Fiix-protrombin Tid for overvåking av Warfarin (Fiix)

Klinisk utfall under warfarinantikoagulasjon for å forhindre tromboemboli overvåket med "Fiix-INR" sammenlignet med standard overvåking med INR.

En prospektiv randomisert dobbeltblind studie. Studieprotokoll Forkortet versjon 25. januar 2012 Tilsvarende forfatter: Pall T. Onundarson, M.D., Institutt for laboratoriehematologi og hemostasesenter, K-bygningen, Landspitali Hringbraut, 101 Reykjavik, Island, Telefon: +354 543 1000/5005, Fax +435405 5539, epost: pallt@landspitali.is.

1. STUDIESYNOPSIS Eksperimenter tyder på at under behandling med vitamin K-antagonister (VKA) reflekterer aktiviteten til koagulasjonsfaktorene (F) II og X bedre antikoagulasjon enn FVII. Basert på dette er det oppfunnet en ny overvåkingsprotrombintidsbasetest (Fiix-PT) som kun er sensitiv for FII og FX. Fiix-PT kan konverteres til INR ("Fiix-INR"). Vi antar at Fiix-PT kan reflektere antikoagulasjon og den antitrombotiske effekten av VKA like nøyaktig eller bedre enn de nåværende PT-baserte testene gjør (INR basert på PT eller P&P). Protokollen beskriver en prospektiv randomisert dobbeltblind studie som vil bli utført ved Landspitali Anticoagulation Management Center (AMC). Målet med protokollen er å evaluere effektiviteten og sikkerheten til Fiix-INR som en overvåkingstest sammenlignet med gjeldende PT-baserte analyser (INR) som brukes til å overvåke pasienter behandlet med VKA for å forhindre tromboemboli. Vi vil randomisere 1200 klienter av AMC i to identisk størrelse overvåkingsgrupper, Fiix-INR (testgruppe) og INR (kontrollgruppe). Hvert individ vil bli vurdert månedlig i opptil 24 måneder (forventet gjennomsnitt på 18 måneder) inntil totalt 600 pasientår med observasjon er nådd i hver gruppe. De kliniske endepunktene som skal studeres inkluderer effekt (rate arterielle og venøse tromboemboliske hendelser) og sikkerhet (blødningshendelser). Dessuten vil surrogat-bekvemmelighetsendepunkter bli studert som testfrekvens og tid innenfor målområdet.

2. INNLEDNING OG BEGRUNDELSE 2.1 Bakgrunn Vitamin K-antagonister (VKA, kumariner) er oralt aktive antikoagulanter som forhindrer normal gammakarboksylering av de vitamin K-avhengige koagulasjonsfaktorene (FII, FVII, FIX, FX). Konsekvensen er en reduksjon i blodets levringsevne, dvs. en antikoagulerende effekt som kan brukes terapeutisk med det formål å forebygge tromboemboli. For å sikre effekt og sikkerhet, må dosen av VKA justeres for å opprettholde det normaliserte protrombintidsforholdet (internasjonalt normalisert forhold, INR) innenfor et trygt terapeutisk område (oftest med INR-mål 2,5, område 2,0-3,0). Koagulasjonstidene oppnådd med PT-baserte tester har i praksis i over 50 år blitt antatt å direkte reflektere den antitrombotiske effekten av VKA hos pasienter (Loeliger 1984). PT (eller P&P-testen) brukes over hele verden for å overvåke antikoagulasjon og for å gjøre dosejusteringer hos pasienter som tar VKA. Resultatene deres er standardisert ved å beregne International Normalized Ratio (INR) som tar hensyn til sensitiviteten (styrken) til tromboplastinet som brukes av forskjellige reagenser.

   Imidlertid eksisterer det iboende problemer med PT. På grunn av VKD-faktorenes signifikant forskjellige halveringstid (over), kan PT-koagulasjonstiden oppnådd tidlig etter initiering eller doseendring hovedsakelig reflektere konsentrasjonen av faktor VII siden FVII har den spesielt korteste halveringstiden (ca. 4-8 timer) . Dersom konsentrasjonen av faktor VII har liten innflytelse på den antitrombotiske effekten av VKA (se nedenfor), er det mulig at det gjøres unødvendige og for hyppige dosejusteringer basert på bruk av PT. Dette kan potensielt være skadelig for pasienten.

   Tidligere studier av andre har indikert at trombingenerering (Xi, Beguin et al. 1989; Brummel, Paradis et al. 2001) og antitrombotisk påvirkning av faktor VII hos kaniner (Zivelin, Rao et al. 1993) kan være mindre viktig enn det. av protrombin eller faktor X. Basert på disse observasjonene er det mulig at overvåking av VKA og deres sikkerhet kan forbedres ved å måle enten koagulasjonsfaktor II eller koagulasjonsfaktor X. Måling og overvåking av koagulasjonsfaktor II alene (nativt protrombinantigen) har vist seg å være svært vellykket og mer nøyaktig enn PT i kliniske studier (Furie, Liebman et al. 1984; Xi, Beguin et al. 1989; Furie, Diuguid et al. 1990; Kornberg, Francis et al. 1993). Den native protrombinantigenanalysen er imidlertid ikke like praktisk for laboratorier som PT eller P&P. Overvåking av koagulasjonsfaktor X alene har ikke blitt testet på pasienter så vidt vi vet.

   Vi har undersøkt (Thrombosis Research 2012, i trykken.) påvirkningen av hver av VKD-faktorene på koagulasjon indusert av fortynnet (spormengde) tromboplastin ved bruk av rotasjonstromboelastometri (ROTEM). Det fortynnede tromboplastinet anses av noen forskere for å reflektere fysiologisk koagulering bedre enn det 17 000 ganger sterkere tromboplastinet som brukes i de nåværende PT-analysene. ROTEM måler koagulasjon mer detaljert enn de tradisjonelle koagulasjonstidene, dvs. initieringsfase (koaguleringstid), forplantningsfase (bulkproppdannelse) og stabiliseringsfase. Til sammen viser disse eksperimentene ved bruk av ROTEM at ROTEM-koaguleringstiden (CT, initieringsfase), ROTEM maksimale koageldannelseshastighet (Max Vel, forplantningsfase) og ROTEM MCF (stabiliseringsfasen) ble påvirket mye mer av mildt og moderat lavt. konsentrasjoner av faktor II eller X (ved aktivitetsnivåer som er tilstede under ideell antikoagulasjon) enn ved identiske FVII- eller faktor IX-aktivitetsnivåer. Faktorer VII og IX påvirket hovedsakelig ROTEM-parametrene ved svært lave konsentrasjoner (< 5%) som kun forekommer under markert over antikoagulasjon. Vi konkluderer fra disse eksperimentene at når koagulering initieres med spormengde tromboplastin (fysiologisk koagulasjon), har reduksjon i konsentrasjon av koagulasjonsfaktorer II eller X mye mer effekt på utviklingen av en koagulasjon enn konsentrasjonene av faktor VII eller IX, bortsett fra ved ekstremt lavt aktivitetsnivå av de to sistnevnte faktorene. Våre eksperimentelle resultater kan indikere at hos pasienter antikoagulert med warfarin, er faktor VII-aktiviteten en forvirrende kilde til variasjon i INR (PT) resultater. Derfor kan måling av påvirkningen av faktor II eller X eller både II og X samtidig på fibrindannelse redusere INR-fluktuasjonen. Dette kan muligens forutsi den antitrombotiske effekten bedre enn de nåværende testene gjør. Dermed kan måling av II eller X eller begge samtidig muligens forbedre overvåking og dosering under VKA-behandling. Dette har ført til vår oppfinnelse av en ny test, "Fiix-PT" (eller Stuart-Protrombintid), som måler den kombinerte virkningen av faktor II- og faktor X-aktivitet på koagulering indusert av vevstromboplastin i PPP. Vi kjenner ikke til noen andre forskere som undersøker denne metoden, og et lokalt patent er gitt med internasjonale patentsøknader under behandling (mars 2012). Fiix-PT påvirkes ikke av redusert aktivitet av andre koagulasjonsfaktorer. Til sammenligning måler den tradisjonelle testmetoden (Quick PT eller Owrens PT) den kombinerte effekten av faktor II, VII og X på fibrindannelse hos pasienter som tar VKA.

   2.2 Hypotese: Basert på våre eksperimentelle resultater så vel som resultatene fra andre (Xi, Beguin et al. 1989; Zivelin, Rao et al. 1993; Brummel, Paradis et al. 2001), antar vi at Fiix-PT kan reflektere antikoagulasjon og den antitrombotiske effekten av VKA minst like nøyaktig som enn de nåværende PT-baserte testene gjør (PT, P&P).

3. STUDIEMÅL Målet med studien er å evaluere effektiviteten og sikkerheten til Fiix-INR som en overvåkingstest sammenlignet med dagens PT-baserte analyser som brukes til å overvåke pasienter behandlet med VKA for å forhindre tromboemboli.

4. STUDIEOVERSIKT Dette er en prospektiv, enkeltsenter, randomisert, dobbeltblindet, ikke-inferioritetsstudie (D'Agostino, Massaro et al. 2003; Scott 2009) for effekt og sikkerhet av Fiix-PT som overvåkingsmetode i VKA behandlede pasienter som involverer 1200 pasientår med observasjon.

   4.1 Deltakere: Alle ambulerende pasienter 18 år eller eldre som for tiden bruker eller begynner på warfarin for å behandle og forebygge tromboembolisme i løpet av studieperioden ved antikoagulasjonssenteret (AMC) ved Landspitali Universitetssykehus i Reykjavik, Island med et behandlingsmål på INR 2- 3 vil være kvalifisert for deltakelse og randomisering uavhengig av indikasjon for antikoagulasjon, alder eller samtidig medikamentbruk. Dermed vil studiepopulasjonen ha ulike (eller blandede) indikasjoner for OA, men flertallet vil sannsynligvis ha atrieflimmer. Både nåværende pasienter og nye pasienter vil bli randomisert over en 3-6 måneders periode inntil tilstrekkelig antall pasienter har gått inn i studien. Etter at pasienter signerer informert samtykke vil de randomiseres (se METODE for randomisering i kapittel 7) til enten Fiix-PT (testmetode, Fiix INR) eller PT (PT-INR basert på Quick PT-metode som kontrollmetode). Vi vil måle PT-INR samt Fiix - INR i testgruppen for sikkerhets skyld.

   4.2 Randomiseringsstandard (PT-INR) vs. ny test (Fiix-INR). Målet er å randomisere 1200 klienter av AMC i to identisk størrelse overvåkingsgrupper, Fiix-INR (testgruppe) og INR (kontrollgruppe). Hvert individ vil bli vurdert månedlig i opptil 24 måneder (forventet gjennomsnitt på 18 måneder) inntil totalt 600 pasientår med observasjon er nådd i hver gruppe.

   4.3 Tidsramme: Den kliniske observasjonsperioden for hver deltaker vil være 18 måneder i gjennomsnitt.

   4.4 Endepunkter som skal registreres: se kapittel 7 for detaljer A.Kliniske endepunkter. Frekvens av alle TE eller større blødninger. Det viktigste effektendepunktet er symptomatisk diagnostiserte TE-hendelser eller død fra TE, og det viktigste sikkerhetsendepunktet er større blødninger, inkludert død fra større blødninger (Palareti 1996; Abdelhafiz og Wheeldon 2004). TE og større blødninger som et kombinert endepunkt. Død og dødsårsaker av naturlige årsaker. All blødning (større og andre rapporterte blødninger) B. Bekvemmelighets-/surrogatendepunkter, f.eks. tid innenfor målområdet, antall tester innenfor målområdet, antall tester i løpet av studieperioden, antall tester som trengs for å oppnå stabil antikoagulasjon.

   4.5 Studieledelse: Studiet vil bli administrert fra dag til dag av en Executive Committee (EXC) . Alle kliniske diagnoser vil bli vurdert av en blindet uavhengig bedømmelseskomité (IAC) og Data Safety Monitoring Board (DSMB). IAC og DSMB vil bli blindet for hvilken testgruppe pasienten med hendelse for gjennomgang tilhører. Alle mistenkte tilbakevendende TE-er, dødsfall, samt alle episoder med blødning og andre mulige vaskulære hendelser vil bli evaluert av IAC. Patentinnehaverne (PTÖ, BRG) vil ikke være på IAC på grunn av potensiell skjevhet. Kun bedømte resultater vil ligge til grunn for de endelige analysene. DSMB vil også overvåke studiefremgangen og pasientenes sikkerhet under studien og gi anbefalinger til EXC.

   Hver gang en pasient har en kontakt (f.eks. INR-måling eller doseringsinstruksjoner), vil doseringspersonalet eller studiesykepleieren stille spørsmål ved nøyaktig å følge case review-skjemaet (CRF, 14.2). Hvis spørsmålene besvares med et "ja", vil studiesykepleieren uten opphold kontakte den aktuelle pasienten for mer detaljert informasjon (dvs. HCRU-skjema se: Hendelsesrapportskjema / Health Care Resource Utnyttelse (HCRU)), og vil også samle inn nødvendige saksjournaldokumenter for IAC.

5. STUDIEBEFOLKNING, RANDOMISERING OG BLINDING

5.1 Planlagt antall pasienter. Se 11.3.1 5.2 Inklusjonskriterier

1. Nåværende eller nye pasienter 18 år eller eldre som for tiden er på eller starter VKA med INR-behandlingsmål på 2-3
2. Vilje til å delta som frivillige og til å signere et informert samtykke 5.3 Eksklusjonskriterier

1. Alder under 18 år 2. Pasienter som ikke kan signere informert samtykke

5.4 Randomisering og blinding 5.4.1 Tilfeldig tildeling til eksperimentell testing (Fiix-PT, Fiix-INR) gruppe og standard testing (PT, PT-INR) gruppe vil bli gjort av studiesykepleier eller koagulasjonslaboratoriemedarbeider i poliklinisk flebotomiavdeling når pasienter kommer for planlagte besøk eller på sykehusavdelinger;

1. Hos nåværende stabile pasienter: ved undertegning av informert samtykke. Stabile pasienter har hatt minst to INR-er innenfor målområdet.
2. Hos nye pasienter: senest på 4. dag med warfarinadministrasjon, dvs. før første dosejustering som ovenfor.

Merk at den første doseendringen/første dosejusteringsbeslutningen av warfarin må være basert på post-randomisering Fiix-PT eller PT resultat.

5.4.2 Randomisering Etter at pasienter signerer informert samtykke vil de randomiseres til enten Fiix-PT (testmetode, Fiix INR) eller PT (PT-INR basert på Quick PT-metode som kontrollmetode). Randomisering vil skje manuelt ved signering av informert samtykke, dvs. at deltakerne vil trekke et merket fargekort med et tildelt studienummer (CRF-nummer) som vil randomisere dem til enten testgruppen eller kontrollgruppen. Koagulasjonslaboratoriet (overvåket av BRG) vil opprettholde en liste over studiedeltakere under studien. De vil være ansvarlige for randomisering (fargetildeling) etter signering av informert samtykke. Etter randomisering vil hver pasient bli tildelt et studiedeltakernummer. Laboratoriet vil, basert på dette deltakernummeret og fargekoden etter behov, sende hver pasients prøve til test A (Fiix-INR) eller test B (PT-INR) som vil bli målt i Landspitali koagulasjonslaboratoriet ved hjelp av STA-R instrumentet (Stago).

5.4.3 Blinding. Studien vil være dobbeltblindet, det vil si at alle bedømmere av klinisk effekt og doseringspersonale samt pasienter vil bli blindet for overvåkingstestmetoden. Blindede testresultater (INR) vil bli administrert av koagulasjonslaboratoriets ansatte som ikke kan blindes siden de utfører laboratorietester. Koagulasjonslaboratoriet vil måle INR (PT) på ett STA-R instrument og Fiix-INR (Fiix-PT) på et annet STA-R instrument. Alle resultater vil imidlertid bli rapportert som "INR". Pasientene vil ikke bli informert om hvilken test som brukes til å overvåke deres antikoagulasjon og kun en verdi ("INR") vil bli rapportert til pasientene. Testresultatene vil også bli rapportert elektronisk som "INR" til doseringspersonalet (sykepleiere, biomedisinere, leger) og studiesykepleier som ikke vil ha kunnskap om hvilken test som brukes til å overvåke hver pasient. Dataene vil bli administrert av studiesykepleieren som ikke vil ha tilgang til å overvåke testtildeling. Alle formelle vurderere av kliniske hendelser og sekundære endepunkter vil også bli blindet for testallokering. Doseringspersonalet vil dosere pasienter basert på INR, det vil si ved hjelp av programvaren DAWN antikoagulasjon (Onundarson, Einarsdottir et al. 2008).

5.5 Tidligere og samtidig antikoagulant medisinering 5.5.1 Antikoagulant medisin før randomisering Terapeutiske doser av (LMW)heparin/fondaparinuks er tillatt samtidig med warfarin hos nye pasienter eller under brobehandling i forbindelse med prosedyrer.

6 STUDIETESTER 6.1 INR og Fiix-INR Nåværende pasienter på stabil warfarinbehandling (se 5.4.1) kan inkluderes. Hos nye pasienter, senest etter første dose warfarin, bør doseringen administreres av AMC-personalet ved Landspitali. VKA-dosen vil bli justert for å opprettholde Fiix-INR eller INR (PT-INR) med det terapeutiske målet på 2,5 (område 2,0-3,0).

6.1.1 PT-INR INR beregnes ved hjelp av følgende formel: INR= (Pasient PT/gjennomsnittlig normal PT)ISI .

6.1.2 Fiix-INR Fiix-PT vil bli målt ved bruk av Neoplastin CI plus® og Fiix-utarmet plasma som beskrevet i patentsøknad P8151IS00, 8. mars 2011. Fiix-INR vil bli beregnet på samme måte som PT-INR beregnes. ISI er beregnet fra DEKS kalibratorer som i 6.1.1.

6.2 Pakking, merking og oppbevaring Testreagensene vil bli lagret i henhold til pakningsvedleggene og Fiix-mangel plasma vil bli lagret i alikvoter ved -70°C.

6.3 Ansvar og etterlevelse av studier All testing, dosering og oppfølging skal gjøres i henhold til protokoll og gruppeoppgave. Under akutttesting bør begge testene måles på alle pasienter. Når laboratoriet ikke er sikker, bør begge testene måles. Alle prøver tatt i helger og ferier bør oppbevares til koagulasjonslaboratoriets ansatte har bestemt at de kan kastes.

6.3.1 VKA-behandlingsovervåking INR og Fiix-INR bør initialt måles hver 2. til 4. dag og når de er stabile (minst to påfølgende tester innenfor målområdet) ikke mindre enn hver 8. uke.

7 STUDIEPROSEDYRER 7.1 Studieperiode Dette er perioden mellom randomisering (første testing med tildelt prøve = Dag 1) og sluttvurdering av hver enkelt. Data vil bli hentet fortløpende som beskrevet ovenfor. Etter 3, 6, 9 og 12 måneder vil det bli utført "interim" (sikkerhet, effekt) analyser (se kapittel 11). Vi vil randomisere 1200 klienter av AMC i to identisk størrelse overvåkingsgrupper, Fiix-INR (testgruppe) og INR (kontrollgruppe). Hvert individ vil bli vurdert månedlig i opptil 24 måneder (forventet gjennomsnitt på 18 måneder) inntil totalt 600 pasientår med observasjon er nådd i hver gruppe. Studien kan også stoppes av anbefaling fra DSMB dersom en klinisk signifikant forskjell i utfall blir tydelig på et tidligere tidspunkt, noe som indikerer underlegenhet av den nye metoden.

7.1.1 Pasient skriftlig informasjon Før påmelding vil potensielle studiedeltakere motta et introduksjonsinformasjonsbrev samt informert samtykkeskjema som beskriver studien og symptomer som tyder på ny eller tilbakevendende tromboemboli eller større blødninger.

7.1.2 Pasientkontakter Data vil bli hentet ut fortløpende og hver pasient vil bli kontaktet månedlig. Som beskrevet i detalj i protokollen, ved mistanke om blødning eller trombotiske hendelser eller dødsfall vil data bli hentet fra saksjournaler, sykehusoppsummeringer, obduksjonsrapporter eller andre journaler fra leger. Ved mistanke om alvorlige hendelser vil pasientene umiddelbart bli henvist til riktig behandling på sykehuset.

7.1.2.1 Innledende CRF-skjema (se: Initial Case Report Form (Initial CRF)-skjema) Når pasienten har signert et informert samtykke, vil et første CRF-skjema (ICRF) fylles ut.

7.1.2.2 Oppfølgings-CRF-skjema (se: Oppfølgingskontakt Saksrapport (gjennomgang) skjema (Oppfølgings-CRF)) Hver gang en pasient har kontakt med AMC (f.eks. INR-måling eller doseringsinstruksjoner), vil doseringspersonalet eller studiesykepleieren stille spørsmål ved nøyaktig å følge case-gjennomgangsskjemaet (CRF, 14.2). Hvis spørsmålene besvares med et "ja", vil studiesykepleieren uten opphold kontakte den aktuelle pasienten for mer detaljert informasjon (dvs. HCRU-skjema, se: Hendelsesrapportskjema / Health Care Resource Utnyttelse (HCRU)). Studiesykepleieren vil da eventuelt samle inn nødvendige dokumenter til den uavhengige bedømmelseskomiteen (IAC), se kapittel 9.3.3. Under hver pasienthendelse vil følgende systematisk bli kontrollert ved å intervjue pasienter og gjennomgå sykehusskjemaet for tromboemboli, blødningshendelser, samtidig medisinering, spesielt antiplate-midler som aspirin eller klopidogrel og bruk av NSAID og overholdelse av overvåking 7.1.2.3 Observasjonsperiode Alle Pasienter vil ha en 5-dagers observasjonsperiode etter avsluttet studie.

7.2 Effekt- og sikkerhetsresultatkriterier for IAC 7.2.1 Vurdering av kliniske utfall Alle mistenkte kliniske utfall, dvs. tilbakevendende TE, blødning, død og vaskulære hendelser, vil bli varslet fremskyndet til IAC på en måte som er blindet for hvilken test som ble brukt. Blind gjennomgang av hendelsen av IAC bør fullføres innen 2-4 uker etter hendelsen. Det primære effektutfallet er symptomatisk eller fatal tilbakevendende arteriell eller venøs TE-hendelse i løpet av studieperioden. Det primære sikkerhetsresultatet er blødning. Forhåndsdefinerte kriterier for disse hendelsene er ekskludert fra denne forkortede protokollversjonen.

7.3 Surrogatendepunkter/Bekvemmelighetsendepunkter

1. Under oppstart av VKA-terapi: i. Antall tester som trengs for å nå stabil INR, dvs. inntil den første av to påfølgende INR-verdier er oppnådd innenfor målområdet. ii. Tid til stabil INR innenfor målområdet
2. Under stabil fase: i. Totalt antall tester per behandlingsår ii. Dosejusteringsfrekvens (intervall eller antall dosejusteringer i observasjonsperioden) iii. Prosent tester innenfor behandlingsområdet over observasjonsperiode iv. Prosentvis tid innenfor målområdet (TTR) over observasjonsperioden

7.4 Tiltak for å minimere skjevhet En rekke tiltak vil bli implementert for å minimere potensialet for skjevhet i denne studien som beskrevet i den fullstendige protokollen.

7.5 Tilnærming til den blødende pasienten Hvis en pasient har en alvorlig blødning under studien, bør følgende rutinemessige tiltak vurderes.

Henvis pasienten umiddelbart til akuttmottaket Utsett eller seponer neste antikoagulantdose og vurder administrasjon av vitamin K og vanlig behandling for blødninger, inkludert blodtransfusjon, administrering av protrombinkomplekskonsentrat, rekombinant faktor VIIa (NovoSeven og fersk frossen plasma

8 FORTIDLIG AVSLUTNING ELLER MIDLERTIDIG AVBRYDELSE

Forsøkspersoner kan trekkes fra studien av følgende grunner:

På deres egen forespørsel eller på forespørsel fra deres juridisk akseptable verge. Dersom en fortsettelse på antikoagulasjon etter etterforskerens mening vil være skadelig for forsøkspersonens velvære.

Dette er ytterligere detaljert i den fullstendige protokollen. 9 DATAKVALITETSSIKRING 9.1 Datakvalitet Overvåkings- og revisjonsprosedyrene definert nedenfor vil bli fulgt.

9.2 Dokumentasjon Oppføringer i CRF må enten kunne verifiseres mot kildedokumenter, eller ha blitt lagt inn direkte i CRF, i så fall vil oppføringen i CRF anses som kildedata. Kildedataparameteren som skal verifiseres og identifiseringen av kildedokumentet må dokumenteres. Studiefilen og alle kildedata vil bli oppbevart i 5 år etter endelig publisering av studieresultater når kildedata kan bli ødelagt. Ingen publiserte resultater vil kunne spores til bestemte personer.

9.3 Studieadministrasjon/-utvalg 9.3.1 Eksekutivkomité (EXC) EXC har det overordnede vitenskapelige ansvaret for studiet. Dens oppgaver og ansvar er å lage og godkjenne den endelige protokollen, medforfatterprotokollendringer når det er nødvendig, sikre en vitenskapelig forsvarlig og sikker gjennomføring av studien, inkludert ved å følge DSMB-anbefalingene, bestemme DSMB-anbefalingene, gjennomgå og godkjenne statistikken. analyseplan, garantere integriteten til datainnsamling og analyser og bestemme publiserings- og presentasjonspolitikken for de endelige resultatene og tilleggsstudiene 9.3.2 Studieledelse og koordineringskomité (SMCC) SMCC har det overordnede kliniske ansvaret for studien. Dens oppgaver og ansvar er å gjennomgå protokollen, gjennomgå CRF, støtte EXC med råd, overvåke fremdriften for studieregistrering, adressere/løse studieledelsesproblemer og delta i analysen og presentasjonen av resultatene.

Medlem (forfattergruppe):

Den uavhengige bedømmelseskomiteen (IAC) har følgende roller: A. Blind gjennomgang av kliniske hendelser (IAC-funksjon), dvs. alle mistenkte tilbakevendende tromboemboliske hendelser, blødninger av noe slag, eventuelle vaskulære hendelser og alle dødsfall i løpet av studieperioden og observasjonsperioden perioden vil bli evaluert av IAC. Studiesykepleieren vil gi IAC all relevant dokumentasjon relatert til hendelsene, men IAC vil bli blindet med hensyn til overvåkingsmetoden til hver pasient mens hendelsen evalueres. Bedømmelsesresultater vil ligge til grunn for de endelige analysene. og B. Datasikkerhet og overvåking (DSMB-funksjon), det vil si at denne komiteen også har ansvaret for å gi EXC anbefalinger knyttet til beskyttelse av pasientenes sikkerhet, inkludert å stoppe rekruttering og stanse studien. For dette formålet vil DSMB gjennomgå alle forekomster av tilbakevendende tromboemboli og blødninger hver tredje måned, se kapittel 11.

9.3.4 Ekstern overvåking av studiet Overholdelse av studieprotokollen vil bli overvåket av et eksternt byrå. 10 ETISKE OG JURIDISKE ASPEKTER 10.1 Etiske komiteer (EC) Studien vil vi gjennomføre i samsvar med Helsingfors-erklæringen. Dokumentert godkjenning fra passende etiske komiteer (EC) (søknader vil bli sendt til National Bioethics Committee (NBC) ("Vísindasiðanefnd"), Datatilsynet ("Persónuvernd") og fra Landspitalis medisinske direktør vil bli innhentet før starten av studien, i henhold til god klinisk praksis (GCP), lokale lover, forskrifter og organisasjoner. Reguleringsmyndighets godkjenninger/autorisasjoner vil være på plass og fullt dokumentert før studiestart.

10.2 Etisk gjennomføring av studien Prosedyrene som er angitt i denne protokollen, knyttet til gjennomføringen, evalueringen og dokumentasjonen av denne studien, er utformet for å sikre at etterforskerne overholder GCP-retningslinjene og under de veiledende prinsippene beskrevet i Helsinki-erklæringen. Studien vil også bli utført i tråd med gjeldende lokale lover og forskrifter. Dette kan inkludere en inspeksjon av representanter for tilsynsmyndigheter når som helst, inkludert å gi direkte tilgang til kildedokumenter til tilsynsmyndigheten.

10.3 Faginformasjon og samtykke En kjerneinformasjon og informert samtykkeskjema vil bli gitt. Skriftlig informert samtykke må innhentes før en studiespesifikk prosedyre finner sted. Deltakelse i studien og dato for informert samtykke gitt av forsøkspersonen bør dokumenteres hensiktsmessig i forsøkspersonens filer.

10.4 Forsikring Alle forsøkspersoner som deltar i studien vil være dekket av Landspitalis pasientforsikring i tråd med gjeldende lover og/eller forskrifter.

10.5 Konfidensialitet Alle poster som identifiserer emnet vil bli holdt konfidensielt, og i den grad det er tillatt av gjeldende lover og/eller forskrifter, vil de ikke bli gjort offentlig tilgjengelige. Kun emnenummeret vil bli registrert i CRF. En liste med navn og emnenummer vil bli holdt separat av EXC og dets ansatte. Hvis resultatene av studien publiseres, vil personens identitet forbli fullstendig konfidensiell. Etterforskeren vil imidlertid opprettholde en liste for å gjøre det mulig å identifisere forsøkspersoners poster.

10.6 Arkivering av data Utforsker vil sørge for oppbevaring av studiedokumentasjonsfilen i 5 år. Alle data og dokumenter bør gjøres tilgjengelige ved forespørsel. 11 STATISTISKE OG ANALYTISKE METODER 11.1 Statistisk analyseplan (SAP) Planen er beskrevet i de følgende avsnittene. SAP-ene vil imidlertid tillate protokollendringer eller uventede problemer i studieutførelsen eller data som påvirker planlagte analyser.

11.2 Analysepopulasjoner Intention-to-Motor ("ITM")-populasjonen vil bestå av alle pasienter som er randomisert, dvs. når pasientnummer og tildelt overvåkingsmetode er registrert i studiedatabasen.

Pasientene vil bli analysert ved hjelp av den tildelte overvåkingsmetoden. Pasienter vil bidra til pasientår i løpet av tiden de er i studien For pasientårsanalyse vil følgende pasienter bli sensurert på den siste dagen pasienten hadde en fullstendig vurdering for studieresultater innenfor tiltenkt behandlingsvarighet. Pasienter som ikke hadde en tromboembolisk eller blødningshendelse i løpet av den forhåndsdefinerte randomiserte testvarigheten, pasienter mistet til oppfølgingspasienter som døde på grunn av andre årsaker enn tromboemboliske hendelser pasienter som trakk seg informert samtykke før slutten av den forhåndsdefinerte behandlingsvarigheten og som ikke hadde effekt eller sikkerhetsresultat. Per-protokoll-populasjonen (PPP) vil bestå av alle randomiserte pasienter uten noe større avvik fra protokollen. Følgende avvik vil føre til ekskludering fra PP-populasjonen: Pasienter som ikke er testet i henhold til allokering eller ingen VKA-behandling mottatt i det hele tatt. for antikoagulasjon, samtidig legemiddelbruk) vil bli oppsummert etter behandlingsgruppe ved bruk av beskrivende statistikk og gruppene vil bli sammenlignet med hensyn til baseline-karakteristikker ved bruk av tradisjonelle statistiske metoder. Siden alle større kliniske hendelser sannsynligvis vil bli innlagt på Landspitali, det eneste akuttsykehuset i Reykjavik-området, forventes tapet ved oppfølging å være ubetydelig. Derfor anses ingen justering av prøvestørrelsen nødvendig. Pasienter som er ekskludert fra analysepopulasjonen i per-protokollanalysen vil bli listet opp etter testmetode og årsak til ekskludering. Antall og prosentandel randomiserte pasienter som avbrøt studien for tidlig vil bli tabellert etter hovedårsak til seponering og behandlingsgruppe.

11.3.1 Beregning av non-inferiority margin Denne studien er drevet for analyse av vellykket antikoagulasjonsbehandling og overvåking. For denne beregningen har vi brukt data fra studier på det kliniske resultatet av pasienter med blandede indikasjoner for antikoagulasjon, overvåket og dosert av antikoagulasjonsadministrasjonssentre (Palareti, Leali et al. 1996; Wilson, Wells et al. 2003; Abdelhafiz og Wheeldon 2004; Menendez-Jandula, Souto et al. 2005). I disse studiene varierte de kombinerte endepunktene for alvorlige blødninger og tromboemboliske hendelser fra 2,7 til 7,3 per 100 pasientår, og hendelsesraten for tromboemboliske hendelser var 0,9 til 5,4 per 100 pasientår (0,9-5,4 %) med den nedre marginen på 95 % KI. varierer fra 2,9 til 8,2 %. Den største observasjonsstudien (Palareti, Leali et al. 1996; Wilson, Wells et al. 2003; Abdelhafiz og Wheeldon 2004; Menendez-Jandula, Souto et al. 2005) og den eneste randomiserte studien (Palareti, Leali et al. 1996; Wilson, Wells et al. 2003; Abdelhafiz og Wheeldon 2004; Menendez-Jandula, Souto et al. 2005) hadde en TE-hendelsesrate på henholdsvis 3,5 og 5,4 %. Vi valgte derfor å bruke 3 % TE-hendelsesrate som vår forventede TE-hendelsesrate (97 % suksessrate) og non-inferiority på 5,5 % (94,5 % suksessrate for effekt). Vi anser denne forskjellen på 2,5 % som en som er klinisk signifikant, men likevel innenfor 95 % KI for hendelsesrate i noen tidligere studier. Basert på disse betraktningene er det passende antallet deltakere som trengs for å demonstrere statistisk ikke-underlegenhet av klinisk viktige hendelser for testmetoden med 80 % sikkerhet etter ett års observasjon, ca. 600 (576) pasienter i hver gruppe, dvs. 600 (576) ) pasientår i hver gruppe.

11.4 Analyse av større hendelser (effektivitets- og sikkerhetsanalyse) Analyser av større hendelser, primært TE-hendelsesraten (effekt), men også de sekundære endepunktene for frekvensen av blødning og større blødninger (sikkerhet) samt det kombinerte endepunktet for TE-hendelser og større blødningshendelser vil være basert på ITT-populasjonen. For de primære og sekundære endepunktene vil hendelsesfri overlevelse sammenlignes i de to gruppene ved å bruke Kaplan-Meier-kurver. Eventuelt vil tiden til de første hendelsene bli analysert ved hjelp av Cox sine proporsjonale faremodeller.

11.5 Interimanalyse 11.5.1 Studieoppfølging Studiefremdriften vil bli overvåket fortløpende. Interimanalyse for sikkerhetsformål er planlagt etter 3, 6, 9 og 12 måneder. Basert på dette vil risiko-nytte bli vurdert av DSMB.

11.6 Surrogatendepunktsanalyse Mediantid innenfor målområdet, tid til stabil INR samt andre surrogatparametere vil bli evaluert ved å bruke Mann-Whitney-testen for numeriske rader eller andre passende statistiske tester.