Fiix-tempo di protrombina per il monitoraggio del warfarin (Fiix)

Risultati clinici durante la terapia anticoagulante con warfarin per prevenire il tromboembolismo monitorato con "Fiix-INR" rispetto al monitoraggio standard con INR.

Uno studio prospettico randomizzato in doppio cieco. Protocollo di studio Versione abbreviata 25 gennaio 2012 Autore corrispondente: Pall T. Onundarson, M.D., Department of Laboratory Hematology and Hemostasis Center, K-building, Landspitali Hringbraut, 101 Reykjavik, Iceland, Phone: +354 543 1000/5010, Fax +354 543 5539, e-mail: pallt@landspitali.is.

1. SINOSSI DELLO STUDIO Gli esperimenti suggeriscono che durante il trattamento con antagonisti della vitamina K (VKA) l'attività dei fattori della coagulazione (F) II e X riflette meglio l'anticoagulazione rispetto al FVII. Sulla base di questo è stato inventato un nuovo test di monitoraggio della base del tempo di protrombina (Fiix-PT) che è sensibile solo a FII e FX. Il Fiix-PT può essere convertito in INR ("Fiix-INR"). Ipotizziamo che il Fiix-PT possa riflettere l'anticoagulazione e l'effetto antitrombotico dell'AVK in modo più accurato o migliore rispetto agli attuali test basati sul PT (INR basato sul PT o P&P). Il protocollo descrive uno studio prospettico randomizzato in doppio cieco che sarà condotto presso il Landspitali Anticoagulation Management Center (AMC). L'obiettivo del protocollo è valutare l'efficacia e la sicurezza di Fiix-INR come test di monitoraggio rispetto agli attuali test basati su PT (INR) utilizzati per monitorare i pazienti trattati con AVK al fine di prevenire il tromboembolismo. Randomizzeremo 1200 clienti dell'AMC in due gruppi di monitoraggio di dimensioni identiche, Fiix-INR (gruppo di test) e INR (gruppo di controllo). Ogni individuo sarà valutato mensilmente per un massimo di 24 mesi (una media prevista di 18 mesi) fino a raggiungere un totale di 600 pazienti anni di osservazione in ciascun gruppo. Gli endpoint clinici da studiare comprendono l'efficacia (tasso di eventi tromboembolici arteriosi e venosi) e la sicurezza (eventi di sanguinamento). Inoltre, verranno studiati endpoint di convenienza surrogati come la frequenza del test e il tempo all'interno dell'intervallo target.

2. INTRODUZIONE E RAZIONALE 2.1 Contesto Gli antagonisti della vitamina K (AVK, cumarine) sono anticoagulanti attivi per via orale che impediscono la normale gamma carbossilazione dei fattori della coagulazione dipendenti dalla vitamina K (FII, FVII, FIX, FX). La conseguenza è una riduzione della coagulabilità del sangue, cioè un effetto anticoagulante utilizzabile terapeuticamente allo scopo di prevenire il tromboembolismo. Per garantire efficacia e sicurezza, la dose di AVK deve essere aggiustata per mantenere il rapporto del tempo di protrombina normalizzato (rapporto internazionale normalizzato, INR) entro un range terapeutico sicuro (il più delle volte con target INR 2,5, range 2,0-3,0). I tempi di coagulazione ottenuti con i test basati sul PT sono stati ritenuti in pratica per oltre 50 anni riflettere direttamente l'effetto antitrombotico dell'AVK nei pazienti (Loeliger 1984). I PT (o P&P-test) sono utilizzati in tutto il mondo allo scopo di monitorare l'anticoagulazione e per apportare aggiustamenti della dose nei pazienti che assumono AVK. I loro risultati sono stati standardizzati calcolando l'International Normalized Ratio (INR) che tiene conto della sensibilità (forza) della tromboplastina utilizzata dai diversi reagenti.

   Tuttavia, esistono problemi intrinseci con il PT. A causa delle emivite significativamente diverse dei fattori VKD (sopra), il tempo di coagulazione PT ottenuto subito dopo l'inizio o la modifica della dose può riflettere principalmente la concentrazione del fattore VII poiché il FVII ha l'emivita notevolmente più breve (circa 4-8 ore) . Se la concentrazione del fattore VII ha poca influenza sull'effetto antitrombotico dell'AVK (vedi sotto), è possibile che vengano effettuati aggiustamenti della dose non necessari e troppo frequenti basati sull'uso del PT. Questo, potrebbe potenzialmente essere dannoso per il paziente.

   Precedenti studi di altri hanno indicato che la generazione di trombina (Xi, Beguin et al. 1989; Brummel, Paradis et al. 2001) e l'influenza antitrombotica del fattore VII nei conigli (Zivelin, Rao et al. 1993) possono essere meno importanti di quella della protrombina o del fattore X. Sulla base di tali osservazioni, è possibile che il monitoraggio degli AVK e la loro sicurezza possano essere migliorati misurando il fattore II della coagulazione o il fattore X della coagulazione. È stato dimostrato che la misurazione e il monitoraggio del fattore II della coagulazione da solo (antigene protrombinico nativo) avere molto successo e più accurato del PT negli studi clinici (Furie, Liebman et al. 1984; Xi, Beguin et al. 1989; Furie, Diuguid et al. 1990; Kornberg, Francis et al. 1993). Il dosaggio dell'antigene protrombinico nativo, tuttavia, non è conveniente per i laboratori come il PT o il P&P. Il monitoraggio del fattore X della coagulazione da solo non è stato testato nei pazienti a nostra conoscenza.

   Abbiamo studiato (Thrombosis Research 2012, in press.) l'influenza di ciascuno dei fattori VKD sulla coagulazione indotta da tromboplastina diluita (tracce) utilizzando la tromboelastometria rotazionale (ROTEM). Alcuni scienziati ritengono che la tromboplastina diluita rifletta la coagulazione fisiologica meglio della tromboplastina 17.000 volte più forte utilizzata negli attuali test PT. ROTEM misura la coagulazione in modo più dettagliato rispetto ai tradizionali tempi di coagulazione, vale a dire fase di inizio (tempo di coagulazione), fase di propagazione (formazione di coaguli di massa) e fase di stabilizzazione. Presi insieme, questi esperimenti che utilizzano ROTEM mostrano che il tempo di coagulazione ROTEM (CT, fase di inizio), la velocità massima di formazione del coagulo ROTEM (Max Vel, fase di propagazione) e il ROTEM MCF (fase di stabilizzazione) sono stati influenzati molto di più da lieve e moderatamente basso concentrazioni di fattori II o X (a livelli di attività presenti durante l'anticoagulazione ideale) che con livelli di attività identici di FVII o fattore IX. I fattori VII e IX hanno influenzato principalmente i parametri ROTEM a concentrazioni molto basse (< 5%) che si verificano solo durante marcata sovraanticoagulazione. Concludiamo da questi esperimenti che quando la coagulazione è iniziata con una quantità di tromboplastina in tracce (coagulazione fisiologica), la riduzione della concentrazione dei fattori II o X della coagulazione ha un effetto molto maggiore sullo sviluppo di un coagulo rispetto alle concentrazioni dei fattori VII o IX, eccetto a livelli estremamente bassi livelli di attività degli ultimi due fattori. I nostri risultati sperimentali possono indicare che nei pazienti anticoagulati con warfarin, l'attività del fattore VII è una fonte confondente di variazione nei risultati INR (PT). Pertanto, la misurazione simultanea dell'influenza del fattore II o X o di entrambi II e X sulla formazione di fibrina potrebbe ridurre la fluttuazione dell'INR. Forse, questo potrebbe prevedere meglio l'effetto antitrombotico rispetto ai test attuali. Pertanto, misurare II o X o entrambi contemporaneamente potrebbe migliorare il monitoraggio e il dosaggio durante la terapia con VKA. Ciò ha portato alla nostra invenzione di un nuovo test, "Fiix-PT" (o tempo di Stuart-Prothrombin), che misura l'azione combinata dell'attività del fattore II e del fattore X sulla coagulazione indotta dalla tromboplastina tissutale nella PPP. Non siamo a conoscenza di altri scienziati che studiano questo metodo e un brevetto locale è stato concesso con domande di brevetto internazionale in corso (marzo 2012). Il Fiix-PT non è influenzato dalla ridotta attività di altri fattori della coagulazione. In confronto, il metodo di test tradizionale (Quick PT o Owren's PT) misura l'effetto combinato dei fattori II, VII e X sulla formazione di fibrina nei pazienti che assumono VKA.

   2.2 Ipotesi: sulla base dei nostri risultati sperimentali e dei risultati di altri (Xi, Beguin et al. 1989; Zivelin, Rao et al. 1993; Brummel, Paradis et al. 2001), ipotizziamo che il Fiix-PT possa riflettere l'anticoagulazione e l'effetto antitrombotico degli AVK almeno con la stessa accuratezza degli attuali test basati sul PT (PT, P&P).

3. OBIETTIVO DELLO STUDIO L'obiettivo dello studio è valutare l'efficacia e la sicurezza di Fiix-INR come test di monitoraggio rispetto agli attuali test basati sul PT utilizzati per monitorare i pazienti trattati con AVK per prevenire il tromboembolismo.

4. PANORAMICA DELLO STUDIO Questo è uno studio prospettico, monocentrico, randomizzato, in doppio cieco, di non inferiorità (D'Agostino, Massaro et al. 2003; Scott 2009) per l'efficacia e la sicurezza di Fiix-PT come metodo di monitoraggio nell'AVK pazienti trattati coinvolgendo 1200 anni-paziente di osservazione.

   4.1 Partecipanti: Tutti i pazienti ambulatoriali di età pari o superiore a 18 anni attualmente in trattamento o che iniziano il warfarin per trattare e prevenire la tromboembolia durante il periodo di studio presso il centro di gestione dell'anticoagulazione (AMC) presso l'ospedale universitario Landspitali di Reykjavik, Islanda, con un obiettivo terapeutico di INR 2- 3 saranno idonei per la partecipazione e la randomizzazione indipendentemente dall'indicazione per l'anticoagulazione, l'età o l'uso concomitante di farmaci. Pertanto, la popolazione dello studio avrà varie (o miste) indicazioni per OA, ma la maggior parte probabilmente avrà fibrillazione atriale. Sia i pazienti attuali che i nuovi pazienti saranno randomizzati per un periodo di 3-6 mesi fino a quando un numero adeguato di pazienti non sarà entrato nello studio. Dopo che i pazienti hanno firmato il consenso informato, saranno randomizzati (vedere METODO di randomizzazione nel capitolo 7) a Fiix-PT (metodo di prova, Fiix INR) o PT (PT-INR basato sul metodo Quick PT come metodo di controllo). Misureremo il PT-INR e il Fiix - INR nel gruppo di test per motivi di sicurezza.

   4.2 Standard di randomizzazione (PT-INR) vs nuovo test (Fiix-INR). L'obiettivo è quello di randomizzare 1200 clienti dell'AMC in due gruppi di monitoraggio di dimensioni identiche, Fiix-INR (gruppo di test) e INR (gruppo di controllo). Ogni individuo sarà valutato mensilmente per un massimo di 24 mesi (una media prevista di 18 mesi) fino a raggiungere un totale di 600 pazienti anni di osservazione in ciascun gruppo.

   4.3 Tempistica: il periodo di osservazione clinica per ciascun partecipante sarà in media di 18 mesi.

   4.4 Endpoint da registrare: vedere il Capitolo 7 per i dettagli A. Endpoint clinici. Tasso di tutti i TE o sanguinamenti maggiori. Il principale endpoint di efficacia è la diagnosi sintomatica di eventi TE o morte per TE e il principale endpoint di sicurezza è il sanguinamento maggiore, inclusa la morte per sanguinamento maggiore (Palareti 1996; Abdelhafiz e Wheeldon 2004). TE e sanguinamento maggiore come endpoint combinato. Morte e cause di morte per cause naturali. Tutti i sanguinamenti (maggiori e qualsiasi altro sanguinamento riportato) B. Endpoint di convenienza/surrogati, ad es. tempo entro l'intervallo target, numero di test entro l'intervallo target, numero di test durante il periodo di studio, numero di test necessari per ottenere un'anticoagulazione stabile.

   4.5 Gestione dello studio: lo studio sarà gestito giorno per giorno da un Comitato Esecutivo (EXC). Tutte le diagnosi cliniche saranno esaminate da un comitato di aggiudicazione indipendente (IAC) e da un comitato di monitoraggio della sicurezza dei dati (DSMB) in cieco. L'IAC e il DSMB saranno in cieco a quale gruppo di test appartiene il paziente con evento per la revisione. Tutti i sospetti TE ricorrenti, i decessi, nonché tutti gli episodi di sanguinamento e altri possibili eventi vascolari saranno valutati dall'IAC. I titolari dei brevetti (PTÖ, BRG) non parteciperanno all'IAC a causa di potenziali pregiudizi. Solo i risultati aggiudicati saranno la base per le analisi finali. Il DSMB monitorerà inoltre l'avanzamento dello studio e la sicurezza dei pazienti durante lo studio e fornirà raccomandazioni all'EXC.

   Ogni volta che un paziente ha un contatto (ad es. misurazione dell'INR o istruzioni sul dosaggio), il personale addetto al dosaggio o l'infermiere dello studio porranno domande seguendo esattamente il modulo di revisione del caso (CRF, 14.2). Se alle domande si risponde con un "sì", l'infermiere dello studio contatterà senza indugio quel particolare paziente per informazioni più dettagliate (ad es. Modulo HCRU vedi: Modulo di segnalazione eventi / Utilizzo delle risorse sanitarie (HCRU)) e, se del caso, raccoglierà anche i documenti necessari per la registrazione dei casi per l'IAC.

5. STUDIO DELLA POPOLAZIONE, RANDOMIZZAZIONE E BLINDING

5.1 Numero pianificato di pazienti. Vedere 11.3.1 5.2 Criteri di inclusione

1. Pazienti attuali o nuovi di età pari o superiore a 18 anni attualmente in terapia con AVK o che stanno iniziando con target di trattamento INR di 2-3
2. Disponibilità a partecipare come volontari ea firmare un consenso informato 5.3 Criteri di esclusione

1. Età inferiore a 18 anni 2. Pazienti impossibilitati a firmare il consenso informato

5.4 Randomizzazione e accecamento 5.4.1 L'assegnazione casuale al gruppo di test sperimentali (Fiix-PT, Fiix-INR) e al gruppo di test standard (PT, PT-INR) sarà effettuata dall'infermiere dello studio o da un membro del personale del laboratorio di coagulazione nel reparto di flebotomia ambulatoriale quando i pazienti vengono per visite programmate o nei reparti di degenza ospedaliera;

1. Nei pazienti attualmente stabili: al momento della firma del consenso informato. I pazienti stabili hanno avuto almeno due INR all'interno dell'intervallo target.
2. Nei nuovi pazienti: non oltre il 4° giorno di somministrazione di warfarin, cioè prima del primo aggiustamento della dose come sopra.

Si noti che la prima decisione di modifica della dose/aggiustamento della prima dose di warfarin deve essere basata sul risultato Fiix-PT o PT post-randomizzazione.

5.4.2 Randomizzazione Dopo che i pazienti hanno firmato il consenso informato, verranno randomizzati a Fiix-PT (metodo di test, Fiix INR) o PT (PT-INR basato sul metodo Quick PT come metodo di controllo). La randomizzazione verrà eseguita manualmente al momento della firma del consenso informato, ovvero i partecipanti disegneranno una scheda colorata etichettata con un numero di studio assegnato (numero CRF) che li randomizzerà al gruppo di test o al gruppo di controllo. Il laboratorio di coagulazione (supervisionato da BRG) manterrà un elenco dei partecipanti allo studio durante lo studio. Saranno responsabili della randomizzazione (assegnazione del colore) a seguito della firma del consenso informato. Dopo la randomizzazione, a ciascun paziente verrà assegnato un numero di partecipante allo studio. Il laboratorio, in base a questo numero di partecipante e al codice colore, a seconda dei casi, indirizzerà il campione di ciascun paziente al test A (Fiix-INR) o al test B (PT-INR) che sarà misurato nel laboratorio di coagulazione Landspitali utilizzando lo strumento STA-R (Stago).

5.4.3 Accecante. Lo studio sarà in doppio cieco, ovvero tutti i valutatori dell'effetto clinico e il personale addetto alla somministrazione, nonché i pazienti saranno ciechi rispetto al metodo di monitoraggio del test. I risultati dei test in cieco (INR) saranno amministrati dal personale del laboratorio di coagulazione che non può essere in cieco poiché esegue i test di laboratorio. Il laboratorio di coagulazione misurerà l'INR (PT) su uno strumento STA-R e il Fiix-INR (Fiix-PT) su un altro strumento STA-R. Tutti i risultati, tuttavia, verranno riportati come "INR". I pazienti non saranno informati su quale test viene utilizzato per monitorare la loro anticoagulazione e verrà riportato ai pazienti solo un valore ("INR"). I risultati del test verranno inoltre riportati elettronicamente come "INR" al personale addetto al dosaggio (infermieri, scienziati biomedici, medici) e all'infermiere dello studio che non saprà quale test viene utilizzato per monitorare ciascun paziente. I dati saranno gestiti dall'infermiere dello studio che non avrà accesso all'assegnazione dei test di monitoraggio. Anche tutti i valutatori formali degli eventi clinici e degli endpoint secondari saranno accecati dall'allocazione dei test. Il personale addetto alla somministrazione doserà i pazienti in base all'INR, ovvero utilizzando il software di gestione degli anticoagulanti DAWN (Onundarson, Einarsdottir et al. 2008).

5.5 Terapia anticoagulante precedente e concomitante 5.5.1 Terapia anticoagulante prima della randomizzazione I dosaggi terapeutici di (LMW) eparina/fondaparinux sono consentiti in concomitanza con warfarin nei nuovi pazienti o durante la terapia ponte in associazione con le procedure.

6 TEST DI STUDIO 6.1 INR e Fiix-INR Possono essere inclusi pazienti attualmente in terapia stabile con warfarin (vedere 5.4.1). Nei nuovi pazienti, non oltre la prima dose di warfarin, il dosaggio deve essere gestito dal personale AMC di Landspitali. Il dosaggio di AVK sarà aggiustato per mantenere il Fiix-INR o l'INR (PT-INR) con il target terapeutico di 2,5 (range 2,0-3,0).

6.1.1 PT-INR L'INR è calcolato con la seguente formula: INR= (PT paziente/PT normale medio)ISI .

6.1.2 Fiix-INR Fiix-PT sarà misurato utilizzando Neoplastin CI plus® e plasma impoverito di Fiix come descritto nella domanda di brevetto P8151IS00, 8 marzo 2011. Fiix-INR sarà calcolato nello stesso modo in cui viene calcolato il PT-INR. L'ISI è calcolato dai calibratori DEKS come in 6.1.1.

6.2 Imballaggio, etichettatura e conservazione I reagenti del test saranno conservati secondo i foglietti illustrativi della confezione e il plasma carente di Fiix sarà conservato in aliquote a -70°C.

6.3 Responsabilità e conformità allo studio Tutti i test, il dosaggio e il follow-up devono essere eseguiti in conformità con il protocollo e l'assegnazione del gruppo. Durante i test di emergenza entrambi i test devono essere misurati su tutti i pazienti. Quando il laboratorio non è sicuro, devono essere misurati entrambi i test. Tutti i campioni prelevati durante il fine settimana e le vacanze devono essere conservati fino a quando il personale del laboratorio di coagulazione non ha deciso che possono essere eliminati.

6.3.1 Monitoraggio del trattamento con AVK L'INR e il Fiix-INR dovrebbero inizialmente essere misurati ogni 2-4 giorni e, quando stabili (almeno due test consecutivi entro l'intervallo target), almeno ogni 8 settimane.

7 PROCEDURE DELLO STUDIO 7.1 Periodo dello studio È il periodo che intercorre tra la randomizzazione (primo test con test assegnato = Giorno 1) e la valutazione finale di ogni individuo. I dati verranno recuperati continuamente come descritto sopra. Dopo 3, 6, 9 e 12 mesi verranno eseguite analisi "ad interim" (sicurezza, efficacia) (vedi capitolo 11). Randomizzeremo 1200 clienti dell'AMC in due gruppi di monitoraggio di dimensioni identiche, Fiix-INR (gruppo di test) e INR (gruppo di controllo). Ogni individuo sarà valutato mensilmente per un massimo di 24 mesi (una media prevista di 18 mesi) fino a raggiungere un totale di 600 pazienti anni di osservazione in ciascun gruppo. Lo studio può anche essere interrotto dalla raccomandazione del DSMB se una differenza clinicamente significativa nel risultato diventa evidente in un momento precedente che indica l'inferiorità del nuovo metodo.

7.1.1 Informazioni scritte per il paziente Prima dell'arruolamento, i potenziali partecipanti allo studio riceveranno una lettera informativa introduttiva e un modulo di consenso informato che dettaglia lo studio e i sintomi indicativi di tromboembolia nuova o ricorrente o sanguinamento maggiore.

7.1.2 Contatti dei pazienti I dati verranno recuperati continuamente e ogni paziente verrà contattato mensilmente. Come descritto dettagliatamente nel protocollo, in caso di sospetto sanguinamento o eventi trombotici o decesso i dati saranno recuperati da cartelle cliniche, referti ospedalieri, referti autoptici o altri documenti dei medici. Quando si verificano eventi gravi sospetti, i pazienti verranno immediatamente indirizzati a cure di livello appropriato in ospedale.

7.1.2.1 Modulo CRF iniziale (vedi: Modulo CRF iniziale (Initial CRF)) Quando il paziente ha firmato un consenso informato, verrà compilato un modulo CRF iniziale (ICRF).

7.1.2.2 Modulo CRF di follow-up (vedere: Modulo di segnalazione (revisione) del caso di contatto di follow-up (CRF di follow-up)) Ogni volta che un paziente ha un contatto con l'AMC (ad es. misurazione dell'INR o istruzioni sul dosaggio), il personale addetto al dosaggio o l'infermiere dello studio porranno domande seguendo esattamente il modulo di revisione del caso (CRF, 14.2). Se alle domande si risponde con un "sì", l'infermiere dello studio contatterà senza indugio quel particolare paziente per informazioni più dettagliate (ad es. modulo HCRU, vedere: Modulo di segnalazione eventi / Utilizzo delle risorse sanitarie (HCRU)). L'infermiere dello studio quindi, se del caso, raccoglierà i documenti necessari per il comitato di aggiudicazione indipendente (IAC), vedere il capitolo 9.3.3. Durante ogni evento del paziente, quanto segue sarà sistematicamente controllato intervistando i pazienti e rivedendo la cartella clinica per tromboembolia, eventi emorragici, farmaci concomitanti, in particolare agenti antipiastrinici come aspirina o clopidogrel e uso di FANS e conformità al monitoraggio 7.1.2.3 Periodo di osservazione Tutti i pazienti avranno un periodo di osservazione di 5 giorni dopo l'interruzione dello studio.

7.2 Criteri di esito di efficacia e sicurezza per l'IAC 7.2.1 Valutazione degli esiti clinici Tutti gli esiti clinici sospetti, ad esempio TE ricorrente, sanguinamento, morte ed eventi vascolari, saranno notificati rapidamente all'IAC in modo cieco rispetto a quale test è stato applicato. La revisione in cieco dell'evento da parte dell'IAC dovrebbe essere completata entro 2-4 settimane dal verificarsi dell'evento. L'esito primario di efficacia è un evento TE arterioso o venoso ricorrente sintomatico o fatale durante il periodo di studio. L'outcome primario di sicurezza è il sanguinamento. I criteri prespecificati per questi eventi sono esclusi da questa versione abbreviata del protocollo.

7.3 Endpoint surrogati/endpoint di convenienza

1. Durante l'inizio della terapia con VKA: i. Numero di test necessari per raggiungere un INR stabile, ovvero fino a quando il primo di due valori INR consecutivi non viene ottenuto entro l'intervallo target. ii. Tempo fino a quando l'INR stabile rientra nell'intervallo target
2. Durante la fase stabile: i. Numero totale di test per anno di trattamento ii. Frequenza di aggiustamento della dose (intervallo o numero di aggiustamenti della dose durante il periodo di osservazione) iii. Percentuale di test all'interno dell'intervallo di trattamento nel periodo di osservazione iv. Percentuale di tempo all'interno dell'intervallo target (TTR) nel periodo di osservazione

7.4 Misure per ridurre al minimo i bias Verrà implementata una serie di misure per ridurre al minimo il potenziale di bias in questo studio, come dettagliato nel protocollo completo.

7.5 Approccio al paziente sanguinante Se un paziente presenta una grave emorragia durante lo studio, devono essere prese in considerazione le seguenti misure di routine.

Inviare immediatamente il paziente al pronto soccorso Ritardare o interrompere la successiva dose di anticoagulante e prendere in considerazione la somministrazione di vitamina K e il trattamento abituale per il sanguinamento, tra cui trasfusioni di sangue, somministrazione di concentrato di complesso protrombinico, fattore VIIa ricombinante (NovoSeven e plasma fresco congelato

8 INTERRUZIONE ANTICIPATA O INTERRUZIONE TEMPORANEA

I soggetti possono essere ritirati dallo studio per i seguenti motivi:

Su loro richiesta o su richiesta del loro tutore legalmente riconosciuto. Se, secondo l'opinione dello sperimentatore, il proseguimento della terapia anticoagulante sarebbe dannoso per il benessere del soggetto.

Ciò è ulteriormente dettagliato nel protocollo completo. 9 GARANZIA DELLA QUALITÀ DEI DATI 9.1 Qualità dei dati Saranno seguite le procedure di monitoraggio e verifica definite di seguito.

9.2 Documentazione Le voci inserite nella CRF devono essere verificabili rispetto ai documenti di origine o essere state inserite direttamente nella CRF, nel qual caso la voce nella CRF sarà considerata come dati di origine. Il parametro dei dati di origine da verificare e l'identificazione del documento di origine devono essere documentati. Il file dello studio e tutti i dati di origine saranno conservati per 5 anni dopo la pubblicazione finale dei risultati dello studio quando i dati di origine possono essere distrutti. Nessun risultato pubblicato sarà riconducibile a persone particolari.

9.3 Amministrazione dello studio/comitati 9.3.1 Comitato esecutivo (EXC) L'EXC ha la responsabilità scientifica complessiva dello studio. I suoi compiti e le sue responsabilità consistono nel creare e approvare il protocollo finale, apportare modifiche al protocollo in qualità di coautore ove necessario, garantire una condotta scientificamente corretta e sicura dello studio, anche attenendosi alle raccomandazioni del DSMB, decidere in merito alle raccomandazioni del DSMB, rivedere e approvare i dati statistici piano di analisi, garantire l'integrità della raccolta e delle analisi dei dati e decidere in merito alla politica di pubblicazione e presentazione dei risultati finali e degli studi accessori 9.3.2 Comitato di gestione e coordinamento dello studio (SMCC) L'SMCC ha la responsabilità clinica generale dello studio. I suoi compiti e le sue responsabilità sono rivedere il protocollo, rivedere il CRF, supportare l'EXC con consigli, monitorare i progressi dell'iscrizione allo studio, affrontare/risolvere i problemi di gestione dello studio e partecipare all'analisi e alla presentazione dei risultati.

Membro (gruppo di autori):

L'Independent Adjudication Committee (IAC) ha i seguenti ruoli: A. Revisione in cieco degli eventi clinici (IAC-funzione), vale a dire tutti i sospetti eventi tromboembolici ricorrenti, sanguinamento di qualsiasi tipo, qualsiasi evento vascolare e tutti i decessi durante il periodo di studio e il periodo di osservazione periodo sarà valutato dall'IAC. L'infermiere dello studio fornirà all'IAC tutta la documentazione pertinente relativa agli eventi, ma l'IAC sarà all'oscuro del metodo di monitoraggio di ciascun paziente durante la valutazione degli eventi. I risultati dell'aggiudicazione saranno la base per le analisi finali. e B. Sicurezza e monitoraggio dei dati (funzione DSMB), ovvero questo comitato ha anche la responsabilità di fornire all'EXC raccomandazioni relative alla protezione della sicurezza dei pazienti, compresa l'interruzione del reclutamento e l'interruzione dello studio. A questo scopo, il DSMB esaminerà tutte le incidenze di tromboembolia ricorrente e sanguinamento ogni 3 mesi, vedere il Capitolo 11.

9.3.4 Monitoraggio esterno dello studio L'aderenza al protocollo dello studio sarà monitorata da un'agenzia esterna. 10 ASPETTI ETICI E GIURIDICI 10.1 Comitati etici (CE) Lo studio sarà condotto in conformità con la dichiarazione di Helsinki. Prima dell'inizio del lo studio, secondo la buona pratica clinica (GCP), le leggi, i regolamenti e le organizzazioni locali. Le notifiche di approvazione / autorizzazione dell'autorità di regolamentazione saranno in atto e completamente documentate prima dell'inizio dello studio.

10.2 Conduzione etica dello studio Le procedure stabilite nel presente protocollo, relative alla conduzione, valutazione e documentazione di questo studio, sono progettate per garantire che i ricercatori si attengano alle linee guida GCP e ai principi guida dettagliati nella dichiarazione di Helsinki. Lo studio sarà inoltre condotto in conformità con le leggi e i regolamenti locali applicabili. Ciò può includere un'ispezione da parte dei rappresentanti dell'autorità di regolamentazione in qualsiasi momento, compreso l'accesso diretto dei documenti di origine all'autorità di regolamentazione.

10.3 Informazioni sul soggetto e consenso Verrà fornita un'informativa di base e un modulo di consenso informato. Il consenso informato scritto deve essere ottenuto prima che abbia luogo qualsiasi procedura specifica dello studio. La partecipazione allo studio e la data del consenso informato fornito dal soggetto devono essere adeguatamente documentate nei file del soggetto.

10.4 Assicurazione Tutti i soggetti che partecipano allo studio saranno coperti dall'assicurazione del paziente dell'Ospedale Landspitali in linea con le leggi e/o i regolamenti applicabili.

10.5 Riservatezza Tutte le registrazioni che identificano il soggetto saranno mantenute riservate e, nella misura consentita dalle leggi e/o dai regolamenti applicabili, non saranno rese pubbliche. Nella CRF verrà registrato solo il numero del soggetto. Un elenco con i nomi ei numeri dei soggetti sarà tenuto separatamente dall'EXC e dai suoi dipendenti. Se i risultati dello studio vengono pubblicati, l'identità del soggetto rimarrà totalmente riservata. L'investigatore, tuttavia, manterrà un elenco per consentire l'identificazione dei registri dei soggetti.

10.6 Archiviazione dei dati Lo sperimentatore provvederà alla conservazione del fascicolo della documentazione dello studio per 5 anni. Tutti i dati ei documenti devono essere resi disponibili se richiesti. 11 METODI STATISTICI E ANALITICI 11.1 Piano di analisi statistica (SAP) Il piano è descritto nelle sezioni seguenti. Tuttavia, i SAP consentiranno modifiche al protocollo o problemi imprevisti nell'esecuzione dello studio o dati che influiscono sulle analisi pianificate.

11.2 Popolazioni di analisi La popolazione intent-to-monitor ("ITM") sarà composta da tutti i pazienti che sono stati randomizzati, ovvero quando il numero del paziente e il metodo di monitoraggio assegnato sono registrati nel database dello studio.

I pazienti saranno analizzati con il metodo di monitoraggio assegnato. I pazienti contribuiranno agli anni del paziente durante il periodo in cui sono nello studio Per l'analisi dell'anno del paziente i seguenti pazienti saranno censurati l'ultimo giorno in cui il paziente ha avuto una valutazione completa per i risultati dello studio entro la durata del trattamento prevista. Pazienti che non hanno avuto un evento tromboembolico o emorragico durante il tempo della durata predefinita del test randomizzato, pazienti persi al follow-up pazienti deceduti per motivi diversi dagli eventi tromboembolici pazienti che hanno ritirato il consenso informato prima della fine della durata predefinita del trattamento e che non hanno avuto un risultato di efficacia o sicurezza. La popolazione per protocollo (PPP) sarà composta da tutti i pazienti randomizzati senza alcuna deviazione importante dal protocollo. Le seguenti deviazioni comporteranno l'esclusione dalla popolazione PP: Pazienti non sottoposti a test in base all'assegnazione o nessun trattamento AVK ricevuto affatto 11.3 Popolazione dello studio/dimensione e potenza del campione/dati demografici e caratteristiche del paziente Caratteristiche basali: caratteristiche demografiche (inclusi età, sesso, indicazioni per anticoagulazione, uso concomitante di droghe) sarà riassunto per gruppo di trattamento utilizzando statistiche descrittive e i gruppi saranno confrontati per quanto riguarda le caratteristiche di base utilizzando metodi statistici tradizionali. Poiché è probabile che tutti i principali eventi clinici vengano ricoverati al Landspitali, l'unico ospedale per acuti nell'area di Reykjavik, la perdita al follow-up dovrebbe essere trascurabile. Pertanto, non si ritiene necessario alcun adeguamento della dimensione del campione. I pazienti esclusi dalla popolazione di analisi nell'analisi per protocollo saranno elencati per metodo di test e motivo dell'esclusione. Il numero e la percentuale di pazienti randomizzati che hanno interrotto prematuramente lo studio saranno tabulati in base al motivo principale dell'interruzione e al gruppo di trattamento.

11.3.1 Stima del margine di non inferiorità Questo studio è finalizzato all'analisi del successo del trattamento anticoagulante e del monitoraggio. Per questo calcolo sono stati utilizzati dati provenienti da studi sull'esito clinico di pazienti con indicazioni miste per la terapia anticoagulante, monitorati e dosati da centri di gestione della terapia anticoagulante (Palareti, Leali et al. 1996; Wilson, Wells et al. 2003; Abdelhafiz e Wheeldon 2004; Menendez-Jandula, Souto et al., 2005). In questi studi gli endpoint combinati di sanguinamento maggiore ed eventi tromboembolici variavano da 2,7 a 7,3 per 100 anni-paziente e il tasso di eventi per eventi tromboembolici era compreso tra 0,9 e 5,4 per 100 anni-paziente (0,9-5,4%) con il margine inferiore del 95% CI dal 2,9 all'8,2%. Il più grande studio osservazionale (Palareti, Leali et al. 1996; Wilson, Wells et al. 2003; Abdelhafiz e Wheeldon 2004; Menendez-Jandula, Souto et al. 2005) e l'unico studio randomizzato (Palareti, Leali et al. 1996; Wilson, Wells et al., 2003; Abdelhafiz e Wheeldon, 2004; Menendez-Jandula, Souto et al., 2005) hanno avuto un tasso di eventi TE rispettivamente del 3,5 e del 5,4%. Abbiamo quindi scelto di utilizzare il tasso di eventi TE del 3% come tasso di eventi TE previsto (percentuale di successo del 97%) e la non inferiorità del 5,5% (percentuale di successo del 94,5% per l'efficacia). Consideriamo questa differenza del 2,5% clinicamente significativa, ma all'interno dell'IC del 95% per il tasso di eventi in alcuni studi precedenti. Sulla base di queste considerazioni, il numero appropriato di partecipanti necessari per dimostrare la non inferiorità statistica degli eventi clinicamente importanti per il metodo di prova con una certezza dell'80% dopo un anno di osservazione è di circa 600 (576) pazienti in ciascun gruppo, ovvero 600 (576 ) anni paziente in ciascun gruppo.

11.4 Analisi degli eventi maggiori (analisi di efficacia e sicurezza) Analisi degli eventi maggiori, principalmente il tasso di eventi TE (efficacia) ma anche gli endpoint secondari del tasso di sanguinamento e sanguinamento maggiore (sicurezza) nonché l'endpoint combinato di eventi TE e maggiore gli eventi di sanguinamento saranno basati sulla popolazione ITT. Per gli endpoint primari e secondari, la sopravvivenza libera da eventi sarà confrontata nei due gruppi utilizzando le curve di Kaplan-Meier. Facoltativamente, il tempo ai primi eventi sarà analizzato utilizzando i modelli di rischio proporzionale di Cox.

11.5 Analisi intermedia 11.5.1 Monitoraggio dello studio L'avanzamento dello studio sarà monitorato continuamente. L'analisi ad interim ai fini della sicurezza è prevista a 3, 6, 9 e 12 mesi. Sulla base di ciò, il DSMB valuterà il rapporto rischio-beneficio.

11.6 Analisi dell'endpoint surrogato Il tempo mediano all'interno dell'intervallo target, il tempo fino all'INR stabile e altri parametri surrogati saranno valutati utilizzando il test di Mann-Whitney per righe numeriche o altri test statistici appropriati.