Tiempo fijo de protrombina para monitorear la warfarina (Fiix)

Resultado clínico durante la anticoagulación con warfarina para prevenir la tromboembolia monitorizada con "Fiix-INR" en comparación con la monitorización estándar con INR.

Un ensayo prospectivo aleatorizado doble ciego. Protocolo de estudio Versión abreviada 25 de enero de 2012 Autor para correspondencia: Pall T. Onundarson, M.D., Department of Laboratory Hematology and Hemostasis Center, K-building, Landspitali Hringbraut, 101 Reykjavik, Iceland, Phone: +354 543 1000/5010, Fax +354 543 5539, correo electrónico: pallt@landspitali.is.

1. SINOPSIS DEL ESTUDIO Los experimentos sugieren que durante el tratamiento con antagonistas de la vitamina K (AVK), la actividad de los factores de coagulación (F) II y X reflejan mejor la anticoagulación que el FVII. En base a esto, se ha inventado una nueva prueba de monitoreo de base de tiempo de protrombina (Fiix-PT) que solo es sensible a FII y FX. El Fiix-PT se puede convertir a INR ("Fiix-INR"). Nuestra hipótesis es que el Fiix-PT puede reflejar la anticoagulación y el efecto antitrombótico de los AVK con tanta precisión o mejor que las pruebas actuales basadas en PT (INR basado en PT o PÁGINAS). El protocolo describe un ensayo doble ciego aleatorizado prospectivo que se llevará a cabo en el Centro de Gestión de Anticoagulación de Landspitali (AMC). El objetivo del protocolo es evaluar la eficacia y la seguridad de Fiix-INR como prueba de control en comparación con los ensayos actuales basados ​​en PT (INR) que se utilizan para controlar a los pacientes tratados con AVK para prevenir la tromboembolia. Aleatorizaremos 1200 clientes del AMC en dos grupos de monitoreo de tamaño idéntico, Fiix-INR (grupo de prueba) e INR (grupo de control). Cada individuo será evaluado mensualmente hasta por 24 meses (un promedio esperado de 18 meses) hasta alcanzar un total de 600 pacientes años de observación en cada grupo. Los criterios de valoración clínicos a estudiar incluyen la eficacia (tasa de eventos tromboembólicos arteriales y venosos) y la seguridad (eventos hemorrágicos). Además, se estudiarán criterios de valoración de conveniencia sustitutos, como la frecuencia de la prueba y el tiempo dentro del rango objetivo.

2. INTRODUCCIÓN Y JUSTIFICACIÓN 2.1 Antecedentes Los antagonistas de la vitamina K (AVK, cumarinas) son anticoagulantes activos por vía oral que impiden la carboxilación gamma normal de los factores de coagulación dependientes de la vitamina K (FII, FVII, FIX, FX). La consecuencia es una reducción de la coagulabilidad de la sangre, es decir, un efecto anticoagulante que puede utilizarse terapéuticamente con el fin de prevenir el tromboembolismo. Para garantizar la eficacia y la seguridad, la dosis de AVK debe ajustarse para mantener el índice de tiempo de protrombina normalizado (índice internacional normalizado, INR) dentro de un rango terapéutico seguro (la mayoría de las veces con un INR objetivo de 2,5, rango de 2,0 a 3,0). En la práctica, durante más de 50 años, se ha supuesto que los tiempos de coagulación obtenidos con pruebas basadas en PT reflejan directamente el efecto antitrombótico de los AVK en los pacientes (Loeliger 1984). Los PT (o P&P-test) se utilizan en todo el mundo con el fin de controlar la anticoagulación y realizar ajustes de dosis en pacientes que toman AVK. Sus resultados han sido estandarizados mediante el cálculo del Índice Normalizado Internacional (INR) que tiene en cuenta la sensibilidad (fuerza) de la tromboplastina utilizada por diferentes reactivos.

   Sin embargo, existen problemas inherentes con el PT. Debido a las vidas medias significativamente diferentes de los factores VKD (arriba), el tiempo de coagulación del PT obtenido poco después del inicio o el cambio de dosis puede reflejar principalmente la concentración del factor VII, ya que el FVII tiene la vida media notablemente más corta (alrededor de 4 a 8 horas). . Si la concentración de factor VII tiene poca influencia sobre el efecto antitrombótico de los AVK (ver más abajo), es posible que se realicen ajustes de dosis innecesarios y demasiado frecuentes en función del uso del PT. Esto, podría ser potencialmente dañino para el paciente.

   Estudios previos realizados por otros han indicado que la generación de trombina (Xi, Beguin et al. 1989; Brummel, Paradis et al. 2001) y la influencia antitrombótica del factor VII en conejos (Zivelin, Rao et al. 1993) pueden ser menos importantes que de protrombina o factor X. Con base en esas observaciones, es posible que se mejore el control de los AVK y su seguridad midiendo el factor II de coagulación o el factor X de coagulación. Se ha demostrado que medir y controlar el factor II de coagulación solo (antígeno nativo de protrombina) ser muy exitoso y más preciso que el PT en estudios clínicos (Furie, Liebman et al. 1984; Xi, Beguin et al. 1989; Furie, Diuguid et al. 1990; Kornberg, Francis et al. 1993). Sin embargo, el ensayo de antígeno de protrombina nativo no es tan conveniente para los laboratorios como el PT o el P&P. Hasta donde sabemos, no se ha probado el control del factor X de la coagulación solo en pacientes.

   Hemos investigado (Thrombosis Research 2012, en prensa) la influencia de cada uno de los factores VKD en la coagulación inducida por tromboplastina diluida (cantidad traza) usando tromboelastometría rotacional (ROTEM). Algunos científicos consideran que la tromboplastina diluida refleja mejor la coagulación fisiológica que la tromboplastina 17.000 veces más fuerte utilizada en los ensayos actuales de PT. ROTEM mide la coagulación con más detalle que los tiempos de coagulación tradicionales, es decir, la fase de iniciación (tiempo de coagulación), la fase de propagación (formación de coágulos a granel) y la fase de estabilización. Tomados en conjunto, estos experimentos que usan ROTEM muestran que el tiempo de coagulación de ROTEM (CT, fase de iniciación), la velocidad máxima de formación de coágulos de ROTEM (Max Vel, fase de propagación) y el MCF de ROTEM (fase de estabilización) se vieron mucho más afectados por niveles leve y moderadamente bajos. concentraciones de factores II o X (a niveles de actividad que están presentes durante la anticoagulación ideal) que por niveles idénticos de actividad de FVII o factor IX. Los factores VII y IX influyeron principalmente en los parámetros ROTEM en concentraciones muy bajas (< 5 %), que solo se producen durante una marcada anticoagulación excesiva. Concluimos a partir de estos experimentos que cuando la coagulación se inicia con trazas de tromboplastina (coagulación fisiológica), la reducción de la concentración de los factores de coagulación II o X tiene mucho más efecto sobre el desarrollo de un coágulo que las concentraciones de los factores VII o IX, excepto en condiciones extremadamente bajas. bajos niveles de actividad de los dos últimos factores. Nuestros resultados experimentales pueden indicar que en pacientes anticoagulados con warfarina, la actividad del factor VII es una fuente de variación de confusión en los resultados de INR (PT). Por lo tanto, medir la influencia del factor II o X o ambos II y X simultáneamente en la formación de fibrina podría reducir la fluctuación del INR. Posiblemente, esto podría predecir mejor el efecto antitrombótico que las pruebas actuales. Por lo tanto, medir II o X o ambos simultáneamente podría mejorar el control y la dosificación durante la terapia con AVK. Esto ha llevado a nuestra invención de una nueva prueba, "Fiix-PT" (o tiempo de protrombina de Stuart), que mide la acción combinada de la actividad del factor II y el factor X sobre la coagulación inducida por la tromboplastina tisular en PPP. No tenemos conocimiento de ningún otro científico que investigue este método y se ha otorgado una patente local con solicitudes de patentes internacionales en proceso (marzo de 2012). El Fiix-PT no se ve afectado por la actividad reducida de ningún otro factor de coagulación. En comparación, el método de prueba tradicional (Quick PT o Owren´s PT) mide el efecto combinado de los factores II, VII y X sobre la formación de fibrina en pacientes que toman AVK.

   2.2 Hipótesis: Basándonos en nuestros resultados experimentales y en los resultados de otros (Xi, Beguin et al. 1989; Zivelin, Rao et al. 1993; Brummel, Paradis et al. 2001), planteamos la hipótesis de que el Fiix-PT puede reflejar anticoagulación y el efecto antitrombótico de los AVK al menos con la misma precisión que las pruebas actuales basadas en PT (PT, P&P).

3. OBJETIVO DEL ESTUDIO El objetivo del estudio es evaluar la eficacia y la seguridad de Fiix-INR como prueba de control en comparación con los ensayos actuales basados ​​en PT que se utilizan para controlar a los pacientes tratados con AVK para prevenir la tromboembolia.

4. RESUMEN DEL ESTUDIO Este es un estudio de no inferioridad prospectivo, de un solo centro, aleatorizado, doble ciego (D'Agostino, Massaro et al. 2003; Scott 2009) para la eficacia y seguridad de Fiix-PT como método de control en AVK pacientes tratados que involucran 1200 años-paciente de observación.

   4.1 Participantes: Todos los pacientes ambulatorios de 18 años o más que actualmente toman o comienzan a tomar warfarina para tratar y prevenir la tromboembolia durante el período de estudio en el centro de manejo de anticoagulación (AMC) en el Hospital Universitario Landspitali en Reykjavik, Islandia con un objetivo de tratamiento de INR 2- 3 serán elegibles para la participación y aleatorización independientemente de la indicación de anticoagulación, edad o uso de medicación concurrente. Por lo tanto, la población del estudio tendrá varias indicaciones (o mixtas) de OA, pero la mayoría probablemente tendrá fibrilación auricular. Tanto los pacientes actuales como los nuevos serán aleatorizados durante un período de 3 a 6 meses hasta que haya ingresado al estudio una cantidad adecuada de pacientes. Después de que los pacientes firmen el consentimiento informado, serán aleatorizados (ver MÉTODO de aleatorización en el capítulo 7) a Fiix-PT (método de prueba, Fiix INR) o PT (PT-INR basado en el método Quick PT como método de control). Mediremos el PT-INR así como el Fiix-INR en el grupo de prueba por razones de seguridad.

   4.2 Estándar de aleatorización (PT-INR) vs nueva prueba (Fiix-INR). El objetivo es aleatorizar 1200 clientes del AMC en dos grupos de seguimiento de tamaño idéntico, Fiix-INR (grupo de prueba) e INR (grupo de control). Cada individuo será evaluado mensualmente hasta por 24 meses (un promedio esperado de 18 meses) hasta alcanzar un total de 600 pacientes años de observación en cada grupo.

   4.3 Periodo de tiempo: El periodo de observación clínica de cada participante será de 18 meses en promedio.

   4.4 Criterios de valoración que deben registrarse: consulte el Capítulo 7 para obtener más detalles A. Criterios de valoración clínicos. Tasa de todos los TE o hemorragia mayor. La variable principal de eficacia son los eventos de TE diagnosticados sintomáticamente o la muerte por TE y la variable principal de seguridad es la hemorragia grave, incluida la muerte por hemorragia grave (Palareti 1996; Abdelhafiz y Wheeldon 2004). TE y hemorragia mayor como punto final combinado. Muerte y causas de muerte por causas naturales. Todo sangrado (mayor y cualquier otro sangrado informado) B. Criterios de valoración de conveniencia/sustitutos, p. tiempo dentro del rango objetivo, número de pruebas dentro del rango objetivo, número de pruebas durante el período de estudio, número de pruebas necesarias para lograr una anticoagulación estable.

   4.5 Gestión del estudio: El estudio será gestionado día a día por un Comité Ejecutivo (EXC) . Todos los diagnósticos clínicos serán revisados ​​por un Comité de Adjudicación Independiente (IAC) y una Junta de Monitoreo de Seguridad de Datos (DSMB) ciegos. El IAC y el DSMB no sabrán a qué grupo de prueba pertenece el paciente con el evento para revisión. Todas las sospechas de ET recurrentes, muertes, así como todos los episodios de sangrado y otros posibles eventos vasculares serán evaluados por el IAC. Los titulares de patentes (PTÖ, BRG) no estarán en el IAC debido a un posible sesgo. Solo los resultados adjudicados serán la base para los análisis finales. El DSMB también monitoreará el progreso del estudio y la seguridad de los pacientes durante el estudio y dará recomendaciones al EXC.

   Cada vez que un paciente tenga un contacto (p. ej., medición de INR o instrucciones de dosificación), el personal de dosificación o la enfermera del estudio harán preguntas siguiendo exactamente el formulario de revisión de casos (CRF, 14.2). Si las preguntas se responden con un "sí", la enfermera del estudio se comunicará sin demora con ese paciente en particular para obtener información más detallada (es decir, formulario de HCRU, consulte: formulario de informe de eventos/utilización de recursos de atención médica (HCRU)) y, según corresponda, también recopilará los documentos de registro de casos necesarios para el IAC.

5. POBLACIÓN DE ESTUDIO, ALEATORIZACIÓN Y CEGAMIENTO

5.1 Número previsto de pacientes. Ver 11.3.1 5.2 Criterios de inclusión

1. Pacientes actuales o nuevos de 18 años o más que actualmente reciben o comienzan AVK con un objetivo de tratamiento de INR de 2-3
2. Disposición a participar como voluntarios y a firmar un consentimiento informado 5.3 Criterios de exclusión

1. Edad menor de 18 años 2. Pacientes incapaces de firmar consentimiento informado

5.4 Aleatorización y cegamiento 5.4.1 La asignación aleatoria al grupo de pruebas experimentales (Fiix-PT, Fiix-INR) y al grupo de pruebas estándar (PT, PT-INR) la realizará la enfermera del estudio o un miembro del personal del laboratorio de coagulación en la sala de flebotomía para pacientes ambulatorios. cuando los pacientes vienen para visitas programadas o en salas de hospitalización;

1. En pacientes estables actuales: al momento de firmar el consentimiento informado. Los pacientes estables han tenido al menos dos INR dentro del rango objetivo.
2. En pacientes nuevos: a más tardar el cuarto día de la administración de warfarina, es decir, antes del primer ajuste de dosis como se indicó anteriormente.

Tenga en cuenta que la decisión del primer cambio de dosis/primer ajuste de dosis de warfarina debe basarse en el resultado de Fiix-PT o PT posterior a la aleatorización.

5.4.2 Aleatorización Después de que los pacientes firmen el consentimiento informado, serán aleatorizados a Fiix-PT (método de prueba, Fiix INR) o PT (PT-INR basado en el método Quick PT como método de control). La aleatorización se realizará manualmente al momento de firmar el consentimiento informado, es decir, los participantes dibujarán una tarjeta de color etiquetada con un número de estudio asignado (número CRF) que los aleatorizará al grupo de prueba o al grupo de control. El laboratorio de coagulación (supervisado por BRG) mantendrá una lista de participantes del estudio durante el estudio. Serán responsables de la aleatorización (asignación de colores) tras la firma del consentimiento informado. Después de la aleatorización, a cada paciente se le asignará un número de participante del estudio. El laboratorio, en función de este número de participante y código de color, según corresponda, dirigirá la muestra de cada paciente a la prueba A (Fiix-INR) o la prueba B (PT-INR), que se medirá en el laboratorio de coagulación Landspitali utilizando el instrumento STA-R. (Estago).

5.4.3 Cegador. El estudio será doble ciego, es decir, todos los evaluadores del efecto clínico y el personal de dosificación, así como los pacientes, estarán cegados al método de prueba de monitoreo. Los resultados de las pruebas enmascaradas (INR) serán administrados por el personal del laboratorio de coagulación, que no puede estar enmascarado ya que es él quien realiza las pruebas de laboratorio. El laboratorio de coagulación medirá INR (PT) en un instrumento STA-R y Fiix-INR (Fiix-PT) en otro instrumento STA-R. Sin embargo, todos los resultados se informarán como "INR". No se informará a los pacientes sobre qué prueba se utiliza para controlar su anticoagulación y solo se informará un valor ("INR") a los pacientes. Los resultados de la prueba también se informarán electrónicamente como "INR" al personal de dosificación (enfermeras, científicos biomédicos, médicos) y al enfermero del estudio, quienes no sabrán qué prueba se usa para monitorear a cada paciente. Los datos serán gestionados por la enfermera del estudio que no tendrá acceso a la asignación de pruebas de seguimiento. Todos los evaluadores formales de eventos clínicos y criterios de valoración secundarios también estarán cegados a la asignación de pruebas. El personal de dosificación dosificará a los pacientes en función del INR, es decir, utilizando el software de gestión de anticoagulación DAWN (Onundarson, Einarsdottir et al. 2008).

5.5 Medicación anticoagulante previa y concomitante 5.5.1 Medicación anticoagulante antes de la aleatorización Se permiten dosis terapéuticas de (BPM) heparina/fondaparinux concomitantemente con warfarina en pacientes nuevos o durante la terapia puente en asociación con procedimientos.

6 PRUEBAS DEL ESTUDIO 6.1 INR y Fiix-INR Se pueden incluir pacientes actuales con tratamiento estable con warfarina (ver 5.4.1). En pacientes nuevos, a más tardar después de la primera dosis de warfarina, el personal de AMC en Landspitali debe gestionar la dosificación. La dosis de AVK se ajustará para mantener el Fiix-INR o el INR (PT-INR) con el objetivo terapéutico de 2,5 (rango 2,0-3,0).

6.1.1 PT-INR El INR se calcula mediante la siguiente fórmula: INR= (PT del paciente/PT medio normal) ISI.

6.1.2 Fiix-INR Fiix-PT se medirá usando Neoplastin CI plus® y plasma empobrecido en Fiix como se describe en la solicitud de patente P8151IS00, 8 de marzo de 2011. Fiix-INR se calculará de la misma manera que se calcula el PT-INR. ISI se calcula a partir de calibradores DEKS como en 6.1.1.

6.2 Envasado, etiquetado y almacenamiento Los reactivos de la prueba se almacenarán de acuerdo con los prospectos del paquete y el plasma deficiente en Fiix se almacenará en alícuotas a -70 °C.

6.3 Responsabilidad y cumplimiento del estudio Todas las pruebas, la dosificación y el seguimiento deben realizarse de acuerdo con el protocolo y la asignación del grupo. Durante las pruebas de emergencia, ambas pruebas deben medirse en todos los pacientes. Cuando el laboratorio no está seguro, se deben medir ambas pruebas. Todas las muestras extraídas durante los fines de semana y los días festivos deben conservarse hasta que el personal del laboratorio de coagulación decida que pueden desecharse.

6.3.1 Seguimiento del tratamiento con AVK El INR y el Fiix-INR deben medirse inicialmente cada 2 a 4 días y, cuando estén estables (al menos dos pruebas consecutivas dentro del rango objetivo), no menos de cada 8 semanas.

7 PROCEDIMIENTOS DEL ESTUDIO 7.1 Período de estudio Este es el período entre la aleatorización (primera prueba con la prueba asignada = Día 1) y la evaluación final de cada individuo. Los datos se recuperarán continuamente como se describe anteriormente. Después de 3, 6, 9 y 12 meses se realizarán análisis "interinos" (seguridad, eficacia) (ver Capítulo 11). Aleatorizaremos 1200 clientes del AMC en dos grupos de monitoreo de tamaño idéntico, Fiix-INR (grupo de prueba) e INR (grupo de control). Cada individuo será evaluado mensualmente hasta por 24 meses (un promedio esperado de 18 meses) hasta alcanzar un total de 600 pacientes años de observación en cada grupo. El estudio también puede detenerse por recomendación del DSMB si se hace evidente una diferencia clínicamente significativa en el resultado en un momento anterior que indique la inferioridad del nuevo método.

7.1.1 Información por escrito del paciente Antes de la inscripción, los participantes potenciales del estudio recibirán una carta de información introductoria, así como un formulario de consentimiento informado que detalla el estudio y los síntomas que sugieren tromboembolismo nuevo o recurrente o sangrado mayor.

7.1.2 Contactos de pacientes Los datos se recuperarán continuamente y cada paciente será contactado mensualmente. Como se describe en detalle en el protocolo, en el caso de sospecha de eventos hemorrágicos o trombóticos o muerte, los datos se recuperarán de los registros de casos, resúmenes de hospitales, informes de autopsias u otros registros de los médicos. Cuando ocurran sospechas de eventos graves, los pacientes serán remitidos inmediatamente al nivel de atención adecuado en el hospital.

7.1.2.1 Formulario CRF inicial (ver: Formulario de reporte de caso inicial (CRF inicial)) Cuando el paciente haya firmado un consentimiento informado, se llenará un formulario CRF inicial (ICRF).

7.1.2.2 Formulario CRF de seguimiento (consulte: Formulario (revisión) de informe de caso de contacto de seguimiento (CRF de seguimiento)) Cada vez que un paciente tiene contacto con el AMC (p. medición de INR o instrucciones de dosificación), el personal de dosificación o la enfermera del estudio harán preguntas siguiendo exactamente el formulario de revisión de casos (CRF, 14.2). Si las preguntas se responden con un "sí", la enfermera del estudio se comunicará sin demora con ese paciente en particular para obtener información más detallada (es decir, formulario HCRU, consulte: Formulario de informe de eventos / Utilización de recursos de atención médica (HCRU)). La enfermera del estudio luego, según corresponda, recopilará los documentos necesarios para el comité de adjudicación independiente (IAC), consulte el capítulo 9.3.3. Durante cada evento del paciente, se verificará sistemáticamente lo siguiente mediante entrevistas a los pacientes y revisión de la ficha hospitalaria en busca de tromboembolismo, eventos hemorrágicos, medicación concomitante, en particular agentes antiplaquetarios como aspirina o clopidogrel y uso de AINE y cumplimiento del seguimiento 7.1.2.3 Periodo de observación Todos los pacientes tendrán un período de observación de 5 días después de interrumpir el estudio.

7.2 Criterios de resultado de eficacia y seguridad para el IAC 7.2.1 Evaluación de los resultados clínicos Todos los resultados clínicos sospechosos, es decir, ET recurrente, hemorragia, muerte y eventos vasculares, se notificarán rápidamente al IAC sin saber qué prueba se aplicó. La revisión ciega del evento por parte del IAC debe completarse dentro de las 2 a 4 semanas posteriores a la ocurrencia del evento. El resultado principal de eficacia es un evento TE arterial o venoso recurrente sintomático o fatal durante el período de estudio. El resultado primario de seguridad es el sangrado. Los criterios preespecificados para estos eventos están excluidos de esta versión abreviada del protocolo.

7.3 Puntos finales sustitutos/puntos finales de conveniencia

1. Durante el inicio de la terapia con AVK: i. Número de pruebas necesarias para alcanzar un INR estable, es decir, hasta que el primero de dos valores INR consecutivos se obtenga dentro del rango objetivo. ii. Tiempo hasta INR estable dentro del rango objetivo
2. Durante la fase estable: i. Número total de pruebas por año de tratamiento ii. Frecuencia de ajuste de dosis (intervalo o número de ajustes de dosis durante el período de observación) iii. Pruebas porcentuales dentro del rango de tratamiento durante el período de observación iv. Porcentaje de tiempo dentro del rango objetivo (TTR) durante el período de observación

7.4 Medidas para minimizar el sesgo Se implementará una serie de medidas para minimizar el potencial de sesgo en este estudio como se detalla en el protocolo completo.

7.5 Abordaje del paciente con hemorragia Si un paciente tiene una hemorragia grave durante el estudio, se deben considerar las siguientes medidas de rutina.

Derive al paciente inmediatamente al servicio de urgencias Retrase o suspenda la siguiente dosis de anticoagulante y considere la administración de vitamina K y el tratamiento habitual para el sangrado, que incluye transfusión de sangre, administración de concentrado de complejo de protrombina, factor VIIa recombinante (NovoSeven y plasma fresco congelado).

8 INTERRUPCIÓN PREMATURA O INTERRUPCIÓN TEMPORAL

Los sujetos pueden ser retirados del estudio por las siguientes razones:

A petición propia o de su tutor legalmente aceptable. Si, en opinión del investigador, la continuación de la anticoagulación sería perjudicial para el bienestar del sujeto.

Esto se detalla con más detalle en el protocolo completo. 9 GARANTÍA DE LA CALIDAD DE LOS DATOS 9.1 Calidad de los datos Se seguirán los procedimientos de seguimiento y auditoría definidos a continuación.

9.2 Documentación Las entradas realizadas en el CRF deben ser verificables con los documentos fuente o haber sido ingresadas directamente en el CRF, en cuyo caso la entrada en el CRF se considerará como la fuente de datos. Se debe documentar el parámetro de datos fuente a verificar y la identificación del documento fuente. El archivo del estudio y todos los datos de origen se conservarán durante 5 años después de la publicación final de los resultados del estudio cuando los datos de origen puedan destruirse. Ningún resultado publicado será rastreable a personas particulares.

9.3 Administración/comités del estudio 9.3.1 Comité ejecutivo (EXC) El EXC tiene la responsabilidad científica general del estudio. Sus tareas y responsabilidades son crear y aprobar el protocolo final, ser coautor de las enmiendas al protocolo cuando sea necesario, garantizar una realización del estudio científicamente sólida y segura, incluido el cumplimiento de las recomendaciones del DSMB, decidir sobre las recomendaciones del DSMB, revisar y aprobar las estadísticas. plan de análisis, garantizar la integridad de la recopilación de datos y análisis y decidir sobre la política de publicación y presentación de los resultados finales y estudios auxiliares 9.3.2 Comité de gestión y coordinación del estudio (SMCC) El SMCC tiene la responsabilidad clínica general del estudio. Sus tareas y responsabilidades son revisar el protocolo, revisar el CRF, apoyar al EXC con asesoramiento, monitorear el progreso de la inscripción en el estudio, abordar/resolver problemas de gestión del estudio y participar en el análisis y la presentación de los resultados.

Miembro (grupo autor):

El comité de adjudicación independiente (IAC) tiene las siguientes funciones: A. Revisión ciega de eventos clínicos (función IAC), es decir, todos los eventos tromboembólicos recurrentes sospechosos, sangrado de cualquier tipo, eventos vasculares y todas las muertes durante el período de estudio y el período de observación. El IAC evaluará el período. La enfermera del estudio proporcionará al IAC toda la documentación pertinente relacionada con los eventos, pero el IAC no conocerá el método de seguimiento de cada paciente mientras evalúa los eventos. Los resultados de la adjudicación serán la base para los análisis finales. y B. Seguridad y monitoreo de datos (función DSMB), es decir, este comité también tiene la responsabilidad de proporcionar al EXC recomendaciones relacionadas con la protección de la seguridad de los pacientes, incluida la interrupción del reclutamiento y la interrupción del estudio. Para este propósito, el DSMB revisará todas las incidencias de tromboembolismo recurrente y sangrado cada 3 meses, consulte el Capítulo 11.

9.3.4 Monitoreo externo del estudio La adherencia al protocolo del estudio será monitoreada por una agencia externa. 10 ASPECTOS ÉTICOS Y LEGALES 10.1 Comités de ética (CE) El estudio se realizará de acuerdo con la declaración de Helsinki. Antes del inicio de la el estudio, de acuerdo con las buenas prácticas clínicas (BPC), las leyes, los reglamentos y las organizaciones locales. Las notificaciones de aprobaciones/autorizaciones de la autoridad reguladora estarán listas y completamente documentadas antes del inicio del estudio.

10.2 Conducta ética del estudio Los procedimientos establecidos en este protocolo, relacionados con la conducción, evaluación y documentación de este estudio, están diseñados para garantizar que los investigadores cumplan con las Directrices de BPC y con los principios rectores detallados en la declaración de Helsinki. El estudio también se llevará a cabo de acuerdo con las leyes y reglamentos locales aplicables. Esto puede incluir una inspección por parte de los representantes de la autoridad reguladora en cualquier momento, lo que incluye permitir el acceso directo de los documentos fuente a la autoridad reguladora.

10.3 Información y consentimiento del sujeto Se proporcionará una información básica y un formulario de consentimiento informado. Se debe obtener el consentimiento informado por escrito antes de que se lleve a cabo cualquier procedimiento específico del estudio. La participación en el estudio y la fecha del consentimiento informado otorgado por el sujeto deben documentarse adecuadamente en los archivos del sujeto.

10.4 Seguro Todos los sujetos que participen en el estudio estarán cubiertos por el seguro del paciente del Hospital Landspitali de acuerdo con las leyes y/o regulaciones aplicables.

10.5 Confidencialidad Todos los registros que identifiquen al sujeto se mantendrán confidenciales y, en la medida permitida por las leyes y/o reglamentos aplicables, no se pondrán a disposición del público. Solo el número de sujeto se registrará en el CRF. El EXC y sus empleados mantendrán por separado una lista con nombres y números de materias. Si se publican los resultados del estudio, la identidad del sujeto permanecerá totalmente confidencial. Sin embargo, el investigador mantendrá una lista para permitir la identificación de los registros de los sujetos.

10.6 Archivo de datos El investigador se encargará de la retención del archivo de documentación del estudio durante 5 años. Todos los datos y documentos deben estar disponibles si se solicitan. 11 MÉTODOS ESTADÍSTICOS Y ANALÍTICOS 11.1 Plan de análisis estadístico (SAP) El plan se describe en las siguientes secciones. Sin embargo, los SAP permitirán modificaciones de protocolo o problemas inesperados en la ejecución del estudio o datos que afecten los análisis planificados.

11.2 Poblaciones de análisis La población con intención de monitorear ("ITM") consistirá en todos los pacientes que han sido aleatorizados, es decir, cuando el número de paciente y el método de monitoreo asignado se registran en la base de datos del estudio.

Los pacientes serán analizados por el método de seguimiento asignado. Los pacientes contribuirán a los años del paciente durante el tiempo que estén en el estudio. Para el análisis del año del paciente, los siguientes pacientes serán censurados el último día en que el paciente tuvo una evaluación completa de los resultados del estudio dentro de la duración prevista del tratamiento. Pacientes que no tuvieron un evento tromboembólico o hemorrágico durante el tiempo de duración de la prueba aleatoria predefinida, pacientes perdidos para el seguimiento pacientes que fallecieron por otras razones que no sean eventos tromboembólicos pacientes que retiraron el consentimiento informado antes del final de la duración del tratamiento predefinido y que no tuvieron un resultado de eficacia o seguridad. La población por protocolo (PPP) consistirá en todos los pacientes aleatorizados sin ninguna desviación importante del protocolo. Las siguientes desviaciones darán lugar a la exclusión de la población PP: Pacientes no evaluados de acuerdo con la asignación o que no recibieron ningún tratamiento con AVK 11.3 Población del estudio/tamaño de la muestra y poder/demografía y características de los pacientes para anticoagulación, uso concomitante de drogas) se resumirán por grupo de tratamiento utilizando estadísticas descriptivas y los grupos se compararán con respecto a las características iniciales utilizando métodos estadísticos tradicionales. Dado que es probable que todos los eventos clínicos importantes sean admitidos en Landspitali, el único hospital de cuidados agudos en el área de Reykjavik, se espera que las pérdidas durante el seguimiento sean insignificantes. Por lo tanto, no se considera necesario ajustar el tamaño de la muestra. Los pacientes excluidos de la población de análisis en el análisis por protocolo se enumerarán por método de prueba y motivo de exclusión. El número y el porcentaje de pacientes aleatorizados que abandonaron el estudio de forma prematura se tabularán según el motivo principal de la interrupción y el grupo de tratamiento.

11.3.1 Estimación del margen de no inferioridad Este estudio está diseñado para el análisis del tratamiento anticoagulante y la monitorización exitosos. Para este cálculo hemos utilizado datos de estudios sobre el resultado clínico de pacientes con indicaciones mixtas de anticoagulación, monitorizados y dosificados por centros de gestión de anticoagulación (Palareti, Leali et al. 1996; Wilson, Wells et al. 2003; Abdelhafiz y Wheeldon 2004; Menéndez-Jandula, Souto et al. 2005). En estos estudios, los criterios de valoración combinados de hemorragia mayor y eventos tromboembólicos oscilaron entre 2,7 y 7,3 por 100 pacientes por año y la tasa de eventos tromboembólicos fue de 0,9 a 5,4 por 100 pacientes por año (0,9-5,4 %) con el margen inferior del IC del 95 %. que van desde 2,9 a 8,2%. El estudio observacional más grande (Palareti, Leali et al. 1996; Wilson, Wells et al. 2003; Abdelhafiz y Wheeldon 2004; Menendez-Jandula, Souto et al. 2005) y el único estudio aleatorizado (Palareti, Leali et al. 1996; Wilson, Wells et al., 2003; Abdelhafiz y Wheeldon, 2004; Menendez-Jandula, Souto et al., 2005) tuvieron una tasa de eventos de ET del 3,5 y el 5,4 %, respectivamente. Por lo tanto, elegimos utilizar una tasa de eventos de TE del 3 % como nuestra tasa de eventos de TE esperada (tasa de éxito del 97 %) y la no inferioridad del 5,5 % (tasa de éxito del 94,5 % para la eficacia). Consideramos que esta diferencia del 2,5 % es clínicamente significativa, aunque dentro del IC del 95 % para la tasa de eventos en algunos estudios anteriores. En base a estas consideraciones, el número apropiado de participantes necesarios para demostrar la no inferioridad estadística de eventos clínicamente importantes para el método de prueba con un 80 % de certeza después de un año de observación es de aproximadamente 600 (576) pacientes en cada grupo, es decir, 600 (576 ) pacientes años en cada grupo.

11.4 Análisis de eventos mayores (Análisis de eficacia y seguridad) Análisis de eventos mayores, principalmente la tasa de eventos TE (eficacia), pero también los criterios de valoración secundarios de la tasa de hemorragia y hemorragia mayor (seguridad), así como el criterio de valoración combinado de eventos TE y hemorragia mayor los eventos hemorrágicos se basarán en la población ITT. Para los criterios de valoración primario y secundario, la supervivencia libre de eventos se comparará en los dos grupos mediante curvas de Kaplan-Meier. Opcionalmente, el tiempo hasta los primeros eventos se analizará utilizando los modelos de riesgos proporcionales de Cox.

11.5 Análisis intermedio 11.5.1 Monitoreo del estudio El progreso del estudio será monitoreado continuamente. El análisis intermedio por motivos de seguridad está previsto a los 3, 6, 9 y 12 meses. Con base en esto, el DSMB evaluará el riesgo-beneficio.

11.6 Análisis de criterio de valoración sustituto La mediana del tiempo dentro del rango objetivo, el tiempo hasta que el INR estable y otros parámetros sustitutos se evaluarán mediante la prueba de Mann-Whitney para filas numéricas u otras pruebas estadísticas apropiadas.