Fiix-protrombinetijd voor monitoring van warfarine (Fiix)

Klinische uitkomst tijdens anticoagulatie met warfarine ter voorkoming van trombo-embolie gecontroleerd met "Fiix-INR" vergeleken met standaard monitoring met INR.

Een prospectieve gerandomiseerde dubbelblinde studie. Studieprotocol Verkorte versie 25 jan. 2012 Corresponderende auteur: Pall T. Onundarson, M.D., Department of Laboratory Hematology and Hemostase Center, K-building, Landspitali Hringbraut, 101 Reykjavik, IJsland, Telefoon: +354 543 1000/5010, Fax +354 543 5539, e-mail: pallt@landspitali.is.

1. ONDERZOEKSSYNOPSIS Experimenten suggereren dat tijdens behandeling met vitamine K-antagonisten (VKA) de activiteit van stollingsfactoren (F) II en X de antistolling beter weerspiegelt dan FVII. Op basis hiervan is een nieuwe protrombine-tijdbasistest (Fiix-PT) uitgevonden die alleen gevoelig is voor FII en FX. De Fiix-PT kan worden omgezet in INR ("Fiix-INR"). We veronderstellen dat de Fiix-PT de antistolling en het antitrombotische effect van VKA even nauwkeurig of beter kan weergeven dan de huidige op PT gebaseerde tests (INR gebaseerd op PT of P&P). Het protocol beschrijft een prospectieve gerandomiseerde dubbelblinde studie die zal worden uitgevoerd in het Landspitali Anticoagulation Management Center (AMC). Het doel van het protocol is het evalueren van de werkzaamheid en veiligheid van Fiix-INR als monitoringtest in vergelijking met de huidige op PT gebaseerde assays (INR) die worden gebruikt om patiënten die met VKA worden behandeld te monitoren om trombo-embolie te voorkomen. We zullen 1200 cliënten van het AMC randomiseren in twee controlegroepen van identieke grootte, Fiix-INR (testgroep) en INR (controlegroep). Elk individu wordt maandelijks beoordeeld gedurende maximaal 24 maanden (een verwacht gemiddelde van 18 maanden) totdat in elke groep een totaal van 600 patiëntjaren is bereikt. De te onderzoeken klinische eindpunten omvatten werkzaamheid (arteriële en veneuze trombo-embolische voorvallen) en veiligheid (bloedingen). Ook zullen surrogaatgemakseindpunten worden bestudeerd, zoals testfrequentie en tijd binnen het doelbereik.

2. INLEIDING EN RATIONALE 2.1 Achtergrond Vitamine K-antagonisten (VKA, coumarines) zijn oraal actieve anticoagulantia die normale gammacarboxylering van de vitamine K-afhankelijke stollingsfactoren (FII, FVII, FIX, FX) voorkomen. Het gevolg is een vermindering van de stolling van het bloed, dwz een antistollingseffect dat therapeutisch kan worden gebruikt om trombo-embolie te voorkomen. Om de werkzaamheid en veiligheid te verzekeren, moet de dosis VKA worden aangepast om de genormaliseerde protrombinetijdverhouding (internationale genormaliseerde ratio, INR) binnen een veilig therapeutisch bereik te houden (meestal met INR-streefwaarde 2,5, bereik 2,0-3,0). In de praktijk wordt al meer dan 50 jaar aangenomen dat de stollingstijden die worden verkregen met op PT gebaseerde tests, rechtstreeks het antitrombotische effect van VKA bij patiënten weerspiegelen (Loeliger 1984). De PT (of P&P-test) wordt over de hele wereld gebruikt om antistolling te controleren en om dosisaanpassingen door te voeren bij patiënten die VKA gebruiken. Hun resultaten zijn gestandaardiseerd door de International Normalized Ratio (INR) te berekenen die rekening houdt met de gevoeligheid (sterkte) van het tromboplastine dat door verschillende reagentia wordt gebruikt.

   Er zijn echter inherente problemen met de PT. Vanwege de significant verschillende halfwaardetijden van de VKD-factoren (hierboven), kan de PT-stollingstijd die vroeg na aanvang of dosisverandering wordt verkregen, voornamelijk de concentratie van factor VII weerspiegelen, aangezien FVII de opmerkelijk kortste halfwaardetijd heeft (ongeveer 4-8 uur). . Als de concentratie van factor VII weinig invloed heeft op het antitrombotische effect van VKA (zie hieronder), is het mogelijk dat onnodige en te frequente dosisaanpassingen worden gemaakt op basis van het gebruik van de PT. Dit kan potentieel schadelijk zijn voor de patiënt.

   Eerdere studies door anderen hebben aangetoond dat de trombinegeneratie (Xi, Beguin et al. 1989; Brummel, Paradis et al. 2001) en antitrombotische invloed van factor VII bij konijnen (Zivelin, Rao et al. 1993) mogelijk minder belangrijk zijn dan dat van protrombine of factor X. Op basis van die waarnemingen is het mogelijk dat de monitoring van VKA en hun veiligheid kan worden verbeterd door ofwel stollingsfactor II of stollingsfactor X te meten. zeer succesvol en nauwkeuriger zijn dan PT in klinische studies (Furie, Liebman et al. 1984; Xi, Beguin et al. 1989; Furie, Diuguid et al. 1990; Kornberg, Francis et al. 1993). De natieve protrombine-antigeentest is echter niet zo handig voor laboratoria als de PT of P&P. Het monitoren van alleen stollingsfactor X is bij ons weten niet getest bij patiënten.

   We hebben (Thrombosis Research 2012, in druk) de invloed van elk van de VKD-factoren op stolling geïnduceerd door verdunde (sporenhoeveelheid) tromboplastine onderzocht met behulp van rotatietrombo-elastometrie (ROTEM). Sommige wetenschappers denken dat het verdunde tromboplastine de fysiologische stolling beter weergeeft dan het 17.000 keer sterkere tromboplastine dat in de huidige PT-assays wordt gebruikt. ROTEM meet coagulatie gedetailleerder dan de traditionele stollingstijden, d.w.z. initiatiefase (stollingstijd), voortplantingsfase (bulkstolselvorming) en stabilisatiefase. Alles bij elkaar laten deze experimenten met ROTEM zien dat de ROTEM stollingstijd (CT, initiatiefase), ROTEM maximale snelheid van stolselvorming (Max Vel, voortplantingsfase) en de ROTEM MCF (stabilisatiefase) veel meer werden beïnvloed door licht en matig lage concentraties van factor II of X (bij activiteitsniveaus die aanwezig zijn tijdens ideale antistolling) dan door identieke FVII- of factor IX-activiteitsniveaus. Factoren VII en IX beïnvloedden voornamelijk de ROTEM-parameters bij zeer lage concentraties (< 5%) die alleen optreden tijdens uitgesproken overmatige antistolling. We concluderen uit deze experimenten dat wanneer coagulatie wordt geïnitieerd met sporen van tromboplastine (fysiologische coagulatie), verlaging van de concentratie van stollingsfactoren II of X veel meer effect heeft op de ontwikkeling van een stolsel dan de concentraties van factor VII of IX, behalve bij extreem hoge concentraties. lage activiteitsniveaus van de laatste twee factoren. Onze experimentele resultaten kunnen erop wijzen dat bij patiënten die anticoagulantia hebben gekregen met warfarine, de factor VII-activiteit een verwarrende bron is van variatie in INR (PT)-resultaten. Daarom zou het meten van de invloed van factor II of X of zowel II als X gelijktijdig op fibrinevorming de INR-fluctuatie kunnen verminderen. Mogelijk zou dit het antitrombotische effect beter kunnen voorspellen dan de huidige testen doen. Het gelijktijdig meten van II of X of beide zou dus mogelijk de monitoring en dosering tijdens VKA-therapie kunnen verbeteren. Dit heeft geleid tot onze uitvinding van een nieuwe test, "Fiix-PT" (of Stuart-protrombinetijd), die de gecombineerde werking meet van factor II- en factor X-activiteit op stolling veroorzaakt door weefseltromboplastine in PPP. Er zijn ons geen andere wetenschappers bekend die deze methode onderzoeken en er is een lokaal patent verleend terwijl internationale patentaanvragen in behandeling zijn (maart 2012). De Fiix-PT wordt niet beïnvloed door verminderde activiteit van andere stollingsfactoren. Ter vergelijking: de traditionele testmethode (Quick PT of Owren's PT) meet het gecombineerde effect van factoren II, VII en X op fibrinevorming bij patiënten die VKA gebruiken.

   2.2 Hypothese: Op basis van zowel onze experimentele resultaten als de resultaten van anderen (Xi, Beguin et al. 1989; Zivelin, Rao et al. 1993; Brummel, Paradis et al. 2001), veronderstellen we dat de Fiix-PT antistolling en de antitrombotische werking van VKA minstens even nauwkeurig als de huidige op PT gebaseerde testen (PT, P&P).

3. STUDIEDOELSTELLING Het doel van de studie is het evalueren van de werkzaamheid en veiligheid van Fiix-INR als controletest in vergelijking met de huidige op PT gebaseerde assays die worden gebruikt om patiënten die met VKA worden behandeld te controleren om trombo-embolie te voorkomen.

4. STUDIEOVERZICHT Dit is een prospectieve, single-center, gerandomiseerde, dubbelblinde, non-inferioriteitsstudie (D'Agostino, Massaro et al. 2003; Scott 2009) voor de werkzaamheid en veiligheid van Fiix-PT als monitoringmethode bij VKA behandelde patiënten met 1200 patiëntjaren observatie.

   4.1 Deelnemers: Alle ambulante patiënten van 18 jaar of ouder die momenteel warfarine gebruiken of beginnen met het behandelen en voorkomen van trombo-embolie tijdens de studieperiode in het antistollingsbeheercentrum (AMC) van het Landspitali Universitair Ziekenhuis in Reykjavik, IJsland met een behandeldoel van INR 2- 3 komen in aanmerking voor deelname en randomisatie ongeacht indicatie voor antistolling, leeftijd of gelijktijdig medicatiegebruik. De onderzoekspopulatie zal dus verschillende (of gemengde) indicaties voor artrose hebben, maar de meerderheid zal waarschijnlijk boezemfibrilleren hebben. Zowel huidige patiënten als nieuwe patiënten zullen gerandomiseerd worden over een periode van 3-6 maanden totdat er voldoende patiënten in de studie zijn opgenomen. Nadat patiënten een geïnformeerde toestemming hebben ondertekend, worden ze gerandomiseerd (zie METHODE van randomisatie in hoofdstuk 7) naar Fiix-PT (testmethode, Fiix INR) of PT (PT-INR gebaseerd op Quick PT-methode als controlemethode). We meten voor de veiligheid zowel de PT-INR als de Fiix - INR in de testgroep.

   4.2 Randomisatiestandaard (PT-INR) versus nieuwe test (Fiix-INR). Het doel is om 1200 cliënten van het AMC random te verdelen in twee controlegroepen van gelijke grootte, Fiix-INR (testgroep) en INR (controlegroep). Elk individu wordt maandelijks beoordeeld gedurende maximaal 24 maanden (een verwacht gemiddelde van 18 maanden) totdat in elke groep een totaal van 600 patiëntjaren is bereikt.

   4.3 Tijdschema: De klinische observatieperiode voor elke deelnemer zal gemiddeld 18 maanden zijn.

   4.4 Te registreren eindpunten: zie Hoofdstuk 7 voor details A. Klinische eindpunten. Percentage van alle TE of ernstige bloedingen. Het belangrijkste werkzaamheidseindpunt is symptomatisch gediagnosticeerde TE-gebeurtenissen of overlijden door TE en het belangrijkste veiligheidseindpunt is ernstige bloeding, waaronder overlijden door ernstige bloeding (Palareti 1996; Abdelhafiz en Wheeldon 2004). TE en ernstige bloeding als gecombineerd eindpunt. Dood en doodsoorzaken door natuurlijke dood. Alle bloedingen (ernstige en andere gemelde bloedingen) B. Gemaks-/surrogaateindpunten, bijv. tijd binnen doelbereik, aantal tests binnen doelbereik, aantal tests tijdens studieperiode, aantal tests dat nodig is om stabiele antistolling te bereiken.

   4.5 Studiemanagement: De studie wordt van dag tot dag geleid door een Uitvoerend Comité (EXC). Alle klinische diagnoses zullen worden beoordeeld door een geblindeerde Independent Adjudication Committee (IAC) en Data Safety Monitoring Board (DSMB). De IAC en DSMB zullen blind zijn tot welke testgroep de patiënt met gebeurtenis voor beoordeling behoort. Alle vermoedelijke recidiverende TE's, sterfgevallen, evenals alle episoden van bloedingen en andere mogelijke vasculaire gebeurtenissen zullen door de IAC worden beoordeeld. De octrooihouders (PTÖ, BRG) zullen vanwege mogelijke vooringenomenheid niet op de IAC staan. Alleen beoordeelde resultaten vormen de basis voor de uiteindelijke analyses. De DSMB zal ook de voortgang van het onderzoek en de veiligheid van de patiënt tijdens het onderzoek bewaken en aanbevelingen doen aan het EXC.

   Elke keer dat een patiënt contact heeft (bijv. INR-meting of doseerinstructies), zal het doseerpersoneel of de onderzoeksverpleegkundige vragen stellen door het casusbeoordelingsformulier (CRF, 14.2) exact te volgen. Als de vragen met een "ja" worden beantwoord, zal de studieverpleegkundige onverwijld contact opnemen met die specifieke patiënt voor meer gedetailleerde informatie (d.w.z. HCRU-formulier zie: Gebeurtenisrapportformulier / Gezondheidszorghulpmiddelgebruik (HCRU)), en verzamelt, indien van toepassing, ook de benodigde dossierdocumenten voor de IAC.

5. STUDIE BEVOLKING, RANDOMISATIE EN VERBLINDING

5.1 Gepland aantal patiënten. Zie 11.3.1 5.2 Inclusiecriteria

1. Huidige of nieuwe patiënten van 18 jaar of ouder die momenteel VKA ondergaan of beginnen met een INR-behandelingsdoelstelling van 2-3
2. Bereidheid om als vrijwilliger deel te nemen en een geïnformeerde toestemming te ondertekenen 5.3 Uitsluitingscriteria

1. Leeftijd onder de 18 jaar 2. Patiënten die geen geïnformeerde toestemming kunnen ondertekenen

5.4 Randomisatie en blindering 5.4.1 Willekeurige toewijzing aan experimentele testgroep (Fiix-PT, Fiix-INR) en standaardtestgroep (PT, PT-INR) wordt gedaan door de onderzoeksverpleegkundige of medewerker van het stollingslaboratorium op de polikliniek aderlaten wanneer patiënten komen voor geplande bezoeken of op ziekenhuisafdelingen;

1. Bij huidige stabiele patiënten: op het moment van ondertekening van geïnformeerde toestemming. Stabiele patiënten hebben ten minste twee INR's binnen het doelbereik gehad.
2. Bij nieuwe patiënten: uiterlijk op de 4e dag van de toediening van warfarine, d.w.z. vóór de eerste dosisaanpassing zoals hierboven beschreven.

Merk op dat de eerste dosisverandering/eerste dosisaanpassingsbeslissing van warfarine gebaseerd moet zijn op het post-randomisatie Fiix-PT- of PT-resultaat.

5.4.2 Randomisatie Nadat patiënten geïnformeerde toestemming hebben ondertekend, worden ze gerandomiseerd naar Fiix-PT (testmethode, Fiix INR) of PT (PT-INR gebaseerd op Quick PT-methode als controlemethode). Randomisatie zal handmatig gebeuren op het moment van ondertekening van de geïnformeerde toestemming, dwz de deelnemers trekken een gelabelde kleurenkaart met een toegewezen studienummer (CRF-nummer) dat hen willekeurig zal verdelen over de testgroep of de controlegroep. Het stollingslaboratorium (onder supervisie van BRG) houdt tijdens het onderzoek een lijst bij van deelnemers aan het onderzoek. Zij zijn verantwoordelijk voor de randomisatie (kleurtoewijzing) na ondertekening van de geïnformeerde toestemming. Na randomisatie krijgt elke patiënt een deelnemernummer toegewezen. Het laboratorium zal op basis van dit deelnemersnummer en de kleurcode, indien van toepassing, het monster van elke patiënt doorsturen naar test A (Fiix-INR) of test B (PT-INR), die zal worden gemeten in het Landspitali-coagulatielaboratorium met behulp van het STA-R-instrument (Stag).

5.4.3 Verblindend. De studie zal dubbelblind zijn, d.w.z. alle beoordelaars van het klinisch effect en het doseringspersoneel, evenals de patiënten, zullen blind zijn voor de controletestmethode. Geblindeerde testresultaten (INR) zullen worden toegediend door het personeel van het stollingslaboratorium, dat niet geblindeerd kan worden aangezien zij de laboratoriumtests uitvoeren. Het stollingslaboratorium meet INR (PT) op één STA-R instrument en Fiix-INR (Fiix-PT) op een ander STA-R instrument. Alle resultaten worden echter gerapporteerd als "INR". De patiënten zullen niet worden geïnformeerd over welke test wordt gebruikt om hun antistolling te controleren en alleen een waarde ("INR") zal aan patiënten worden gerapporteerd. De testresultaten zullen ook elektronisch worden gerapporteerd als "INR" aan het doseerpersoneel (verpleegkundigen, biomedische wetenschappers, artsen) en de studieverpleegkundige die niet weten welke test wordt gebruikt om elke patiënt te monitoren. De gegevens worden beheerd door de onderzoeksverpleegkundige die geen toegang heeft tot de monitoringtesttoewijzing. Alle formele beoordelaars van klinische gebeurtenissen en secundaire eindpunten zullen ook blind zijn voor testtoewijzing. Het doseerpersoneel zal patiënten doseren op basis van INR, d.w.z. met behulp van de DAWN antistollingsbeheersoftware (Onundarson, Einarsdottir et al. 2008).

5.5 Voorafgaande en gelijktijdige antistollingsmedicatie 5.5.1 Antistollingsmedicatie voorafgaand aan randomisatie Therapeutische doseringen van (LMW)heparine/fondaparinux zijn toegestaan ​​gelijktijdig met warfarine bij nieuwe patiënten of tijdens overbruggingstherapie in combinatie met procedures.

6 STUDIETOETSEN 6.1 INR en Fiix-INR Huidige patiënten op stabiele warfarinetherapie (zie 5.4.1) kunnen worden opgenomen. Bij nieuwe patiënten moet de dosering uiterlijk na de eerste dosis warfarine worden beheerd door het AMC-personeel in Landspitali. De VKA-dosering zal worden aangepast om de Fiix-INR of de INR (PT-INR) te behouden met het therapeutische doel van 2,5 (spreiding 2,0-3,0).

6.1.1 PT-INR De INR wordt berekend met de volgende formule: INR= (Patiënt PT/gemiddelde normale PT)ISI .

6.1.2 Fiix-INR Fiix-PT zal worden gemeten met behulp van Neoplastin CI plus® en Fiix verarmd plasma zoals beschreven in octrooiaanvrage P8151IS00, 8 maart 2011. Fiix-INR wordt op dezelfde manier berekend als de PT-INR. ISI wordt berekend uit DEKS-kalibrators zoals in 6.1.1.

6.2 Verpakking, etikettering en opslag De testreagentia worden bewaard volgens de bijsluiters en het Fiix-deficiënte plasma wordt in aliquots bij -70°C bewaard.

6.3 Verantwoording en studienaleving Alle testen, doseren en opvolgen dienen te gebeuren volgens het protocol en de groepsopdracht. Tijdens noodtesten moeten beide tests bij alle patiënten worden gemeten. Als het laboratorium niet zeker weet of beide tests moeten worden gemeten. Alle monsters die tijdens het weekend en op feestdagen zijn genomen, moeten worden bewaard totdat het personeel van het stollingslaboratorium heeft besloten dat ze kunnen worden weggegooid.

6.3.1 VKA-behandelingsmonitoring De INR en Fiix-INR dienen in eerste instantie elke 2 tot 4 dagen te worden gemeten en wanneer stabiel (minstens twee opeenvolgende tests binnen het doelbereik) niet minder dan elke 8 weken.

7 STUDIEPROCEDURES 7.1 Studieperiode Dit is de periode tussen randomisatie (eerste test met toegewezen test = dag 1) en definitieve beoordeling van elk individu. Gegevens worden continu opgehaald zoals hierboven beschreven. Na 3, 6, 9 en 12 maanden zullen "tussentijdse" (veiligheid, werkzaamheid) analyses worden uitgevoerd (zie hoofdstuk 11). We zullen 1200 cliënten van het AMC randomiseren in twee controlegroepen van identieke grootte, Fiix-INR (testgroep) en INR (controlegroep). Elk individu wordt maandelijks beoordeeld gedurende maximaal 24 maanden (een verwacht gemiddelde van 18 maanden) totdat in elke groep een totaal van 600 patiëntjaren is bereikt. De studie kan ook worden stopgezet op aanbeveling van de DSMB als een klinisch significant verschil in uitkomst duidelijk wordt op een eerder tijdstip, wat wijst op minderwaardigheid van de nieuwe methode.

7.1.1 Schriftelijke informatie voor de patiënt Voorafgaand aan de inschrijving ontvangen potentiële studiedeelnemers een inleidende informatiebrief en een formulier voor geïnformeerde toestemming waarin het onderzoek en de symptomen die wijzen op nieuwe of terugkerende trombo-embolie of ernstige bloedingen worden beschreven.

7.1.2 Patiëntcontacten Gegevens worden continu opgevraagd en elke patiënt wordt maandelijks gecontacteerd. Zoals in detail beschreven in het protocol, zullen in het geval van vermoedelijke bloedingen of trombotische voorvallen of overlijden gegevens worden opgehaald uit dossiers, ziekenhuisoverzichten, autopsierapporten of andere dossiers van artsen. Wanneer vermoedelijke ernstige gebeurtenissen optreden, worden de patiënten onmiddellijk doorverwezen naar het juiste zorgniveau in het ziekenhuis.

7.1.2.1 Initieel CRF-formulier (zie: Initial Case Report Form (Initial CRF)-formulier) Wanneer de patiënt een geïnformeerde toestemming heeft ondertekend, wordt een initieel CRF-formulier (ICRF) ingevuld.

7.1.2.2 Formulier Follow-up CRF (zie: Formulier Follow-up Contact Case report (review) (follow-up CRF)) Elke keer dat een patiënt contact heeft met het AMC (bijv. INR-meting of doseringsinstructies), zal het doseerpersoneel of de onderzoeksverpleegkundige vragen stellen door het casusbeoordelingsformulier (CRF, 14.2) exact te volgen. Als de vragen met "ja" worden beantwoord, zal de studieverpleegkundige onverwijld contact opnemen met die specifieke patiënt voor meer gedetailleerde informatie (bijv. HCRU-formulier, zie: Gebeurtenismeldingsformulier / Zorggebruik (HCRU)). De studieondersteuner verzamelt vervolgens, indien van toepassing, de benodigde documenten voor de onafhankelijke beoordelingscommissie (IAC), zie hoofdstuk 9.3.3. Tijdens elke patiëntgebeurtenis zal het volgende systematisch worden gecontroleerd door patiënten te interviewen en de ziekenhuiskaart te bekijken op trombo-embolie, bloedingen, gelijktijdige medicatie, in het bijzonder plaatjesaggregatieremmers zoals aspirine of clopidogrel en NSAID-gebruik en naleving van monitoring 7.1.2.3 Observatieperiode Alle patiënten zullen een observatieperiode van 5 dagen hebben na stopzetting van de studie.

7.2 Doeltreffendheid en veiligheidsuitkomstcriteria voor de IAC 7.2.1 Beoordeling van klinische resultaten Alle vermoedelijke klinische resultaten, d.w.z. recidiverende TE, bloeding, overlijden en vasculaire gebeurtenissen, zullen snel aan de IAC worden gemeld op een manier die blind is voor welke test werd toegepast. Geblindeerde beoordeling van het voorval door de IAC moet binnen 2-4 weken na het optreden van het voorval worden afgerond. Het primaire resultaat voor werkzaamheid is symptomatisch of fataal terugkerend arterieel of veneus TE-gebeurtenis tijdens de onderzoeksperiode. De primaire veiligheidsuitkomst is bloeding. Vooraf gespecificeerde criteria voor deze gebeurtenissen zijn uitgesloten van deze verkorte protocolversie.

7.3 Surrogaateindpunten/Gemakseindpunten

1. Tijdens de start van VKA-therapie: i. Aantal tests dat nodig is om een ​​stabiele INR te bereiken, d.w.z. totdat de eerste van twee opeenvolgende INR-waarden binnen het doelbereik zijn verkregen. ii. Tijd tot stabiele INR binnen doelbereik
2. Tijdens stabiele fase: i. Totaal aantal onderzoeken per behandeljaar ii. Dosisaanpassingsfrequentie (interval of aantal dosisaanpassingen tijdens observatieperiode) iii. Percentage tests binnen behandelingsbereik gedurende observatieperiode iv. Percentage tijd binnen doelbereik (TTR) gedurende observatieperiode

7.4 Maatregelen om vertekening te minimaliseren Er zal een reeks maatregelen worden geïmplementeerd om de kans op vertekening in dit onderzoek te minimaliseren, zoals beschreven in het volledige protocol.

7.5 Benadering van de bloedende patiënt Als een patiënt tijdens het onderzoek een ernstige bloeding krijgt, moeten de volgende routinematige maatregelen worden overwogen.

Verwijs de patiënt onmiddellijk door naar de afdeling spoedeisende hulp Stel de volgende dosis antistollingsmiddel uit of stop deze en overweeg toediening van vitamine K en gebruikelijke behandeling van bloedingen, waaronder bloedtransfusie, toediening van protrombinecomplexconcentraat, recombinant factor VIIa (NovoSeven en vers ingevroren plasma

8 VOORTIJDIGE STOPZETTING OF TIJDELIJKE STORING

Proefpersonen kunnen om de volgende redenen uit het onderzoek worden teruggetrokken:

Op eigen verzoek of op verzoek van hun wettelijk aanvaarde voogd. Als voortzetting van de antistolling naar het oordeel van de onderzoeker schadelijk zou zijn voor het welzijn van de proefpersoon.

Dit wordt verder uitgewerkt in het volledige protocol. 9 GEGEVENSKWALITEITSBORGING 9.1 Gegevenskwaliteit De hieronder beschreven monitoring- en auditingprocedures zullen worden gevolgd.

9.2 Documentatie Invoer in het CRF moet verifieerbaar zijn aan de hand van brondocumenten of rechtstreeks in het CRF zijn ingevoerd, in welk geval de invoer in het CRF als de brongegevens wordt beschouwd. De te verifiëren brongegevensparameter en de identificatie van het brondocument moeten worden gedocumenteerd. Het onderzoeksdossier en alle brongegevens worden bewaard gedurende 5 jaar na definitieve publicatie van de onderzoeksresultaten, waarna de brongegevens kunnen worden vernietigd. Geen enkel gepubliceerd resultaat zal herleidbaar zijn tot bepaalde personen.

9.3 Studieadministratie/commissies 9.3.1 Uitvoerend comité (EXC) Het EXC heeft de algehele wetenschappelijke verantwoordelijkheid van de studie. Zijn taken en verantwoordelijkheden zijn het creëren en goedkeuren van het definitieve protocol, co-auteur van protocolwijzigingen waar nodig, zorgen voor een wetenschappelijk verantwoorde en veilige uitvoering van het onderzoek, onder meer door zich te houden aan de DSMB-aanbevelingen, beslissen over de DSMB-aanbevelingen, beoordelen en goedkeuren van de statistische analyseplan, waarborgen van de integriteit van dataverzameling en -analyses en beslissen over het publicatie- en presentatiebeleid van de eindresultaten en nevenonderzoeken 9.3.2 Studiemanagement- en coördinatiecommissie (SMCC) De SMCC heeft de algehele klinische verantwoordelijkheid van de studie. Zijn taken en verantwoordelijkheden zijn het beoordelen van het protocol, het beoordelen van het CRF, het ondersteunen van het EXC met advies, het bewaken van de voortgang van de studie-inschrijving, het aanpakken/oplossen van problemen met het studiebeheer en het deelnemen aan de analyse en presentatie van de resultaten.

Lid (auteursgroep):

De onafhankelijke beoordelingscommissie (IAC) heeft de volgende taken: A. Geblindeerde beoordeling van klinische gebeurtenissen (IAC-functie), d.w.z. alle vermoedelijke recidiverende trombo-embolische gebeurtenissen, bloedingen van welke aard dan ook, alle vasculaire gebeurtenissen en alle sterfgevallen tijdens de onderzoeksperiode en de observatieperiode. periode zal worden geëvalueerd door IAC. De onderzoeksverpleegkundige zal de IAC voorzien van alle relevante documentatie met betrekking tot de gebeurtenissen, maar de IAC zal niet op de hoogte zijn van de bewakingsmethode van elke patiënt tijdens het evalueren van gebeurtenissen. De beoordelingsresultaten vormen de basis voor de uiteindelijke analyses. en B. Gegevensveiligheid en monitoring (DSMB-functie), d.w.z. deze commissie heeft ook de verantwoordelijkheid om het EXC aanbevelingen te doen met betrekking tot de bescherming van de veiligheid van de patiënt, inclusief het stopzetten van de rekrutering en het stopzetten van de studie. Hiertoe zal de DSMB elke 3 maanden alle gevallen van recidiverende trombo-embolie en bloedingen beoordelen, zie hoofdstuk 11.

9.3.4 Externe monitoring van het onderzoek De naleving van het onderzoeksprotocol wordt gecontroleerd door een extern bureau. 10 ETHISCHE EN JURIDISCHE ASPECTEN 10.1 Ethische commissies (EC) Het onderzoek zal worden uitgevoerd in overeenstemming met de Helsinki-verklaring. Gedocumenteerde goedkeuring van bevoegde ethische commissies (EC) (aanvragen worden verzonden naar National Bioethics Committee (NBC) ("Vísindasiðanefnd"), de gegevensbeschermingsautoriteit ("Persónuvernd") en van de Landspitali Medical Director zal worden verkregen vóór de start van de studie, volgens goede klinische praktijken (GCP), lokale wetten, voorschriften en organisaties. Goedkeuringen/autorisatiemeldingen van regelgevende instanties zullen aanwezig zijn en volledig gedocumenteerd zijn voordat de studie start.

10.2 Ethische uitvoering van het onderzoek De in dit protocol uiteengezette procedures met betrekking tot het uitvoeren, evalueren en documenteren van dit onderzoek zijn ontworpen om ervoor te zorgen dat de onderzoekers zich houden aan de GCP-richtlijnen en aan de leidende beginselen die worden beschreven in de verklaring van Helsinki. Het onderzoek zal ook worden uitgevoerd in overeenstemming met de toepasselijke lokale wet(en) en regelgeving(en). Dit kan te allen tijde een inspectie door vertegenwoordigers van de regelgevende instantie omvatten, inclusief het verlenen van directe toegang tot brondocumenten aan de regelgevende instantie.

10.3 Proefpersooninformatie en toestemming Er wordt een kerninformatie- en geïnformeerde toestemmingsformulier verstrekt. Schriftelijke geïnformeerde toestemming moet worden verkregen voordat een studiespecifieke procedure plaatsvindt. Deelname aan het onderzoek en de datum van geïnformeerde toestemming die door de proefpersoon is gegeven, moeten op passende wijze worden gedocumenteerd in de dossiers van de proefpersoon.

10.4 Verzekering Alle proefpersonen die deelnemen aan de studie zullen gedekt worden door de patiëntenverzekering van het Landspitali Ziekenhuis in overeenstemming met de toepasselijke wet- en/of regelgeving.

10.5 Vertrouwelijkheid Alle documenten die het onderwerp identificeren, zullen vertrouwelijk worden behandeld en zullen, voor zover toegestaan ​​door de toepasselijke wet- en/of regelgeving, niet openbaar worden gemaakt. Alleen het onderwerpnummer wordt opgenomen in het CRF. Een lijst met namen en onderwerpnummers wordt door het EXC en haar medewerkers apart bijgehouden. Als de resultaten van het onderzoek worden gepubliceerd, blijft de identiteit van de proefpersoon volledig vertrouwelijk. De onderzoeker zal echter een lijst bijhouden om de dossiers van de proefpersonen te kunnen identificeren.

10.6 Archivering van gegevens De onderzoeker zorgt ervoor dat het onderzoeksdocumentatiedossier gedurende 5 jaar wordt bewaard. Alle gegevens en documenten moeten op verzoek beschikbaar worden gesteld. 11 STATISTISCHE EN ANALYTISCHE METHODEN 11.1 Statistisch analyseplan (SAP) Het plan wordt beschreven in de volgende paragrafen. De SAP's staan ​​echter protocolwijzigingen of onverwachte problemen bij de uitvoering van onderzoeken of gegevens die van invloed zijn op geplande analyses toe.

11.2 Analysepopulaties De intention-to-monitor ("ITG")-populatie zal bestaan ​​uit alle patiënten die gerandomiseerd zijn, d.w.z. wanneer het patiëntnummer en de toegewezen monitoringmethode zijn vastgelegd in de onderzoeksdatabank.

Patiënten zullen worden geanalyseerd volgens de toegewezen monitoringmethode. Patiënten dragen bij aan patiëntjaren gedurende de tijd dat ze in het onderzoek zijn Voor analyse van het patiëntjaar worden de volgende patiënten gecensureerd op de laatste dag dat de patiënt een volledige beoordeling van de onderzoeksresultaten had binnen de beoogde behandelingsduur. Patiënten die geen trombo-embolische gebeurtenis of bloeding hadden gedurende de vooraf bepaalde gerandomiseerde testduur, patiënten die verloren gingen voor follow-up patiënten die stierven om andere redenen dan trombo-embolische gebeurtenissen patiënten die geïnformeerde toestemming introkken vóór het einde van de vooraf bepaalde behandelingsduur en die geen uitkomst voor werkzaamheid of veiligheid hadden. De per-protocol-populatie (PPP) zal bestaan ​​uit alle gerandomiseerde patiënten zonder enige grote afwijking van het protocol. De volgende afwijkingen zullen leiden tot uitsluiting van de PP-populatie: Patiënten niet getest volgens toewijzing of helemaal geen VKA-behandeling ontvangen 11.3 Onderzoekspopulatie/steekproefgrootte en power/ demografische gegevens en patiëntkenmerken Uitgangskenmerken: Demografische kenmerken (waaronder leeftijd, geslacht, indicaties voor anticoagulantia, gelijktijdig drugsgebruik) zullen worden samengevat per behandelingsgroep met behulp van beschrijvende statistieken en de groepen zullen worden vergeleken met betrekking tot basiskarakteristieken met behulp van traditionele statistische methoden. Aangezien alle belangrijke klinische gebeurtenissen waarschijnlijk zullen worden opgenomen in Landspitali, het enige ziekenhuis voor acute zorg in de regio Reykjavik, wordt verwacht dat het verlies voor follow-up verwaarloosbaar is. Daarom wordt een aanpassing van de steekproefomvang niet nodig geacht. Patiënten die zijn uitgesloten van de analysepopulatie in de analyse per protocol zullen worden vermeld per testmethode en reden voor uitsluiting. Het aantal en percentage gerandomiseerde patiënten die voortijdig stopten met het onderzoek zullen worden getabelleerd naar hoofdreden voor stopzetting en behandelingsgroep.

11.3.1 Schatting van de non-inferioriteitsmarge Deze studie is bedoeld voor analyse van succesvolle antistollingsbehandeling en monitoring. Voor deze berekening hebben we gegevens gebruikt van onderzoeken naar de klinische uitkomst van patiënten met gemengde indicaties voor antistolling, gecontroleerd en gedoseerd door antistollingsmanagementcentra (Palareti, Leali et al. 1996; Wilson, Wells et al. 2003; Abdelhafiz en Wheeldon 2004; Menendez-Jandula, Souto et al. 2005). In deze onderzoeken varieerden de gecombineerde eindpunten van ernstige bloedingen en trombo-embolische voorvallen van 2,7 tot 7,3 per 100 patiëntjaren en het aantal voorvallen voor trombo-embolische voorvallen was 0,9 tot 5,4 per 100 patiëntjaren (0,9-5,4%) met de ondermarge van het 95%-BI variërend van 2,9 tot 8,2%. De grootste observationele studie (Palareti, Leali et al. 1996; Wilson, Wells et al. 2003; Abdelhafiz en Wheeldon 2004; Menendez-Jandula, Souto et al. 2005) en de enige gerandomiseerde studie (Palareti, Leali et al. 1996; Wilson, Wells et al. 2003; Abdelhafiz en Wheeldon 2004; Menendez-Jandula, Souto et al. 2005) hadden een TE-gebeurtenispercentage van respectievelijk 3,5 en 5,4%. We kozen er daarom voor om 3% TE-event rate te gebruiken als ons verwachte TE-event rate (97% slagingspercentage) en de non-inferioriteit van 5,5% (94,5% slagingspercentage voor werkzaamheid). We beschouwen dit verschil van 2,5% als een verschil dat klinisch significant is, maar toch binnen het 95% BI voor het aantal voorvallen in sommige eerdere onderzoeken. Op basis van deze overwegingen is het juiste aantal deelnemers dat nodig is om statistische non-inferioriteit van klinisch belangrijke gebeurtenissen voor de testmethode aan te tonen met een zekerheid van 80% na één jaar observatie ongeveer 600 (576) patiënten in elke groep, d.w.z. 600 (576) ) patiëntjaren in elke groep.

11.4 Analyse van ernstige gebeurtenissen (werkzaamheids- en veiligheidsanalyse) Analyse van ernstige gebeurtenissen, voornamelijk het aantal TE-voorvallen (werkzaamheid), maar ook de secundaire eindpunten van het aantal bloedingen en ernstige bloedingen (veiligheid), evenals het gecombineerde eindpunt van TE-gebeurtenissen en ernstige bloedingen zullen gebaseerd zijn op de ITT-populatie. Voor de primaire en secundaire eindpunten zal de gebeurtenisvrije overleving in de twee groepen worden vergeleken met behulp van Kaplan-Meier-curven. Optioneel wordt de tijd tot de eerste gebeurtenissen geanalyseerd met behulp van Cox's proportionele gevarenmodellen.

11.5 Tussentijdse analyse 11.5.1 Studiebegeleiding De studievoortgang wordt continu bewaakt. Tussentijdse analyse voor veiligheidsdoeleinden is gepland op 3, 6, 9 en 12 maanden. Op basis hiervan zal de risico-batenanalyse worden uitgevoerd door de DSMB.

11.6 Surrogaat-eindpuntanalyse De mediane tijd binnen het doelbereik, de tijd tot stabiele INR en andere surrogaatparameters zullen worden geëvalueerd met behulp van de Mann-Whitney-test voor numerieke rijen of andere geschikte statistische tests.