Landspitali будут получены до начала исследования. исследование в соответствии с надлежащей клинической практикой (GCP), местными законами, правилами и организациями. Уведомления об утверждениях/разрешениях регулирующих органов будут размещены и полностью задокументированы до начала исследования.

10.2 Этическое проведение исследования Процедуры, изложенные в данном протоколе, относящиеся к проведению, оценке и документированию этого исследования, предназначены для обеспечения того, чтобы исследователи соблюдали Руководство GCP и руководящие принципы, подробно изложенные в Хельсинкской декларации. Исследование также будет проводиться в соответствии с действующими местными законами и постановлениями. Это может включать проверку представителями регулирующего органа в любое время, в том числе предоставление прямого доступа к первичным документам регулирующему органу.

10.3 Информация о субъекте и согласие Будут предоставлены основная информация и форма информированного согласия. Письменное информированное согласие должно быть получено до проведения какой-либо конкретной процедуры исследования. Участие в исследовании и дата информированного согласия, данного субъектом, должны быть надлежащим образом задокументированы в файлах субъекта.

10.4 Страхование Все участники исследования будут застрахованы в соответствии с применимыми законами и/или правилами.

10.5 Конфиденциальность Все записи, идентифицирующие субъекта, будут храниться в тайне и, насколько это разрешено применимыми законами и/или правилами, не будут обнародованы. Только номер субъекта будет записан в CRF. Список с именами и номерами предметов будет храниться отдельно EXC и его сотрудниками. Если результаты исследования будут опубликованы, личность испытуемого останется полностью конфиденциальной. Тем не менее, исследователь будет вести список, позволяющий идентифицировать записи испытуемых.

10.6 Архивирование данных Исследователь организует хранение файла документации исследования в течение 5 лет. Все данные и документы должны быть доступны по запросу. 11 СТАТИСТИЧЕСКИЕ И АНАЛИТИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ 11.1 План статистического анализа (SAP) План описан в следующих разделах. Тем не менее, SAP допускает внесение поправок в протокол или непредвиденные проблемы в проведении исследования или данные, которые влияют на запланированные анализы.

11.2 Популяции для анализа Популяция для наблюдения («ITM») будет состоять из всех пациентов, которые были рандомизированы, т. е. когда количество пациентов и назначенный метод мониторинга зарегистрированы в базе данных исследования.

Пациенты будут проанализированы назначенным методом мониторинга. Пациенты будут вносить свой вклад в количество пациенто-лет в течение всего времени, пока они участвуют в исследовании. Для анализа пациенто-лет следующие пациенты будут цензурированы в последний день, когда у пациента была полная оценка результатов исследования в течение предполагаемой продолжительности лечения. Пациенты, у которых не было тромбоэмболических осложнений или кровотечений в течение предопределенной продолжительности рандомизированного исследования, пациенты, потерянные для последующего наблюдения, пациенты, умершие по причинам, отличным от тромбоэмболических явлений, пациенты, отозвавшие информированное согласие до окончания предопределенной продолжительности лечения и у которых не было результатов эффективности или безопасности. Популяция по протоколу (PPP) будет состоять из всех рандомизированных пациентов без каких-либо серьезных отклонений от протокола. Следующие отклонения приведут к исключению из популяции PP: пациенты, не тестированные в соответствии с распределением или вообще не получавшие лечение АВК 11.3 Исследуемая популяция/размер и мощность выборки/демографические характеристики и характеристики пациентов для антикоагулянтов, сопутствующего приема лекарственных средств) будут обобщены по группам лечения с использованием описательной статистики, и группы будут сравниваться в отношении исходных характеристик с использованием традиционных статистических методов. Поскольку все основные клинические случаи, вероятно, будут госпитализированы в Landspitali, единственную больницу неотложной помощи в районе Рейкьявика, ожидается, что потери для последующего наблюдения будут незначительными. Поэтому корректировка размера выборки не считается необходимой. Пациенты, исключенные из популяции анализа в анализе по протоколу, будут перечислены по методу тестирования и причине исключения. Количество и процент рандомизированных пациентов, преждевременно прекративших участие в исследовании, будут сведены в таблицу по основной причине прекращения и группе лечения.

11.3.1 Оценка границы не меньшей эффективности Это исследование предназначено для анализа успешного лечения антикоагулянтами и мониторинга. Для этого расчета мы использовали данные исследований клинических исходов у пациентов со смешанными показаниями к антикоагулянтной терапии, которые контролировались и дозировались центрами управления антикоагулянтами (Palareti, Leali et al., 1996; Wilson, Wells et al., 2003; Abdelhafiz and Wheeldon, 2004; Менендес-Джандула, Соуто и др., 2005). В этих исследованиях комбинированные конечные точки больших кровотечений и тромбоэмболических осложнений варьировали от 2,7 до 7,3 на 100 пациенто-лет, а частота тромбоэмболических осложнений составляла от 0,9 до 5,4 на 100 пациенто-лет (0,9-5,4%) с нижним пределом 95% ДИ. в диапазоне от 2,9 до 8,2%. Крупнейшее обсервационное исследование (Паларети, Леали и др., 1996; Уилсон, Уэллс и др., 2003; Абдельхафиз и Уилдон, 2004; Менендес-Джандула, Соуто и др., 2005) и единственное рандомизированное исследование (Паларети, Леали и др., 1996; Wilson, Wells et al., 2003; Abdelhafiz and Wheeldon, 2004; Menendez-Jandula, Souto et al., 2005) имели частоту событий ТЭ 3,5 и 5,4% соответственно. Поэтому мы решили использовать 3% частоты TE-событий в качестве ожидаемой частоты TE-событий (уровень успеха 97%) и не меньшей эффективности 5,5% (уровень успеха 94,5% для эффективности). Мы считаем эту разницу в 2,5% клинически значимой, но в пределах 95% ДИ для частоты событий в некоторых предыдущих исследованиях. Исходя из этих соображений, соответствующее количество участников, необходимое для демонстрации статистической не меньшей значимости клинически значимых событий для метода тестирования с 80% уверенностью после одного года наблюдения, составляет около 600 (576) пациентов в каждой группе, т. е. 600 (576). ) пациенто-лет в каждой группе.

11.4 Анализ основных событий (анализ эффективности и безопасности) Анализ основных событий, в первую очередь частоты событий ТЭ (эффективность), а также вторичных конечных точек частоты кровотечений и больших кровотечений (безопасность), а также комбинированной конечной точки событий ТЭ и больших кровотечений. события кровотечения будут основываться на популяции ITT. Для первичной и вторичной конечных точек бессобытийная выживаемость будет сравниваться в двух группах с использованием кривых Каплана-Мейера. При желании время до первых событий будет проанализировано с использованием моделей пропорциональных рисков Кокса.

11.5 Промежуточный анализ 11.5.1 Мониторинг исследования Ход исследования будет отслеживаться постоянно. Промежуточный анализ в целях безопасности планируется через 3, 6, 9 и 12 месяцев. На основании этого DSMB будет оценивать соотношение риска и пользы.

11.6 Анализ суррогатных конечных точек Среднее время в пределах целевого диапазона, время до достижения стабильного МНО, а также другие суррогатные параметры будут оцениваться с использованием критерия Манна-Уитни для числовых рядов или других соответствующих статистических тестов.