Fiix-protrombinový čas pro monitorování warfarinu (Fiix)

Klinický výsledek během antikoagulace warfarinem k prevenci tromboembolie monitorovaný pomocí „Fiix-INR“ ve srovnání se standardním monitorováním s INR.

Prospektivní randomizovaná dvojitě zaslepená studie. Studijní protokol Zkrácená verze 25. ledna 2012 Odpovídající autor: Pall T. Onundarson, M.D., Ústav laboratorní hematologie a centrum hemostázy, K-building, Landspitali Hringbraut, 101 Reykjavík, Island, Telefon: +354 543 1000/5010, Fax 5539, e-mail: pallt@landspitali.is.

1. SHRNUTÍ STUDIE Experimenty naznačují, že během léčby antagonisty vitaminu K (VKA) aktivita koagulačních faktorů (F) II a X lépe odráží antikoagulaci než FVII. Na základě toho byl vynalezen nový monitorovací protrombinový časový základní test (Fiix-PT), který je citlivý pouze na FII a FX. Fiix-PT lze převést na INR („Fiix-INR“). Předpokládáme, že Fiix-PT může odrážet antikoagulační a antitrombotický účinek VKA stejně přesně nebo lépe než současné testy založené na PT (INR založené na PT nebo P&P). Protokol popisuje prospektivní randomizovanou dvojitě zaslepenou studii, která bude provedena v Landspitali Anticoagulation Management Center (AMC). Cílem protokolu je vyhodnotit účinnost a bezpečnost Fiix-INR jako monitorovacího testu ve srovnání se současnými testy založenými na PT (INR) používanými k monitorování pacientů léčených VKA za účelem prevence tromboembolie. Náhodně rozdělíme 1200 klientů AMC do dvou stejně velkých monitorovacích skupin, Fiix-INR (testovací skupina) a INR (kontrolní skupina). Každý jedinec bude hodnocen měsíčně po dobu až 24 měsíců (očekávaný průměr 18 měsíců), dokud nebude v každé skupině dosaženo celkového počtu 600 let sledování pacientů. Klinické cílové parametry, které mají být studovány, zahrnují účinnost (četnost arteriálních a venózních tromboembolických příhod) a bezpečnost (krvácení). Budou také studovány náhradní koncové body pohodlí, jako je frekvence a čas testování v rámci cílového rozsahu.

2. ÚVOD A ODŮVODNĚNÍ 2.1 Pozadí Antagonisté vitaminu K (VKA, kumariny) jsou perorálně aktivní antikoagulancia, která zabraňují normální gama karboxylaci koagulačních faktorů závislých na vitaminu K (FII, FVII, FIX, FX). Důsledkem je snížení srážlivosti krve, tedy antikoagulační účinek, který lze terapeuticky využít za účelem prevence tromboembolie. Aby byla zajištěna účinnost a bezpečnost, je třeba upravit dávku VKA tak, aby se udržoval poměr normalizovaného protrombinového času (mezinárodní normalizovaný poměr, INR) v bezpečném terapeutickém rozmezí (nejčastěji s cílem INR 2,5, rozmezí 2,0-3,0). Koagulační časy získané pomocí testů založených na PT se v praxi po více než 50 let předpokládají, že přímo odrážejí antitrombotický účinek VKA u pacientů (Loeliger 1984). PT (neboli P&P-test) se používají po celém světě pro účely monitorování antikoagulace a pro úpravu dávky u pacientů užívajících VKA. Jejich výsledky byly standardizovány výpočtem mezinárodního normalizovaného poměru (INR), který bere v úvahu citlivost (sílu) tromboplastinu používaného různými reagenciemi.

   S PT však existují inherentní problémy. Vzhledem k významně odlišným poločasům VKD faktorů (výše) může čas srážení PT získaný brzy po zahájení nebo změně dávky odrážet hlavně koncentraci faktoru VII, protože FVII má pozoruhodně nejkratší poločas (asi 4-8 hodin) . Pokud má koncentrace faktoru VII malý vliv na antitrombotický účinek VKA (viz níže), je možné, že na základě použití PT dojde ke zbytečným a příliš častým úpravám dávky. To může být pro pacienta potenciálně škodlivé.

   Předchozí studie provedené jinými ukázaly, že tvorba trombinu (Xi, Beguin a kol. 1989; Brummel, Paradis a kol. 2001) a antitrombotický vliv faktoru VII u králíků (Zivelin, Rao a kol. 1993) mohou být méně důležité. protrombinu nebo faktoru X. Na základě těchto pozorování je možné, že monitorování VKA a jejich bezpečnost by bylo možné zlepšit měřením buď koagulačního faktoru II nebo koagulačního faktoru X. Bylo prokázáno, že měření a monitorování samotného koagulačního faktoru II (nativní protrombinový antigen) být v klinických studiích velmi úspěšný a přesnější než PT (Furie, Liebman a kol. 1984; Xi, Beguin a kol. 1989; Furie, Diuguid a kol. 1990; Kornberg, Francis a kol. 1993). Test nativního protrombinového antigenu však není pro laboratoře tak vhodný jako PT nebo P&P. Samotné monitorování koagulačního faktoru X nebylo podle našich znalostí u pacientů testováno.

   Zkoumali jsme (Thrombosis Research 2012, v tisku.) vliv každého z faktorů VKD na koagulaci indukovanou zředěným (stopovým množstvím) tromboplastinem pomocí rotační tromboelastometrie (ROTEM). Někteří vědci mají za to, že zředěný tromboplastin odráží fyziologické srážení lépe než 17 000krát silnější tromboplastin používaný v současných testech PT. ROTEM měří koagulaci podrobněji než tradiční časy srážení, tj. fáze iniciace (doba srážení), fáze propagace (tvorba hromadné sraženiny) a fáze stabilizace. Celkově tyto experimenty s použitím ROTEM ukazují, že doba srážení ROTEM (CT, iniciační fáze), maximální rychlost tvorby sraženiny ROTEM (Max Vel, propagační fáze) a ROTEM MCF (stabilizační fáze) byly mnohem více ovlivněny mírně a středně nízkou koncentrace faktorů II nebo X (na úrovních aktivity, které jsou přítomny během ideální antikoagulace) než identickými hladinami aktivity FVII nebo faktoru IX. Faktory VII a IX ovlivňovaly především parametry ROTEM ve velmi nízkých koncentracích (< 5 %), které se vyskytují pouze při výrazné nadměrné antikoagulaci. Z těchto experimentů vyvozujeme, že když je koagulace zahájena stopovým množstvím tromboplastinu (fyziologická koagulace), snížení koncentrace koagulačních faktorů II nebo X má mnohem větší vliv na vývoj sraženiny než koncentrace faktorů VII nebo IX, s výjimkou extrémně nízké úrovně aktivity posledních dvou faktorů. Naše experimentální výsledky mohou naznačovat, že u pacientů antikoagulovaných warfarinem je aktivita faktoru VII matoucím zdrojem variací ve výsledcích INR (PT). Měření vlivu faktoru II nebo X nebo obou faktorů II a X současně na tvorbu fibrinu by tedy mohlo snížit fluktuaci INR. Možná by to mohlo lépe předpovědět antitrombotický účinek než současné testy. Měření II nebo X nebo obou současně by tedy mohlo zlepšit monitorování a dávkování během terapie VKA. To vedlo k našemu vynálezu nového testu, "Fiix-PT" (nebo Stuart-Protrombinový čas), který měří kombinovaný účinek aktivity faktoru II a faktoru X na srážení vyvolané tkáňovým tromboplastinem v PPP. Nejsme si vědomi žádných dalších vědců, kteří by zkoumali tuto metodu, a byl udělen místní patent s mezinárodními patentovými přihláškami v procesu (březen 2012). Fiix-PT není ovlivněn sníženou aktivitou žádných jiných koagulačních faktorů. Pro srovnání, tradiční testovací metoda (Quick PT nebo Owrenův PT) měří kombinovaný účinek faktorů II, VII a X na tvorbu fibrinu u pacientů užívajících VKA.

   2.2 Hypotéza: Na základě našich experimentálních výsledků i výsledků jiných (Xi, Beguin a kol. 1989; Zivelin, Rao a kol. 1993; Brummel, Paradis a kol. 2001) předpokládáme, že Fiix-PT může odrážet antikoagulační a antitrombotický účinek VKA alespoň tak přesně, jako to dělají současné testy založené na PT (PT, P&P).

3. CÍL STUDIE Cílem studie je vyhodnotit účinnost a bezpečnost Fiix-INR jako monitorovacího testu ve srovnání se současnými testy založenými na PT používanými k monitorování pacientů léčených VKA k prevenci tromboembolie.

4. PŘEHLED STUDIE Toto je prospektivní, jednocentrová, randomizovaná, dvojitě zaslepená, non-inferiorní studie (D'Agostino, Massaro et al. 2003; Scott 2009) zaměřená na účinnost a bezpečnost Fiix-PT jako monitorovací metody ve VKA léčených pacientů zahrnujících 1200 pacientoroků pozorování.

   4.1 Účastníci: Všichni ambulantní pacienti ve věku 18 let nebo starší, kteří v současné době užívají nebo začínají užívat warfarin k léčbě a prevenci tromboembolie během studijního období v centru antikoagulačního řízení (AMC) v Landspitali University Hospital v Reykjavíku na Islandu s léčebným cílem INR 2- 3 budou způsobilí k účasti a randomizaci bez ohledu na indikaci antikoagulace, věk nebo souběžné užívání léků. Studovaná populace tedy bude mít různé (nebo smíšené) indikace pro OA, ale většina pravděpodobně bude mít fibrilaci síní. Současní pacienti i noví pacienti budou randomizováni po dobu 3-6 měsíců, dokud do studie nevstoupí dostatečný počet pacientů. Poté, co pacienti podepíší informovaný souhlas, budou randomizováni (viz METODA randomizace v kapitole 7) buď do Fiix-PT (testovací metoda, Fiix INR) nebo PT (PT-INR založená na metodě Quick PT jako kontrolní metoda). Z důvodu bezpečnosti změříme v testovací skupině PT-INR i Fiix-INR.

   4.2 Randomizační standard (PT-INR) vs. nový test (Fiix-INR). Cílem je randomizovat 1200 klientů AMC do dvou stejně velkých monitorovacích skupin, Fiix-INR (testovací skupina) a INR (kontrolní skupina). Každý jedinec bude hodnocen měsíčně po dobu až 24 měsíců (očekávaný průměr 18 měsíců), dokud nebude v každé skupině dosaženo celkového počtu 600 let sledování pacientů.

   4.3 Časový rámec: Doba klinického pozorování každého účastníka bude v průměru 18 měsíců.

   4.4 Koncové body, které mají být zaznamenány: podrobnosti viz kapitola 7 A.Klinické koncové body. Míra všech TE nebo velkého krvácení. Hlavním cílovým parametrem účinnosti jsou symptomaticky diagnostikované příhody TE nebo úmrtí na TE a hlavním cílem bezpečnosti je velké krvácení, včetně úmrtí na velké krvácení (Palareti 1996; Abdelhafiz a Wheeldon 2004). TE a velké krvácení jako kombinovaný cílový bod. Smrt a příčiny smrti z přirozených příčin. Všechna krvácení (velké a jakékoli jiné hlášené krvácení) B. Pohodlné/náhradní koncové body, např. čas v cílovém rozmezí, počet testů v cílovém rozmezí, počet testů během studijního období, počet testů potřebných k dosažení stabilní antikoagulace.

   4.5 Řízení studie: Studie bude každý den řízena Výkonným výborem (EXC). Všechny klinické diagnózy budou přezkoumány zaslepeným nezávislým hodnotícím výborem (IAC) a výborem pro monitorování bezpečnosti dat (DSMB). IAC a DSMB budou zaslepeny, do které testovací skupiny pacient s událostí ke kontrole patří. IAC posoudí všechna podezření na recidivující TE, úmrtí, jakož i všechny epizody krvácení a další možné cévní příhody. Držitelé patentů (PTÖ, BRG) nebudou v IAC z důvodu možné zaujatosti. Základem pro závěrečné analýzy budou pouze vyhodnocené výsledky. DSMB bude také sledovat průběh studie a bezpečnost pacientů během studie a dávat doporučení EXC.

   Pokaždé, když má pacient kontakt (např. měření INR nebo pokyny k dávkování), dávkovací personál nebo studijní sestra položí otázky přesně podle formuláře pro přezkoumání případu (CRF, 14.2). Pokud jsou otázky zodpovězeny „ano“, studovaná sestra bude neprodleně kontaktovat konkrétního pacienta pro podrobnější informace (tj. Formulář HCRU viz: Formulář zprávy o události / Využití zdrojů zdravotní péče (HCRU) a případně také shromáždí potřebné dokumenty se záznamem případu pro IAC.

5. STUDIJNÍ OBYVATELSTVO, RANDOMIZACE A ZASLÁNÍ

5.1 Plánovaný počet pacientů. Viz 11.3.1 5.2 Kritéria pro zařazení

1. Současní nebo noví pacienti ve věku 18 let nebo starší, kteří v současnosti užívají VKA nebo začínají s VKA s cílem léčby INR 2–3
2. Ochota zúčastnit se jako dobrovolníci a podepsat informovaný souhlas 5.3 Kritéria vyloučení

1. Věk do 18 let 2. Pacienti nemohou podepsat informovaný souhlas

5.4 Randomizace a zaslepení 5.4.1 Náhodné zařazení do skupiny experimentálního testování (Fiix-PT, Fiix-INR) a skupiny standardního testování (PT, PT-INR) provede studijní sestra nebo pracovník koagulační laboratoře na ambulantním oddělení flebotomie když pacienti přicházejí na plánované návštěvy nebo na lůžková oddělení nemocnice;

1. U současných stabilizovaných pacientů: v době podpisu informovaného souhlasu. Stabilní pacienti měli alespoň dvě INR v cílovém rozmezí.
2. U nových pacientů: nejpozději 4. den podávání warfarinu, tj. před první úpravou dávky, jak je uvedeno výše.

Pamatujte, že rozhodnutí o první změně dávky/první úpravě dávky warfarinu musí být založeno na postrandomizačním výsledku Fiix-PT nebo PT.

5.4.2 Randomizace Poté, co pacienti podepíší informovaný souhlas, budou randomizováni buď k Fiix-PT (testovací metoda, Fiix INR) nebo PT (PT-INR založená na metodě Quick PT jako kontrolní metodě). Randomizace bude provedena ručně při podpisu informovaného souhlasu, tj. účastníci si vylosují označenou barevnou kartičku s přiděleným číslem studie (CRF číslo), která je náhodně zařadí do testovací nebo kontrolní skupiny. Koagulační laboratoř (pod dohledem BRG) bude během studie udržovat seznam účastníků studie. Budou zodpovědní za randomizaci (přiřazení barev) po podepsání informovaného souhlasu. Po randomizaci bude každému pacientovi přiděleno číslo účastníka studie. Laboratoř na základě tohoto účastnického čísla a případně barevného kódu nasměruje vzorek každého pacienta na test A (Fiix-INR) nebo test B (PT-INR), který bude měřen v koagulační laboratoři Landspitali pomocí přístroje STA-R. (Stago).

5.4.3 Oslepující. Studie bude dvojitě zaslepená, tj. všichni hodnotitelé klinického účinku a dávkovači pracovníci, stejně jako pacienti, budou zaslepeni vůči monitorovací testovací metodě. Výsledky slepých testů (INR) bude poskytovat personál koagulační laboratoře, který nemůže být zaslepen, protože provádí laboratorní testování. Koagulační laboratoř bude měřit INR (PT) na jednom přístroji STA-R a Fiix-INR (Fiix-PT) na jiném přístroji STA-R. Všechny výsledky však budou vykazovány jako "INR". Pacienti nebudou informováni o tom, který test se používá ke sledování jejich antikoagulace a pacientům bude hlášena pouze hodnota („INR“). Výsledky testu budou také elektronicky hlášeny jako „INR“ dávkovacímu personálu (sestrám, biomedicínským vědcům, lékařům) a studijní sestře, která nebude mít znalosti o tom, který test se používá ke sledování každého pacienta. Data bude spravovat studijní sestra, která nebude mít přístup k alokaci monitorovacích testů. Všichni formální hodnotitelé klinických příhod a sekundárních koncových bodů budou rovněž zaslepeni, pokud jde o přidělení testu. Dávkovač bude pacientům dávkovat na základě INR, tj. pomocí softwaru pro řízení antikoagulace DAWN (Onundarson, Einarsdottir et al. 2008).

5.5 Předchozí a současná antikoagulační medikace 5.5.1 Antikoagulační medikace před randomizací Terapeutické dávky (LMW)heparinu/fondaparinuxu jsou povoleny současně s warfarinem u nových pacientů nebo během překlenovací terapie ve spojení s procedurami.

6 STUDIE TESTY 6.1 INR a Fiix-INR Mohou být zahrnuti stávající pacienti na stabilní terapii warfarinem (viz 5.4.1). U nových pacientů by mělo být dávkování řízeno personálem AMC v Landspitali nejpozději po první dávce warfarinu. Dávka VKA bude upravena tak, aby byla zachována hodnota Fiix-INR nebo INR (PT-INR) s terapeutickým cílem 2,5 (rozsah 2,0-3,0).

6.1.1 PT-INR INR se vypočítá podle následujícího vzorce: INR= (PT pacienta/průměrná normální PT)ISI .

6.1.2 Fiix-INR Fiix-PT bude měřena pomocí Neoplastin CI plus® a plazmy zbavené Fiix, jak je popsáno v patentové přihlášce P8151IS00, 8. března 2011. Fiix-INR se vypočítá stejným způsobem jako PT-INR. ISI se vypočítává z kalibrátorů DEKS jako v 6.1.1.

6.2 Balení, označování a skladování Testovací reagencie budou skladovány podle jejich příbalových letáků a plazma s deficitem Fiix bude skladována v alikvotech při -70°C.

6.3 Zodpovědnost a dodržování studie Veškeré testování, dávkování a sledování musí být provedeno v souladu s protokolem a skupinovým přidělením. Během nouzového testování by měly být oba testy měřeny u všech pacientů. Pokud si laboratoř není jistá, měly by být změřeny oba testy. Všechny vzorky odebrané během víkendů a svátků by měly být uchovány, dokud personál koagulační laboratoře nerozhodne, že je lze zlikvidovat.

6.3.1 Monitorování léčby VKA Hodnoty INR a Fiix-INR by měly být zpočátku měřeny každé 2 až 4 dny a při ustálení (alespoň dva po sobě jdoucí testy v cílovém rozmezí) nejméně každých 8 týdnů.

7 POSTUPY STUDIE 7.1 Období studie Toto je období mezi randomizací (první testování s přiděleným testem = 1. den) a konečným hodnocením každého jedince. Data budou načítána průběžně, jak je popsáno výše. Po 3, 6, 9 a 12 měsících budou provedeny „provizorní“ (bezpečnost, účinnost) analýzy (viz kapitola 11). Náhodně rozdělíme 1200 klientů AMC do dvou stejně velkých monitorovacích skupin, Fiix-INR (testovací skupina) a INR (kontrolní skupina). Každý jedinec bude hodnocen měsíčně po dobu až 24 měsíců (očekávaný průměr 18 měsíců), dokud nebude v každé skupině dosaženo celkového počtu 600 let sledování pacientů. Studie může být také zastavena na doporučení DSMB, pokud se klinicky významný rozdíl ve výsledku projeví v dřívějším časovém bodě, což ukazuje na podřadnost nové metody.

7.1.1 Písemné informace pro pacienta Před zařazením do studie potenciální účastníci studie obdrží úvodní informační dopis a také formulář informovaného souhlasu s podrobnostmi o studii a symptomech naznačujících nový nebo recidivující tromboembolismus nebo závažné krvácení.

7.1.2 Kontakty na pacienty Data budou získávána průběžně a každý pacient bude kontaktován na měsíční bázi. Jak je podrobně popsáno v protokolu, v případě podezření na krvácení nebo trombotické příhody nebo úmrtí budou data získávána ze záznamů o případech, nemocničních shrnutí, pitevních zpráv nebo jiných záznamů od lékařů. Pokud dojde k podezření na závažné události, budou pacienti okamžitě odesláni do nemocnice na odpovídající úrovni péče.

7.1.2.1 Počáteční formulář CRF (viz: Formulář úvodní zprávy o případu (Initial CRF)) Když pacient podepíše informovaný souhlas, vyplní se úvodní formulář CRF (ICRF).

7.1.2.2 Následný formulář CRF (viz: Následný kontaktní formulář Case report (recenze) (Follow-up CRF)) Pokaždé, když je pacient v kontaktu s AMC (např. měření INR nebo pokyny k dávkování), bude dávkovací personál nebo studijní sestra klást otázky přesně podle formuláře pro přezkoumání případu (CRF, 14.2). Pokud jsou otázky zodpovězeny „ano“, studovaná sestra bude neprodleně kontaktovat konkrétního pacienta pro podrobnější informace (např. formulář HCRU, viz: Formulář zprávy o události / Využití zdrojů zdravotní péče (HCRU)). Studijní sestra pak případně shromáždí potřebné dokumenty pro nezávislou posuzovací komisi (IAC), viz kapitola 9.3.3. Během každé příhody u pacienta se bude systematicky kontrolovat následující pohovory s pacienty a přezkoumáním nemocničního diagramu na tromboembolismus, krvácivé příhody, souběžnou medikaci, zejména protidestičkové látky, jako je aspirin nebo klopidogrel a užívání NSAID a dodržování monitorování 7.1.2.3 Observační období Vše pacienti budou mít 5denní období pozorování po přerušení studie.

7.2 Kritéria výsledků účinnosti a bezpečnosti pro IAC 7.2.1 Posouzení klinických výsledků Všechny suspektní klinické výsledky, tj. recidivující TE, krvácení, smrt a cévní příhody, budou urychleně oznámeny IAC způsobem zaslepeným, na který byl test aplikován. Slepé přezkoumání události IAC by mělo být dokončeno do 2-4 týdnů po výskytu události. Primárním výsledkem účinnosti je symptomatická nebo fatální recidivující arteriální nebo venózní TE příhoda během období studie. Primárním bezpečnostním výsledkem je krvácení. Předem specifikovaná kritéria pro tyto události jsou z této zkrácené verze protokolu vyloučena.

7.3 Náhradní koncové body/Koncové body pro pohodlí

1. Během zahájení terapie VKA: i. Počet testů potřebných k dosažení stabilního INR, tj. dokud nebude první ze dvou po sobě jdoucích hodnot INR získána v cílovém rozmezí. ii. Doba do ustálení INR v cílovém rozsahu
2. Během stabilní fáze: i. Celkový počet testů za rok léčby ii. Frekvence úpravy dávky (interval nebo počet úprav dávky během období pozorování) iii. Procento testů v léčebném rozmezí za období pozorování iv. Procento času v cílovém rozsahu (TTR) za období pozorování

7.4 Opatření k minimalizaci zkreslení Bude zavedena řada opatření k minimalizaci potenciálu zkreslení v této studii, jak je podrobně uvedeno v úplném protokolu.

7.5 Přístup ke krvácejícímu pacientovi Pokud pacient během studie vážně krvácí, je třeba zvážit následující rutinní opatření.

Okamžitě odešlete pacienta na pohotovost Odložte nebo přerušte další dávku antikoagulancia a zvažte podání vitamínu K a obvyklou léčbu krvácení, včetně krevní transfuze, podání koncentrátu protrombinového komplexu, rekombinantního faktoru VIIa (NovoSeven a čerstvě zmrazená plazma

8 PŘEDČASNÉ UKONČENÍ NEBO DOČASNÉ PŘERUŠENÍ

Subjekty mohou být ze studie vyřazeny z následujících důvodů:

Na vlastní žádost nebo na žádost jejich zákonně přijatelného opatrovníka. Pokud by podle názoru zkoušejícího bylo pokračování v antikoagulaci škodlivé pro pohodu subjektu.

Toto je dále podrobně popsáno v úplném protokolu. 9 ZAJIŠTĚNÍ KVALITY DAT 9.1 Kvalita dat Budou dodržovány postupy monitorování a auditu definované níže.

9.2 Dokumentace Záznamy provedené v CRF musí být buď ověřitelné se zdrojovými dokumenty, nebo byly přímo vloženy do CRF, v takovém případě bude záznam v CRF považován za zdrojová data. Musí být zdokumentován parametr zdrojových dat k ověření a identifikace zdrojového dokumentu. Soubor studie a všechna zdrojová data budou uchovávána po dobu 5 let od konečného zveřejnění výsledků studie, kdy mohou být zdrojová data zničena. Žádný publikovaný výsledek nebude vysledovatelný ke konkrétním osobám.

9.3 Správa/výbory studie 9.3.1 Výkonný výbor (EXC) EXC má celkovou vědeckou odpovědnost za studii. Jeho úkolem a odpovědností je vytvářet a schvalovat konečný protokol, spoluautory dodatků protokolu, kdykoli je to nutné, zajistit vědecky podložené a bezpečné provedení studie, včetně dodržování doporučení DSMB, rozhodovat o doporučeních DSMB, přezkoumávat a schvalovat statistické údaje. plán analýzy, garantuje integritu sběru dat a analýz a rozhoduje o publikační a prezentační politice konečných výsledků a pomocných studií 9.3.2 Výbor pro řízení a koordinaci studie (SMCC) SMCC má celkovou klinickou odpovědnost za studii. Jejími úkoly a odpovědností je revidovat protokol, revidovat CRF, podporovat EXC poradenstvím, monitorovat průběh zápisu do studia, řešit/řešit problémy s vedením studie a podílet se na analýze a prezentaci výsledků.

Člen (autorská skupina):

Nezávislá komise pro posuzování (IAC) má následující role: A. Slepý přehled klinických příhod (funkce IAC), tj. všech suspektních rekurentních tromboembolických příhod, krvácení jakéhokoli druhu, jakýchkoli vaskulárních příhod a všech úmrtí během období studie a pozorování období bude vyhodnoceno IAC. Studijní sestra poskytne IAC veškerou relevantní dokumentaci související s událostmi, ale IAC bude zaslepená, pokud jde o způsob monitorování každého pacienta při vyhodnocování událostí. Výsledky posouzení budou základem pro závěrečné analýzy. a B. Bezpečnost dat a monitorování (funkce DSMB), tj. tato komise má také odpovědnost poskytovat EXC doporučení týkající se ochrany bezpečnosti pacientů, včetně zastavení náboru a zastavení studie. Za tímto účelem bude DSMB každé 3 měsíce přezkoumávat všechny výskyty rekurentního tromboembolismu a krvácení, viz kapitola 11.

9.3.4 Externí sledování studie Dodržování protokolu studie bude sledováno externí agenturou. 10 ETICKÉ A PRÁVNÍ ASPEKTY 10.1 Etické komise (EK) Studii provedeme v souladu s Helsinskou deklarací. Dokumentovaný souhlas příslušných etických komisí (EK) (přihlášky budou zaslány Národnímu bioetickému výboru (NBC) ("Vísindasiðanefnd"), Úřadu pro ochranu údajů ("Persónuvernd") a od Landspitalského lékařského ředitele budou získány před začátkem studie v souladu se správnou klinickou praxí (GCP), místními zákony, předpisy a organizacemi. Oznámení o schválení/autorizaci regulačních orgánů budou zavedena a plně zdokumentována před zahájením studie.

10.2 Etické provádění studie Postupy uvedené v tomto protokolu, týkající se provádění, hodnocení a dokumentace této studie, jsou navrženy tak, aby zajistily, že se zkoušející budou řídit směrnicemi GCP a vůdčími zásadami podrobně uvedenými v Helsinské deklaraci. Studie bude také provedena v souladu s platnými místními zákony a nařízeními. To může zahrnovat kontrolu ze strany zástupců regulačního orgánu kdykoli, včetně umožnění přímého přístupu ke zdrojovým dokumentům regulačnímu orgánu.

10.3 Informace o subjektu a souhlas Budou poskytnuty základní informace a formulář informovaného souhlasu. Před provedením jakéhokoli postupu specifického pro studii je nutné získat písemný informovaný souhlas. Účast ve studii a datum informovaného souhlasu uděleného subjektem by měly být náležitě zdokumentovány v souborech subjektu.

10.4 Pojištění Všechny subjekty účastnící se studie budou kryty pojištěním pacientů nemocnice Landspital v souladu s platnými zákony a/nebo předpisy.

10.5 Důvěrnost Veškeré záznamy identifikující subjekt budou důvěrné a v rozsahu povoleném příslušnými zákony a/nebo předpisy nebudou veřejně dostupné. V CRF bude zaznamenáno pouze číslo subjektu. Seznam se jmény a čísly subjektů bude veden samostatně EXC a jeho zaměstnanci. Pokud budou výsledky studie zveřejněny, identita subjektu zůstane zcela důvěrná. Zkoušející však bude vést seznam, aby bylo možné identifikovat záznamy subjektů.

10.6 Archivace dat Zkoušející zajistí uchování souboru studijní dokumentace po dobu 5 let. Všechna data a dokumenty by měly být na vyžádání k dispozici. 11 STATISTICKÉ A ANALYTICKÉ METODY 11.1 Plán statistické analýzy (SAP) Plán je popsán v následujících částech. SAP však umožní změny protokolu nebo neočekávané problémy při provádění studie nebo dat, které ovlivňují plánované analýzy.

11.2 Populace analýzy Populace se záměrem monitorovat ("ITM") se bude skládat ze všech pacientů, kteří byli randomizováni, tj. když je počet pacientů a přidělená metoda monitorování zaznamenána v databázi studie.

Pacienti budou analyzováni podle přidělené monitorovací metody. Pacienti budou přispívat k pacientským rokům během doby, kdy jsou ve studii. Pro analýzu pacientských roků budou následující pacienti cenzurováni v poslední den, kdy pacient absolvoval kompletní hodnocení výsledků studie v rámci zamýšleného trvání léčby. Pacienti, kteří neměli tromboembolickou nebo krvácivou příhodu během doby trvání předem definovaného randomizovaného testu, pacienti ztraceni ve sledování pacientů, kteří zemřeli z jiných důvodů než pacienti s tromboembolickými příhodami, kteří odvolali informovaný souhlas před koncem předem stanovené doby trvání léčby a kteří neměli výsledek účinnosti nebo bezpečnosti. Populace podle protokolu (PPP) se bude skládat ze všech randomizovaných pacientů bez jakékoli větší odchylky od protokolu. Následující odchylky povedou k vyloučení z populace PP: Pacienti netestovaní podle přidělení nebo vůbec žádná léčba VKA 11.3 Populace studie/velikost a síla vzorku/demografické údaje a charakteristiky pacientů Základní charakteristiky: Demografické charakteristiky (včetně věku, pohlaví, indikací pro antikoagulaci, současné užívání drog) budou shrnuty podle léčené skupiny pomocí deskriptivní statistiky a skupiny budou porovnány s ohledem na výchozí charakteristiky pomocí tradičních statistických metod. Vzhledem k tomu, že všechny hlavní klinické příhody budou pravděpodobně přijaty do Landspitali, jediné nemocnice akutní péče v oblasti Reykjavíku, očekává se, že ztráty na sledování budou zanedbatelné. Proto se žádná úprava velikosti vzorku nepovažuje za nutnou. Pacienti vyloučení z populace analýzy v analýze podle protokolu budou uvedeni podle testovací metody a důvodu vyloučení. Počet a procento randomizovaných pacientů, kteří předčasně ukončili studii, bude uvedeno v tabulce podle hlavního důvodu přerušení a léčebné skupiny.

11.3.1 Odhad non-inferiority margin Tato studie je zaměřena na analýzu úspěšné antikoagulační léčby a monitorování. Pro tento výpočet jsme použili data ze studií o klinickém výsledku pacientů se smíšenými indikacemi antikoagulace, sledovaná a dávkovaná centry pro léčbu antikoagulace (Palareti, Leali et al. 1996; Wilson, Wells et al. 2003; Abdelhafiz a Wheeldon 2004; Menendez-Jandula, Souto a kol., 2005). V těchto studiích se kombinované cílové parametry závažného krvácení a tromboembolických příhod pohybovaly od 2,7 do 7,3 na 100 pacientoroků a četnost tromboembolických příhod byla 0,9 až 5,4 na 100 pacientoroků (0,9-5,4 %) s dolní hranicí 95% CI v rozmezí od 2,9 do 8,2 %. Největší observační studie (Palareti, Leali et al. 1996; Wilson, Wells et al. 2003; Abdelhafiz a Wheeldon 2004; Menendez-Jandula, Souto et al. 2005) a jediná randomizovaná studie (Palareti, Leali et al. 1996; Wilson, Wells a kol., 2003; Abdelhafiz a Wheeldon 2004; Menendez-Jandula, Souto a kol., 2005) měli četnost příhod TE 3,5 a 5,4 %. Rozhodli jsme se proto použít 3% míru TE událostí jako naši očekávanou míru TE událostí (97% úspěšnost) a noninferioritu 5,5% (94,5% úspěšnost účinnosti). Tento 2,5% rozdíl považujeme za klinicky významný, avšak v rámci 95% CI pro četnost příhod v některých předchozích studiích. Na základě těchto úvah je vhodný počet účastníků potřebný k prokázání statistické non-inferiority klinicky významných událostí pro testovací metodu s 80% jistotou po jednom roce pozorování asi 600 (576) pacientů v každé skupině, tj. 600 (576). ) pacientské roky v každé skupině.

11.4 Analýza velkých příhod (analýza účinnosti a bezpečnosti) Analýzy hlavních příhod, primárně četnost příhod TE (účinnost), ale také sekundární koncové body četnosti krvácení a velkého krvácení (bezpečnost), jakož i kombinovaný cíl příhod TE a velkých krvácivé příhody budou založeny na ITT populaci. Pro primární a sekundární cílové parametry bude přežití bez příhody porovnáno ve dvou skupinách pomocí Kaplan-Meierových křivek. Volitelně bude čas do prvních událostí analyzován pomocí Coxových proporcionálních modelů nebezpečí.

11.5 Průběžná analýza 11.5.1 Monitorování studie Průběh studie bude průběžně sledován. Předběžná analýza pro bezpečnostní účely je plánována na 3, 6, 9 a 12 měsíců. Na základě toho bude DSMB vyhodnocovat riziko a přínos.

11.6 Analýza náhradního koncového bodu Střední doba v rámci cílového rozmezí, doba do stabilního INR a další náhradní parametry budou vyhodnoceny pomocí Mann-Whitneyho testu pro číselné řady nebo jiných vhodných statistických testů.