Czas fiix-protrombinowy do monitorowania warfaryny (Fiix)

Wyniki kliniczne podczas antykoagulacji warfaryną w celu zapobiegania chorobie zakrzepowo-zatorowej monitorowane za pomocą „Fiix-INR” w porównaniu ze standardowym monitorowaniem za pomocą INR.

Prospektywne randomizowane badanie z podwójnie ślepą próbą. Protokół badania Wersja skrócona 25 stycznia 2012 r. Autor do korespondencji: Pall T. Onundarson, M.D., Department of Laboratory Hematology and Hemostasis Center, K-building, Landspitali Hringbraut, 101 Reykjavik, Islandia, tel.: +354 543 1000/5010, faks +354 543 5539, e-mail: pallt@landspitali.is.

1. STRESZCZENIE BADANIA Eksperymenty sugerują, że podczas leczenia antagonistami witaminy K (VKA) aktywność czynników krzepnięcia (F) II i X lepiej odzwierciedla antykoagulację niż FVII. Na tej podstawie wynaleziono nowy monitorujący test podstawy czasu protrombinowego (Fiix-PT), który jest czuły tylko na FII i FX. Fiix-PT można przeliczyć na INR („Fiix-INR”). Stawiamy hipotezę, że Fiix-PT może odzwierciedlać przeciwzakrzepowe i przeciwzakrzepowe działanie VKA równie dokładnie lub lepiej niż obecne testy oparte na PT (INR na podstawie PT lub P&P). Protokół opisuje prospektywne randomizowane badanie z podwójnie ślepą próbą, które zostanie przeprowadzone w Landspitali Anticoagulation Management Center (AMC). Celem protokołu jest ocena skuteczności i bezpieczeństwa Fiix-INR jako testu monitorującego w porównaniu z obecnymi testami opartymi na PT (INR) stosowanymi do monitorowania pacjentów leczonych VKA w celu zapobiegania chorobie zakrzepowo-zatorowej. Losowo przydzielimy 1200 klientów AMC do dwóch identycznych grup monitorujących, Fiix-INR (grupa testowa) i INR (grupa kontrolna). Każda osoba będzie oceniana co miesiąc przez okres do 24 miesięcy (przewidywana średnia 18 miesięcy), aż w każdej grupie zostanie osiągnięta łączna liczba 600 lat obserwacji pacjentów. Kliniczne punkty końcowe, które należy zbadać, obejmują skuteczność (częstość tętniczych i żylnych zdarzeń zakrzepowo-zatorowych) oraz bezpieczeństwo (zdarzenia krwawienia). Zbadane zostaną również zastępcze punkty końcowe dotyczące wygody, takie jak częstotliwość testów i czas w zakresie docelowym.

2. WPROWADZENIE I UZASADNIENIE 2.1 Tło Antagoniści witaminy K (VKA, kumaryny) są aktywnymi doustnie antykoagulantami, które zapobiegają prawidłowej karboksylacji gamma czynników krzepnięcia zależnych od witaminy K (FII, FVII, FIX, FX). Konsekwencją jest zmniejszenie krzepliwości krwi, tj. działanie przeciwzakrzepowe, które można wykorzystać terapeutycznie w celu zapobiegania chorobie zakrzepowo-zatorowej. W celu zapewnienia skuteczności i bezpieczeństwa dawka VKA musi być dostosowana tak, aby znormalizowany współczynnik czasu protrombinowego (International Normalized Ratio, INR) mieścił się w bezpiecznym zakresie terapeutycznym (najczęściej z docelowym INR 2,5, zakres 2,0-3,0). W praktyce przez ponad 50 lat przypuszczano, że czasy krzepnięcia uzyskane za pomocą testów opartych na PT bezpośrednio odzwierciedlają działanie przeciwzakrzepowe VKA u pacjentów (Loeliger 1984). Test PT (lub test P&P) jest stosowany na całym świecie w celu monitorowania antykoagulacji i dostosowania dawki u pacjentów przyjmujących VKA. Ich wyniki zostały wystandaryzowane poprzez obliczenie międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR), który uwzględnia czułość (siłę) tromboplastyny ​​używanej przez różne odczynniki.

   Istnieją jednak nieodłączne problemy z PT. Ze względu na znacząco różne okresy półtrwania czynników VKD (powyżej), czas PT uzyskany wcześnie po rozpoczęciu leczenia lub zmianie dawki może głównie odzwierciedlać stężenie czynnika VII, ponieważ FVII ma wyraźnie najkrótszy okres półtrwania (około 4-8 godzin). . Jeśli stężenie czynnika VII ma niewielki wpływ na działanie przeciwzakrzepowe VKA (patrz poniżej), możliwe jest niepotrzebne i zbyt częste dostosowywanie dawki w oparciu o stosowanie PT. Może to potencjalnie być szkodliwe dla pacjenta.

   Wcześniejsze badania przeprowadzone przez innych wykazały, że generacja trombiny (Xi, Beguin i wsp. 1989; Brummel, Paradis i wsp. 2001) i przeciwzakrzepowy wpływ czynnika VII u królików (Zivelin, Rao i wsp. 1993) mogą być mniej ważne niż protrombiny lub czynnika X. Na podstawie tych obserwacji możliwe jest, że monitorowanie VKA i ich bezpieczeństwa można poprawić, mierząc czynnik krzepnięcia II lub czynnik krzepnięcia X. Wykazano, że oznaczanie i monitorowanie samego czynnika krzepnięcia II (natywnego antygenu protrombiny) być bardzo skuteczne i dokładniejsze niż PT w badaniach klinicznych (Furie, Liebman i in. 1984; Xi, Beguin i in. 1989; Furie, Diuguid i in. 1990; Kornberg, Francis i in. 1993). Test natywnego antygenu protrombiny nie jest jednak tak wygodny dla laboratoriów jak PT lub P&P. Według naszej wiedzy monitorowanie samego czynnika krzepnięcia X nie było testowane u pacjentów.

   Zbadaliśmy (Thrombosis Research 2012, w druku) wpływ każdego z czynników VKD na krzepnięcie indukowane przez rozcieńczoną (śladową ilość) tromboplastynę za pomocą rotacyjnej tromboelastometrii (ROTEM). Niektórzy naukowcy uważają, że rozcieńczona tromboplastyna lepiej odzwierciedla fizjologiczne krzepnięcie niż 17 000 razy silniejsza tromboplastyna stosowana w obecnych testach PT. ROTEM mierzy krzepnięcie bardziej szczegółowo niż tradycyjne czasy krzepnięcia, tj. fazę inicjacji (czas krzepnięcia), fazę propagacji (tworzenie skrzepu objętościowego) i fazę stabilizacji. Podsumowując, te eksperymenty z użyciem ROTEM pokazują, że czas krzepnięcia ROTEM (CT, faza inicjacji), maksymalna prędkość tworzenia skrzepu ROTEM (Max Vel, faza propagacji) i ROTEM MCF (faza stabilizacji) były znacznie bardziej dotknięte łagodną i umiarkowanie niską stężenia czynników II lub X (na poziomach aktywności, które są obecne podczas idealnej antykoagulacji) niż na identycznych poziomach aktywności FVII lub czynnika IX. Czynniki VII i IX wpływały głównie na parametry ROTEM przy bardzo niskich stężeniach (< 5%), które występują tylko w okresie znacznej nadkrzepliwości. Wnioskujemy z tych doświadczeń, że gdy krzepnięcie jest zapoczątkowane śladową ilością tromboplastyny ​​(fizjologiczne krzepnięcie), zmniejszenie stężenia czynników krzepnięcia II lub X ma znacznie większy wpływ na rozwój skrzepu niż stężenie czynników VII lub IX, z wyjątkiem skrajnych niski poziom aktywności tych dwóch ostatnich czynników. Nasze wyniki eksperymentalne mogą wskazywać, że u pacjentów leczonych przeciwzakrzepowo warfaryną aktywność czynnika VII jest mylącym źródłem zmienności wyników INR (PT). W związku z tym pomiar wpływu czynnika II lub X lub jednocześnie II i X na tworzenie fibryny może zmniejszyć wahania INR. Być może mogłoby to lepiej przewidzieć działanie przeciwzakrzepowe niż obecne testy. Tak więc pomiar II lub X lub obu jednocześnie mógłby prawdopodobnie poprawić monitorowanie i dawkowanie podczas terapii VKA. Doprowadziło to do wynalezienia przez nas nowego testu „Fiix-PT” (lub czasu Stuarta-Protrombinowego), który mierzy połączone działanie aktywności czynnika II i czynnika X na krzepnięcie indukowane przez tromboplastynę tkankową w PPP. Nie znamy żadnych innych naukowców badających tę metodę, a lokalny patent został przyznany wraz z międzynarodowymi zgłoszeniami patentowymi w toku (marzec 2012). Na Fiix-PT nie ma wpływu zmniejszona aktywność innych czynników krzepnięcia. Dla porównania, tradycyjna metoda testowa (Quick PT lub PT Owrena) mierzy łączny wpływ czynników II, VII i X na tworzenie fibryny u pacjentów przyjmujących VKA.

   2.2 Hipoteza: Na podstawie naszych wyników eksperymentalnych, jak również wyników innych osób (Xi, Beguin i in. 1989; Zivelin, Rao i in. 1993; Brummel, Paradis i in. 2001), stawiamy hipotezę, że Fiix-PT może odzwierciedlać antykoagulację i działanie przeciwzakrzepowe VKA co najmniej tak dokładnie, jak obecne testy oparte na PT (PT, P&P).

3. CEL BADANIA Celem badania jest ocena skuteczności i bezpieczeństwa FIIX-INR jako testu monitorującego w porównaniu z obecnymi testami opartymi na PT stosowanymi do monitorowania pacjentów leczonych VKA w celu zapobiegania chorobie zakrzepowo-zatorowej.

4. PRZEGLĄD BADANIA Jest to prospektywne, jednoośrodkowe, randomizowane, podwójnie zaślepione badanie równoważności (D'Agostino, Massaro i wsp. 2003; Scott 2009) dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa Fiix-PT jako metody monitorowania w VKA leczonych pacjentów obejmujących 1200 pacjentolat obserwacji.

   4.1 Uczestnicy: Wszyscy pacjenci ambulatoryjni w wieku 18 lat lub starsi, którzy obecnie przyjmują lub rozpoczynają leczenie warfaryną w celu leczenia i zapobiegania chorobie zakrzepowo-zatorowej w okresie badania w ośrodku zarządzania leczeniem przeciwzakrzepowym (AMC) w Szpitalu Uniwersyteckim Landspitali w Reykjaviku, Islandia, z docelowym leczeniem INR 2- 3 będą kwalifikować się do udziału i randomizacji niezależnie od wskazania do leczenia przeciwzakrzepowego, wieku lub jednoczesnego stosowania leków. Zatem badana populacja będzie miała różne (lub mieszane) wskazania do ChZS, ale większość prawdopodobnie będzie miała migotanie przedsionków. Zarówno obecni, jak i nowi pacjenci będą randomizowani przez okres 3-6 miesięcy, aż odpowiednia liczba pacjentów zostanie włączona do badania. Po podpisaniu przez pacjentów świadomej zgody, zostaną oni losowo przydzieleni (patrz METODA randomizacji w rozdziale 7) do Fiix-PT (metoda testowa, Fiix INR) lub PT (PT-INR w oparciu o metodę Quick PT jako metodę kontrolną). Dla bezpieczeństwa będziemy mierzyć PT- INR oraz Fiix - INR w grupie badanej.

   4.2 Standard randomizacji (PT-INR) a nowy test (Fiix-INR). Celem jest randomizacja 1200 klientów AMC do dwóch identycznych grup monitorujących, Fiix-INR (grupa testowa) i INR (grupa kontrolna). Każda osoba będzie oceniana co miesiąc przez okres do 24 miesięcy (przewidywana średnia 18 miesięcy), aż w każdej grupie zostanie osiągnięta łączna liczba 600 lat obserwacji pacjentów.

   4.3 Ramy czasowe: Okres obserwacji klinicznej każdego uczestnika wyniesie średnio 18 miesięcy.

   4.4 Punkty końcowe, które należy zarejestrować: szczegółowe informacje znajdują się w rozdziale 7 A.Kliniczne punkty końcowe. Częstość wszystkich TE lub poważnych krwawień. Głównym punktem końcowym skuteczności są zdiagnozowane objawy TE lub zgon z powodu TE, a głównym punktem końcowym bezpieczeństwa jest poważne krwawienie, w tym zgon z powodu poważnego krwawienia (Palareti 1996; Abdelhafiz i Wheeldon 2004). TE i duże krwawienie jako złożony punkt końcowy. Zgon i przyczyny zgonu z przyczyn naturalnych. Wszystkie krwawienia (poważne i inne zgłoszone krwawienia) B. Dogodne/zastępcze punkty końcowe, np. czas w zakresie docelowym, liczba testów w zakresie docelowym, liczba testów w okresie badania, liczba testów potrzebnych do uzyskania stabilnej antykoagulacji.

   4.5 Zarządzanie badaniem: Badaniem będzie zarządzać codziennie Komitet Wykonawczy (EXC). Wszystkie diagnozy kliniczne zostaną zweryfikowane przez zaślepioną Niezależną Komisję Orzekającą (IAC) i Radę Monitorowania Bezpieczeństwa Danych (DSMB). IAC i DSMB zostaną zaślepione, do której grupy testowej należy pacjent ze zdarzeniem do przeglądu. Wszystkie podejrzewane nawracające TE, zgony, jak również wszystkie epizody krwawienia i inne możliwe zdarzenia naczyniowe zostaną ocenione przez IAC. Właściciele patentów (PTÖ, BRG) nie znajdą się w IAC ze względu na potencjalną stronniczość. Dopiero rozstrzygnięte wyniki będą podstawą do ostatecznych analiz. DSMB będzie również monitorować przebieg badania i bezpieczeństwo pacjentów w trakcie badania oraz wydawać zalecenia EXC.

   Za każdym razem, gdy pacjent ma kontakt (np. pomiar INR lub instrukcje dotyczące dawkowania), personel dozujący lub pielęgniarka badająca będą zadawać pytania, dokładnie postępując zgodnie z formularzem przeglądu przypadku (CRF, 14.2). Jeśli odpowiedź na pytania brzmi „tak”, pielęgniarka badająca niezwłocznie skontaktuje się z danym pacjentem w celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji (tj. Formularz HCRU patrz: Formularz zgłoszenia zdarzenia / Wykorzystanie zasobów opieki zdrowotnej (HCRU)), a także, w stosownych przypadkach, zgromadzi niezbędne dokumenty rejestracyjne dla COIE.

5. BADANIE POPULACJI, RANDOMIZACJA I ZAŚLEPIENIE

5.1 Planowana liczba pacjentów. Patrz 11.3.1 5.2 Kryteria włączenia

1. Obecni lub nowi pacjenci w wieku 18 lat lub starsi obecnie przyjmujący lub rozpoczynający VKA z docelowym INR leczenia 2-3
2. Gotowość do udziału w charakterze wolontariuszy i do podpisania świadomej zgody 5.3 Kryteria wykluczenia

1. Wiek poniżej 18 lat 2. Pacjenci niezdolni do podpisania świadomej zgody

5.4 Randomizacja i zaślepienie 5.4.1 Losowy przydział do grupy badań eksperymentalnych (Fiix-PT, Fiix-INR) i grupy badań standardowych (PT, PT-INR) zostanie przeprowadzony przez pielęgniarkę badającą lub członka personelu laboratorium krzepnięcia w ambulatoryjnym oddziale flebotomii gdy pacjenci zgłaszają się na wizyty planowe lub na szpitalne oddziały stacjonarne;

1. U obecnie stabilnych pacjentów: w momencie podpisania świadomej zgody. Stabilni pacjenci mieli co najmniej dwa INR w docelowym zakresie.
2. U nowych pacjentów: nie później niż w 4. dniu podania warfaryny, tj. przed pierwszym dostosowaniem dawki jak wyżej.

Należy pamiętać, że decyzja o pierwszej zmianie/pierwszym dostosowaniu dawki warfaryny musi opierać się na wynikach Fiix-PT lub PT po randomizacji.

5.4.2 Randomizacja Po tym, jak pacjenci podpiszą świadomą zgodę, zostaną losowo przydzieleni do grupy Fiix-PT (metoda testowa, Fiix INR) lub PT (PT-INR w oparciu o metodę Quick PT jako metodę kontrolną). Randomizacja zostanie przeprowadzona ręcznie w momencie podpisania świadomej zgody, tj. uczestnicy losują oznaczoną kolorową kartę z przypisanym numerem badania (numer CRF), który losowo przydzieli ich do grupy testowej lub kontrolnej. Laboratorium koagulologiczne (nadzorowane przez BRG) będzie prowadzić listę uczestników badania w trakcie badania. Będą odpowiedzialni za randomizację (przydział kolorów) po podpisaniu świadomej zgody. Po randomizacji każdemu pacjentowi zostanie przypisany numer uczestnika badania. Laboratorium na podstawie tego numeru uczestnika i odpowiedniego kodu koloru skieruje próbkę każdego pacjenta do testu A (Fiix-INR) lub testu B (PT-INR), który zostanie zmierzony w laboratorium krzepnięcia Landspitali przy użyciu aparatu STA-R (Stago).

5.4.3 Oślepiający. Badanie będzie podwójnie zaślepione, tj. wszyscy oceniający efekt kliniczny i personel dozujący, a także pacjenci będą zaślepieni co do metody badawczej monitorowania. Zaślepione wyniki testów (INR) będą podawane przez personel laboratorium krzepnięcia, którego nie można zaślepić, ponieważ wykonują badania laboratoryjne. Laboratorium koagulologiczne zmierzy INR (PT) na jednym aparacie STA-R i Fiix-INR (Fiix-PT) na innym aparacie STA-R. Wszystkie wyniki będą jednak podawane jako „INR”. Pacjenci nie będą informowani, który test jest używany do monitorowania ich antykoagulacji, a jedynie wartość („INR”) zostanie podana pacjentom. Wyniki testu będą również przekazywane elektronicznie jako „INR” personelowi dozującemu (pielęgniarki, naukowcy biomedyczni, lekarze) i pielęgniarce badawczej, którzy nie będą mieli wiedzy na temat tego, który test jest używany do monitorowania każdego pacjenta. Dane będą zarządzane przez pielęgniarkę badającą, która nie będzie miała dostępu do monitorowania przydziału testów. Wszyscy formalni oceniający zdarzenia kliniczne i drugorzędowe punkty końcowe będą również zaślepieni co do przydziału testów. Personel dozujący będzie dawkował pacjentom na podstawie INR, tj. przy użyciu oprogramowania do zarządzania antykoagulacją DAWN (Onundarson, Einarsdottir i in. 2008).

5.5 Wcześniejsze i jednoczesne leki przeciwzakrzepowe 5.5.1 Leki przeciwzakrzepowe przed randomizacją Dawki terapeutyczne (LMW)heparyny/fondaparynuksu są dozwolone jednocześnie z warfaryną u nowych pacjentów lub podczas terapii pomostowej w związku z zabiegami.

6 BADANIA BADAWCZE 6.1 INR i Fiix-INR Obecnie można włączyć pacjentów otrzymujących stabilną terapię warfaryną (patrz 5.4.1). U nowych pacjentów, nie później niż po pierwszej dawce warfaryny, dawkowanie powinno być kierowane przez personel AMC Landspitali. Dawka VKA zostanie dostosowana tak, aby utrzymać Fiix-INR lub INR (PT-INR) z celem terapeutycznym 2,5 (zakres 2,0-3,0).

6.1.1 PT-INR INR oblicza się według następującego wzoru: INR= (PT pacjenta/średnia normalna PT)ISI.

6.1.2 Fiix-INR Fiix-PT będzie mierzone przy użyciu osocza zubożonego Neoplastin CI plus® i Fiix, jak opisano w zgłoszeniu patentowym P8151IS00, 8 marca 2011 r. Fiix-INR zostanie obliczony w taki sam sposób, jak obliczany jest PT-INR. ISI oblicza się z kalibratorów DEKS jak w 6.1.1.

6.2 Pakowanie, etykietowanie i przechowywanie Odczynniki testowe będą przechowywane zgodnie z ich ulotkami dołączonymi do opakowania, a osocze z niedoborem Fiix będzie przechowywane w porcjach w temperaturze -70°C.

6.3 Odpowiedzialność i zgodność badań Wszystkie testy, dawkowanie i obserwacje muszą być przeprowadzane zgodnie z protokołem i przydziałem do grupy. Podczas badań ratunkowych oba testy powinny być mierzone u wszystkich pacjentów. Gdy laboratorium nie jest pewne, należy wykonać pomiary w obu testach. Wszystkie próbki pobrane w weekend i święta należy przechowywać do czasu, aż personel laboratorium krzepnięcia zdecyduje, że można je wyrzucić.

6.3.1. Monitorowanie leczenia VKA INR i Fiix-INR należy mierzyć początkowo co 2 do 4 dni, a po ustabilizowaniu się (co najmniej dwa kolejne oznaczenia w zakresie docelowym) nie rzadziej niż co 8 tygodni.

7 PROCEDURY BADANIA 7.1 Okres badania Jest to okres między randomizacją (pierwsze badanie z przypisanym testem = Dzień 1) a końcową oceną każdej osoby. Dane będą pobierane w sposób ciągły, jak opisano powyżej. Po 3, 6, 9 i 12 miesiącach przeprowadzone zostaną analizy „tymczasowe” (bezpieczeństwo, skuteczność) (zob. rozdział 11). Losowo przydzielimy 1200 klientów AMC do dwóch identycznych grup monitorujących, Fiix-INR (grupa testowa) i INR (grupa kontrolna). Każda osoba będzie oceniana co miesiąc przez okres do 24 miesięcy (przewidywana średnia 18 miesięcy), aż w każdej grupie zostanie osiągnięta łączna liczba 600 lat obserwacji pacjentów. Badanie można również przerwać na podstawie zalecenia DSMB, jeśli klinicznie istotna różnica w wynikach stanie się widoczna we wcześniejszym punkcie czasowym, co wskazuje na niższość nowej metody.

7.1.1 Pisemne informacje dla pacjentów Przed włączeniem do badania potencjalni uczestnicy otrzymają list z informacjami wprowadzającymi oraz formularz świadomej zgody szczegółowo opisujący badanie i objawy sugerujące nową lub nawracającą chorobę zakrzepowo-zatorową lub poważne krwawienie.

7.1.2 Kontakty z pacjentami Dane będą pobierane w sposób ciągły, a każdy pacjent będzie kontaktowany co miesiąc. Jak szczegółowo opisano w protokole, w przypadku podejrzenia krwawienia lub zdarzenia zakrzepowego lub zgonu dane będą pobierane z dokumentacji przypadku, podsumowań szpitalnych, raportów z sekcji zwłok lub innych zapisów od lekarzy. W przypadku podejrzenia poważnych zdarzeń, pacjenci będą niezwłocznie kierowani na odpowiedni poziom opieki w szpitalu.

7.1.2.1 Wstępny formularz CRF (patrz: Formularz wstępnego opisu przypadku (Initial CRF)) Po podpisaniu przez pacjenta świadomej zgody zostanie wypełniony wstępny formularz CRF (ICRF).

7.1.2.2 Formularz kontrolny CRF (patrz: Formularz raportu (przeglądu) przypadku kontaktu kontrolnego (kontynuacja CRF)) Za każdym razem, gdy pacjent ma kontakt z AMC (np. pomiaru INR lub instrukcji dawkowania), personel dozujący lub pielęgniarka badająca będą zadawać pytania, dokładnie postępując zgodnie z formularzem przeglądu przypadku (CRF, 14.2). Jeśli odpowiedź na pytania brzmi „tak”, pielęgniarka badająca niezwłocznie skontaktuje się z danym pacjentem w celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji (tj. formularza HCRU, patrz: Formularz zgłoszenia zdarzenia / Wykorzystanie zasobów opieki zdrowotnej (HCRU)). Pielęgniarka uczestnicząca w badaniu zbierze następnie niezbędne dokumenty dla niezależnej komisji orzekającej (IAC), patrz rozdział 9.3.3. Podczas każdego zdarzenia związanego z pacjentem następujące elementy będą systematycznie sprawdzane poprzez wywiady z pacjentami i przegląd karty szpitalnej pod kątem choroby zakrzepowo-zatorowej, krwawień, jednocześnie stosowanych leków, w szczególności leków przeciwpłytkowych, takich jak kwas acetylosalicylowy lub klopidogrel i NLPZ, stosowania i przestrzegania monitorowania. 7.1.2.3 Okres obserwacji Wszystkie pacjenci będą mieli 5-dniowy okres obserwacji po przerwaniu badania.

7.2 Kryteria wyników skuteczności i bezpieczeństwa dla IAC 7.2.1 Ocena wyników klinicznych Wszystkie podejrzewane wyniki kliniczne, tj. nawracające TE, krwawienia, zgony i incydenty naczyniowe, zostaną szybko zgłoszone do IAC w trybie ślepym na to, który test został zastosowany. Zaślepiona ocena zdarzenia przez CORO powinna zostać zakończona w ciągu 2-4 tygodni od wystąpienia zdarzenia. Pierwszorzędowym punktem końcowym dotyczącym skuteczności jest objawowe lub śmiertelne nawracające tętnicze lub żylne zdarzenie TE w okresie badania. Podstawowym wynikiem bezpieczeństwa jest krwawienie. Wstępnie określone kryteria dla tych zdarzeń są wyłączone z tej skróconej wersji protokołu.

7.3 Zastępcze punkty końcowe/wygodne punkty końcowe

1. Podczas rozpoczynania leczenia VKA: Liczba badań potrzebnych do osiągnięcia stabilnego INR, tj. do momentu uzyskania pierwszej z dwóch kolejnych wartości INR w zakresie docelowym. II. Czas do ustabilizowania się INR w docelowym zakresie
2. W fazie stabilnej: Całkowita liczba testów na rok leczenia ii. Częstotliwość dostosowywania dawki (odstęp lub liczba korekt dawki w okresie obserwacji) iii. Procent testów w zakresie leczenia w okresie obserwacji iv. Procent czasu w zakresie docelowym (TTR) w okresie obserwacji

7.4 Środki mające na celu zminimalizowanie błędu systematycznego Szereg środków zostanie wdrożonych w celu zminimalizowania potencjalnego błędu systematycznego w tym badaniu, jak wyszczególniono w pełnym protokole.

7.5 Postępowanie z krwawiącym pacjentem Jeśli podczas badania u pacjenta wystąpi poważne krwawienie, należy rozważyć następujące rutynowe działania.

Natychmiast skierować pacjenta na oddział ratunkowy Opóźnić lub przerwać podanie kolejnej dawki antykoagulantu i rozważyć podanie witaminy K oraz zwykłe leczenie krwawienia, w tym transfuzję krwi, podanie koncentratu zespołu protrombiny, rekombinowanego czynnika VIIa (NovoSeven i świeżo mrożone osocze)

8 PRZEDWCZESNE PRZERWANIE LUB TYMCZASOWE ZAKŁÓCENIE

Pacjenci mogą zostać wycofani z badania z następujących powodów:

Na własną prośbę lub na prośbę prawnego opiekuna. Jeśli w opinii badacza kontynuacja leczenia przeciwzakrzepowego byłaby szkodliwa dla dobrostanu pacjenta.

Jest to bardziej szczegółowo opisane w pełnym protokole. 9 ZAPEWNIANIE JAKOŚCI DANYCH 9.1 Jakość danych Przestrzegane będą procedury monitorowania i audytu określone poniżej.

9.2 Dokumentacja Wpisy dokonane w CRF muszą być możliwe do zweryfikowania z dokumentami źródłowymi lub zostały bezpośrednio wprowadzone do CRF, w którym to przypadku wpis w CRF będzie uważany za dane źródłowe. Należy udokumentować parametr danych źródłowych, który ma zostać zweryfikowany, oraz identyfikację dokumentu źródłowego. Plik badania i wszystkie dane źródłowe będą przechowywane przez 5 lat po ostatecznej publikacji wyników badania, kiedy dane źródłowe mogą zostać zniszczone. Żaden opublikowany wynik nie będzie identyfikowalny z konkretnymi osobami.

9.3 Administracja badaniami/komitety 9.3.1 Komitet wykonawczy (EXC) EXC ponosi ogólną odpowiedzialność naukową za badanie. Do jego zadań i obowiązków należy stworzenie i zatwierdzenie protokołu końcowego, współautor poprawek do protokołu w razie potrzeby, zapewnienie rzetelnego naukowo i bezpiecznego przeprowadzenia badania, w tym poprzez przestrzeganie zaleceń DSMB, podejmowanie decyzji w sprawie zaleceń DSMB, przegląd i zatwierdzanie statystyk plan analiz, gwarantować integralność gromadzenia danych i analiz oraz decydować o polityce publikacji i prezentacji wyników końcowych i badań pomocniczych 9.3.2 Komitet ds. Zarządzania i Koordynacji Badania (SMCC) SMCC ponosi ogólną odpowiedzialność kliniczną za badanie. Do jego zadań i obowiązków należy przegląd protokołu, przegląd CRF, wspieranie EXC radą, monitorowanie postępów rekrutacji do badania, rozwiązywanie problemów związanych z zarządzaniem badaniem oraz udział w analizie i prezentacji wyników.

Członek (grupa autorska):

Niezależna komisja orzekająca (IAC) pełni następujące role: A. Zaślepiony przegląd zdarzeń klinicznych (funkcja IAC), tj. wszystkich podejrzewanych nawracających zdarzeń zakrzepowo-zatorowych, wszelkiego rodzaju krwawień, wszelkich zdarzeń naczyniowych i wszystkich zgonów w okresie badania oraz obserwacja okres zostanie oceniony przez MAK. Pielęgniarka badająca dostarczy do MAK całą odpowiednią dokumentację związaną ze zdarzeniami, ale IAC nie będzie znał metody monitorowania każdego pacjenta podczas oceny zdarzeń. Wyniki orzekania będą podstawą do ostatecznych analiz. oraz B. Bezpieczeństwo i monitorowanie danych (funkcja DSMB), tj. ta komisja jest również odpowiedzialna za przedstawienie EXC zaleceń związanych z ochroną bezpieczeństwa pacjentów, w tym przerwaniem rekrutacji i przerwaniem badania. W tym celu DSMB co 3 miesiące dokona przeglądu wszystkich przypadków nawracającej choroby zakrzepowo-zatorowej i krwawienia, patrz rozdział 11.

9.3.4 Zewnętrzny monitoring badania Przestrzeganie protokołu badania będzie monitorowane przez zewnętrzną agencję. 10 ASPEKTY ETYCZNE I PRAWNE 10.1 Komisje etyczne (KE) Badanie przeprowadzimy zgodnie z Deklaracją Helsińską. Przed rozpoczęciem badania, zgodnie z dobrą praktyką kliniczną (GCP), lokalnymi przepisami, regulacjami i organizacjami. Zatwierdzenia/powiadomienia o zezwoleniach organów regulacyjnych będą dostępne iw pełni udokumentowane przed rozpoczęciem badania.

10.2 Etyczne prowadzenie badania Procedury określone w niniejszym protokole, dotyczące prowadzenia, oceny i dokumentowania tego badania, mają na celu zapewnienie, że badacze przestrzegają Wytycznych GCP oraz wytycznych wyszczególnionych w deklaracji helsińskiej. Badanie zostanie również przeprowadzone zgodnie z obowiązującymi lokalnymi przepisami prawa i regulacjami. Może to obejmować kontrolę przeprowadzaną przez przedstawicieli organu regulacyjnego w dowolnym momencie, w tym umożliwienie organowi regulacyjnemu bezpośredniego dostępu do dokumentów źródłowych.

10.3 Informacje o uczestniku i zgoda Zostaną dostarczone podstawowe informacje i formularz świadomej zgody. Pisemną świadomą zgodę należy uzyskać przed wykonaniem jakiejkolwiek procedury dotyczącej konkretnego badania. Udział w badaniu oraz data wyrażenia świadomej zgody przez uczestnika powinny być odpowiednio udokumentowane w aktach uczestnika.

10.4 Ubezpieczenie Wszyscy uczestnicy badania będą objęci ubezpieczeniem pacjentów Szpitala Landspitali zgodnie z obowiązującymi przepisami prawa i/lub regulacjami.

10.5 Poufność Wszystkie zapisy identyfikujące podmiot będą traktowane jako poufne iw zakresie dozwolonym przez obowiązujące przepisy prawa i/lub regulacje nie będą udostępniane publicznie. W CRF zostanie odnotowany tylko numer podmiotu. Lista z nazwiskami i numerami przedmiotów będzie przechowywana oddzielnie przez EXC i jej pracowników. Jeśli wyniki badania zostaną opublikowane, tożsamość osoby badanej pozostanie całkowicie poufna. Badacz będzie jednak prowadził listę umożliwiającą identyfikację zapisów osób badanych.

10.6 Archiwizacja danych Badacz zorganizuje przechowywanie dokumentacji badania przez 5 lat. Wszystkie dane i dokumenty powinny być udostępniane na żądanie. 11 METODY STATYSTYCZNE I ANALITYCZNE 11.1 Plan analizy statystycznej (SAP) Plan jest opisany w kolejnych rozdziałach. SAP umożliwią jednak wprowadzanie poprawek do protokołów lub nieoczekiwanych problemów w wykonywaniu badań lub danych, które mają wpływ na planowane analizy.

11.2 Populacje do analizy Populacja przeznaczona do monitorowania („ITM”) będzie składać się ze wszystkich pacjentów, którzy zostali zrandomizowani, tj. gdy liczba pacjentów i przydzielona metoda monitorowania są rejestrowane w bazie danych badania.

Pacjenci będą analizowani zgodnie z przypisaną metodą monitorowania. Pacjenci wniosą wkład do pacjentolat w okresie, w którym uczestniczą w badaniu W przypadku analizy pacjentolat następujący pacjenci zostaną ocenzurowani w ostatnim dniu, w którym pacjent miał pełną ocenę wyników badania w ramach zamierzonego czasu trwania leczenia. Pacjenci, u których nie wystąpił incydent zakrzepowo-zatorowy lub krwawienie w czasie trwania badania z randomizacją, pacjenci przegrani z obserwacją Pacjenci, którzy zmarli z innych przyczyn niż zdarzenia zakrzepowo-zatorowe Pacjenci, którzy wycofali świadomą zgodę przed zakończeniem okresu leczenia oraz u których nie stwierdzono skuteczności lub bezpieczeństwa. Populacja według protokołu (PPP) będzie składać się ze wszystkich randomizowanych pacjentów bez większych odchyleń od protokołu. Następujące odstępstwa doprowadzą do wykluczenia z populacji PP: Pacjenci niebadani zgodnie z przydziałem lub nieotrzymujący w ogóle leczenia VKA 11.3 Badana populacja/wielkość i moc próby/dane demograficzne i charakterystyka pacjentów Charakterystyka wyjściowa: charakterystyka demograficzna (w tym wiek, płeć, wskazania w przypadku antykoagulacji, jednoczesnego zażywania narkotyków) zostaną podsumowane w podziale na leczone grupy przy użyciu statystyk opisowych, a grupy zostaną porównane pod względem charakterystyki wyjściowej przy użyciu tradycyjnych metod statystycznych. Ponieważ wszystkie poważne zdarzenia kliniczne prawdopodobnie będą przyjmowane do Landspitali, jedynego szpitala intensywnej terapii w rejonie Reykjaviku, oczekuje się, że straty związane z obserwacją będą znikome. W związku z tym uważa się, że żadne dostosowanie wielkości próby nie jest konieczne. Pacjenci wykluczeni z populacji objętej analizą w analizie według protokołu zostaną wymienieni według metody badania i przyczyny wykluczenia. Liczba i odsetek pacjentów zrandomizowanych, którzy przedwcześnie przerwali udział w badaniu, zostaną zestawione w tabeli według głównego powodu przerwania badania i grupy leczenia.

11.3.1 Oszacowanie marginesu równoważności Niniejsze badanie jest przeznaczone do analizy skutecznego leczenia przeciwzakrzepowego i monitorowania. Do tych obliczeń wykorzystaliśmy dane z badań dotyczących wyników klinicznych pacjentów z mieszanymi wskazaniami do leczenia przeciwzakrzepowego, monitorowanych i dawkowanych przez ośrodki zarządzania leczeniem przeciwzakrzepowym (Palareti, Leali i wsp. 1996; Wilson, Wells i wsp. 2003; Abdelhafiz i Wheeldon 2004; Menendez-Jandula, Souto i in. 2005). W badaniach tych połączone punkty końcowe dotyczące poważnych krwawień i zdarzeń zakrzepowo-zatorowych wahały się od 2,7 do 7,3 na 100 pacjentolat, a częstość zdarzeń zakrzepowo-zatorowych wynosiła od 0,9 do 5,4 na 100 pacjentolat (0,9-5,4%) z dolnym marginesem 95% przedziału ufności w przedziale od 2,9 do 8,2%. Największe badanie obserwacyjne (Palareti, Leali i in. 1996; Wilson, Wells i in. 2003; Abdelhafiz i Wheeldon 2004; Menendez-Jandula, Souto i in. 2005) i jedyne badanie z randomizacją (Palareti, Leali i in. 1996; Wilson, Wells i wsp. 2003; Abdelhafiz i Wheeldon 2004; Menendez-Jandula, Souto i wsp. 2005) mieli częstość zdarzeń TE wynoszącą odpowiednio 3,5 i 5,4%. Dlatego zdecydowaliśmy się zastosować 3% wskaźnik TE-zdarzeń jako nasz oczekiwany wskaźnik TE-zdarzeń (97% wskaźnik sukcesu) i równoważność 5,5% (94,5% wskaźnik sukcesu dla skuteczności). Uważamy, że ta 2,5% różnica jest istotna klinicznie, ale mieści się w przedziale 95% przedziału ufności dla częstości zdarzeń w niektórych wcześniejszych badaniach. Na podstawie tych rozważań odpowiednia liczba uczestników potrzebna do wykazania statystycznej równoważności zdarzeń istotnych klinicznie dla metody badawczej z 80% pewnością po roku obserwacji wynosi około 600 (576) pacjentów w każdej grupie, tj. 600 (576 ) pacjentolat w każdej grupie.

11.4 Analiza poważnych zdarzeń (analiza skuteczności i bezpieczeństwa) Analizy głównych zdarzeń, przede wszystkim częstości zdarzeń TE (skuteczność), ale także drugorzędowych punktów końcowych dotyczących częstości krwawień i poważnych krwawień (bezpieczeństwo), jak również połączonego punktu końcowego zdarzeń TE i poważnych krwawienia będą oparte na populacji ITT. W przypadku pierwszorzędowych i drugorzędowych punktów końcowych porównane zostanie przeżycie wolne od zdarzeń w obu grupach przy użyciu krzywych Kaplana-Meiera. Opcjonalnie czas do wystąpienia pierwszych zdarzeń zostanie przeanalizowany przy użyciu modeli proporcjonalnego hazardu Coxa.

11.5 Analiza pośrednia 11.5.1 Monitorowanie badania Postęp badania będzie monitorowany w sposób ciągły. Analiza pośrednia dla celów bezpieczeństwa jest planowana po 3, 6, 9 i 12 miesiącach. Na tej podstawie DSMB oceni stosunek korzyści do ryzyka.

11.6 Analiza zastępczego punktu końcowego Mediana czasu w zakresie docelowym, czas do ustabilizowania się INR oraz inne parametry zastępcze zostaną ocenione przy użyciu testu Manna-Whitneya dla wierszy numerycznych lub innych odpowiednich testów statystycznych.