Fiix-プロトロンビン ワーファリンをモニタリングする時間 (Fiix)

血栓塞栓症を予防するためのワルファリン抗凝固療法中の臨床転帰を、INR による標準的なモニタリングと比較して、「Fiix-INR」でモニタリングしました。

前向きランダム化二重盲検試験。 研究プロトコル 短縮版 2012 年 1 月 25 日 責任著者: Pall T. Onundarson, M.D., Department of Laboratory Hematology and Hemostasis Center, K- building, Landspitali Hringbraut, 101 Reykjavik, Iceland, 電話: +354 543 1000/5010, Fax +354 543 5539、電子メール: pallt@landspitali.is.

1. 研究の概要 ビタミン K アンタゴニスト (VKA) による治療中、凝固因子 (F) II および X の活性は、FVII よりも抗凝固作用をよりよく反映することが示唆されています。 これに基づいて、FII と FX のみに反応する新しいモニタリング プロトロンビン タイム ベース テスト (Fiix-PT) が発明されました。 Fiix-PT は INR (「Fiix-INR」) に変換できます。Fiix-PT は、現在の PT ベースのテストと同じかそれ以上に VKA の抗凝固作用と抗血栓効果を反映している可能性があると仮定しています (PT またはP&P)。 プロトコルは、Landspitali Anticoagulation Management Center (AMC) で実施される前向きランダム化二重盲検試験について説明しています。 プロトコルの目的は、血栓塞栓症を予防するために VKA で治療された患者を監視するために使用される現在の PT ベースのアッセイ (INR) と比較して、Fiix-INR の有効性と安全性を監視テストとして評価することです。 AMC の 1200 人のクライアントをランダムに 2 つの同じサイズの監視グループ、Fiix-INR (テスト グループ) と INR (コントロール グループ) に分けます。 各個人は、各グループで合計 600 人の患者の年間観察に達するまで、最大 24 か月間 (予想平均 18 か月) 毎月評価されます。 研究対象の臨床評価項目には、有効性 (動脈および静脈の血栓塞栓イベント率) と安全性 (出血イベント) が含まれます。 また、テストの頻度や目標範囲内の時間など、便利な代替エンドポイントが調査されます。

2. 導入と理論的根拠 2.1 背景 ビタミン K アンタゴニスト (VKA、クマリン) は、ビタミン K 依存性凝固因子 (FII、FVII、FIX、FX) の正常なガンマカルボキシル化を阻害する経口活性抗凝固剤です。 その結果、血液の凝固性が低下する。すなわち、血栓塞栓症を予防する目的で治療に使用できる抗凝固効果が得られる。 有効性と安全性を保証するために、VKA の用量は、正常化されたプロトロンビン時間比 (国際正規化比、INR) を安全な治療範囲 (ほとんどの場合、INR ターゲット 2.5、範囲 2.0-3.0) 内に維持するように調整する必要があります。 PT ベースの検査で得られた凝固時間は、実際に 50 年以上にわたって、患者における VKA の抗血栓効果を直接反映していると推定されてきました (Loeliger 1984)。 PT (または P&P テスト) は、抗凝固を監視し、VKA を服用している患者の用量調整を行う目的で世界中で使用されています。 彼らの結果は、さまざまな試薬で使用されるトロンボプラスチンの感度 (強度) を考慮した国際正規化比 (INR) を計算することによって標準化されています。

   ただし、PT には固有の問題があります。 VKD 因子の半減期が大きく異なるため (上記)、FVII の半減期が著しく短い (約 4 ～ 8 時間) ため、開始または用量変更後の早期に得られた PT 凝固時間は主に第 VII 因子の濃度を反映している可能性があります。 . 第 VII 因子の濃度が VKA の抗血栓効果にほとんど影響しない場合 (下記参照)、PT の使用に基づいて、不必要で頻繁な用量調整が行われる可能性があります。 これは、患者にとって潜在的に有害である可能性があります。

   他の研究者による以前の研究では、ウサギにおけるトロンビン生成 (Xi, Beguin et al. 1989; Brummel, Paradis et al. 2001) および第 VII 因子の抗血栓作用 (Zivelin, Rao et al. 1993) は、それよりも重要ではない可能性があることが示されています。これらの観察に基づいて、凝固因子 II または凝固因子 X のいずれかを測定することによって、VKA およびその安全性のモニタリングを改善できる可能性があります。凝固因子 II のみ (ネイティブのプロトロンビン抗原) の測定およびモニタリングは臨床研究では PT よりも非常に成功し、正確である (Furie, Liebman et al. 1984; Xi, Beguin et al. 1989; Furie, Diuguid et al. 1990; Kornberg, Fr​​ancis et al. 1993)。 ただし、ネイティブのプロトロンビン抗原アッセイは、PT や P&P ほど実験室にとって便利ではありません。 凝固因子 X のみのモニタリングは、私たちの知る限り、患者でテストされていません。

   回転トロンボエラストメトリー (ROTEM) を使用して、希薄 (微量) トロンボプラスチンによって誘導される凝固に対する各 VKD 因子の影響を調査しました (Thrombosis Research 2012, in press.)。 希釈トロンボプラスチンは、一部の科学者によって、現在の PT アッセイで使用される 17,000 倍強力なトロンボプラスチンよりも生理学的凝固をよりよく反映すると考えられています。 ROTEM は、従来の凝固時間よりも詳細に凝固を測定します。つまり、開始段階 (凝固時間)、伝播段階 (バルク凝固形成)、および安定化段階です。 まとめると、ROTEM を使用したこれらの実験は、ROTEM 凝固時間 (CT、開始段階)、ROTEM 血餅形成の最大速度 (Max Vel、伝播段階)、および ROTEM MCF (安定化段階) が、軽度および中程度の低刺激によってはるかに大きな影響を受けることを示しています。第II因子または第X因子の濃度（理想的な抗凝固中に存在する活性レベルで）は、同一のFVIIまたは第IX活性レベルよりも低い。 第 VII 因子および第 IX 因子は、主に非常に低い濃度 (< 5%) で ROTEM パラメーターに影響を与えました。 これらの実験から、凝固が微量のトロンボプラスチンで開始される場合 (生理学的凝固)、凝固因子 II または X の濃度の低下は、凝固因子 VII または IX の濃度の低下よりも、極端な場合を除いて、凝固の発生にはるかに大きな影響を与えると結論付けています。後者の 2 つの要因の活動レベルが低い。 私たちの実験結果は、ワルファリンで抗凝固療法を受けた患者では、第 VII 因子活性が INR (PT) 結果の変動の交絡原因であることを示している可能性があります。 したがって、フィブリン形成に対する因子IIまたはX、またはIIとXの両方の影響を同時に測定すると、INRの変動が減少する可能性があります。 おそらく、これは現在のテストよりも抗血栓効果をよりよく予測することができます. したがって、II または X、またはその両方を同時に測定することで、VKA 治療中のモニタリングと投与が改善される可能性があります。 これは、PPP 中の組織トロンボプラスチンによって誘発される凝固に対する第 II 因子および第 X 因子活性の複合作用を測定する新しいテスト「Fiix-PT」(またはスチュアート-プロトロンビン時間) の発明につながりました。 この方法を調査している科学者は他にいませんが、国内特許が付与され、国際特許出願が進行中です (2012 年 3 月)。 Fiix-PT は、他の凝固因子の活性低下による影響を受けません。 対照的に、従来の検査方法 (Quick PT または Owren の PT) は、VKA を服用している患者のフィブリン形成に対する因子 II、VII、および X の複合効果を測定します。

   2.2 仮説: 私たちの実験結果と他の結果 (Xi, Beguin et al. 1989; Zivelin, Rao et al. 1993; Brummel, Paradis et al. 2001) に基づいて、Fiix-PT が現在の PT ベースの検査 (PT、P&P) と少なくとも同程度の正確さで、VKA の抗凝固作用と抗血栓作用を示します。

3. 研究の目的 この研究の目的は、血栓塞栓症を予防するために VKA で治療された患者を監視するために使用される現在の PT ベースのアッセイと比較して、監視試験としての Fiix-INR の有効性と安全性を評価することです。

4. 研究の概要 これは、VKA のモニタリング法としての Fiix-PT の有効性と安全性に関する、前向き、単一施設、無作為化、二重盲検、非劣性研究です (D'Agostino, Massaro et al. 2003; Scott 2009)。 1200 患者年にわたる観察を含む治療を受けた患者。

   4.1 参加者: アイスランドのレイキャビクにあるランドスピタリ大学病院の抗凝固管理センター (AMC) で、治験期間中に血栓塞栓症を治療および予防するためにワルファリンを現在服用中または服用を開始している 18 歳以上のすべての外来患者で、治療目標は INR 2- 3人は、抗凝固療法の適応症、年齢、または薬物の同時使用に関係なく、参加および無作為化の対象となります。 したがって、研究集団は OA のさまざまな (または混合した) 適応症を持っていますが、大部分は心房細動を持っている可能性があります。 現在の患者と新しい患者の両方が、十分な数の患者が研究に参加するまで、3〜6か月の期間にわたって無作為化されます。 患者がインフォームド コンセントに署名した後、Fiix-PT (テスト方法、Fiix INR) または PT (対照方法としてのクイック PT 法に基づく PT-INR) のいずれかに無作為化されます (第 7 章の無作為化の方法を参照)。 安全のために、テスト グループの PT-INR と Fiix-INR を測定します。

   4.2 無作為化標準 (PT-INR) と新しいテスト (Fiix-INR) の比較。 目的は、AMC の 1200 人のクライアントを 2 つの同じサイズの監視グループ、Fiix-INR (テスト グループ) と INR (コントロール グループ) に無作為化することです。 各個人は、各グループで合計 600 人の患者の年間観察に達するまで、最大 24 か月間 (予想平均 18 か月) 毎月評価されます。

   4.3 期間: 各参加者の臨床観察期間は平均 18 か月です。

   4.4 記録されるエンドポイント: 詳細については、第 7 章を​​参照してください A. 臨床エンドポイント。 すべてのTEまたは大出血の割合。 主要な有効性エンドポイントは、症候性に診断された TE イベントまたは TE による死亡であり、主要な安全性エンドポイントは、大出血による死亡を含む大出血です (Palareti 1996; Abdelhafiz and Wheeldon 2004)。 複合エンドポイントとしての TE と大出血。 死と自然死の原因。 すべての出血（大出血およびその他の報告された出血） B. 利便性/代替エンドポイント。 目標範囲内の時間、目標範囲内のテスト数、研究期間中のテスト数、安定した抗凝固を達成するために必要なテスト数。

   4.5 試験の管理: 試験は、実行委員会 (EXC) によって日々管理されます。 すべての臨床診断は、盲検化された独立裁定委員会 (IAC) およびデータ安全監視委員会 (DSMB) によって審査されます。 IAC と DSMB は、レビュー対象のイベントを持つ患者がどのテスト グループに属しているかを知らされません。 疑われるすべての再発 TE、死亡、および出血のすべてのエピソードおよびその他の可能性のある血管イベントは、IAC によって評価されます。 特許所有者 (PTÖ、BRG) は、バイアスの可能性があるため、IAC には参加しません。 裁定結果のみが最終分析の基礎となります。 DSMB はまた、試験中の試験の進行状況と患者の安全性を監視し、EXC に推奨事項を提供します。

   患者が接触するたびに (例えば、INR 測定または投与指示)、投与スタッフまたは研究看護師は、ケース レビュー フォーム (CRF、14.2) に正確に従って質問をします。 質問に「はい」と答えた場合、研究看護師は遅滞なくその特定の患者に連絡を取り、より詳細な情報を求めます（つまり、 HCRU フォーム参照: イベント レポート フォーム / ヘルスケア リソース利用 (HCRU))、および必要に応じて、IAC に必要な症例記録ドキュメントも収集します。

5. 母集団、無作為化、および盲検化の研究

5.1 予定患者数。 11.3.1 参照 5.2 包含基準

1. 18 歳以上の現在または新規の患者 INR 治療目標が 2 ～ 3 で、現在 VKA を使用中または開始中
2. ボランティアとして参加し、インフォームドコンセントに署名する意欲 5.3 除外基準

1. 年齢が18歳未満 2. インフォームドコンセントに署名できない患者

5.4 無作為化および盲検化 5.4.1 実験的検査（Fiix-PT、Fiix-INR）群および標準検査（PT、PT-INR）群への無作為割り付けは、研究看護師または外来採血病棟の凝固検査室スタッフによって行われます。患者が予定された訪問または入院病棟に来るとき。

1. 現在安定している患者の場合：インフォームドコンセントに署名した時点。 安定した患者は、少なくとも 2 つの INR が目標範囲内にありました。
2. 新しい患者の場合: 遅くともワルファリン投与の 4 日目まで、すなわち上記の最初の用量調整の前。

ワルファリンの初回用量変更/初回用量調整の決定は、無作為化後のFiix-PTまたはPTの結果に基づく必要があることに注意してください。

5.4.2 無作為化 患者がインフォームド コンセントに署名した後、Fiix-PT (試験方法、Fiix INR) または PT (対照方法としてのクイック PT 法に基づく PT-INR) のいずれかに無作為に割り付けられます。 無作為化は、インフォームド コンセントに署名する際に手動で行われます。つまり、参加者は、割り当てられた研究番号 (CRF 番号) が記載されたラベル付きのカラー カードを引き、試験群または対照群のいずれかに無作為化されます。 凝固検査室（BRGが監督）は、研究中の研究参加者のリストを維持します。 彼らは、インフォームドコンセントに署名した後、無作為化（色の割り当て）を担当します。 無作為化の後、各患者には研究参加者番号が割り当てられます。 ラボは、この参加者番号とカラーコードに基づいて、必要に応じて各患者のサンプルをテスト A (Fiix-INR) またはテスト B (PT-INR) に送り、STA-R 機器を使用してランドスピタリ凝固ラボで測定します。 （スタゴ）。

5.4.3 目くらまし。 研究は二重盲検で行われます。つまり、臨床効果のすべての評価者、投薬スタッフ、および患者は、モニタリング試験方法について盲検化されます。 盲検検査結果 (INR) は凝固検査室のスタッフによって管理されます。 凝固検査室は、ある STA-R 機器で INR (PT) を測定し、別の STA-R 機器で Fiix-INR (Fiix-PT) を測定します。 ただし、すべての結果は「INR」として報告されます。 患者は、抗凝固を監視するためにどの検査が使用されるかについて知らされず、値(「INR」)のみが患者に報告される。 検査結果は、投薬スタッフ (看護師、生物医学科学者、医師) および各患者のモニタリングにどの検査が使用されるかを知らない研究看護師に、「INR」として電子的に報告されます。 データは、監視テストの割り当てにアクセスできない研究看護師によって管理されます。 臨床事象と副次評価項目のすべての正式な評価者も、テストの割り当てについて盲検化されます。 投与スタッフは、INR に基づいて患者に投与します。つまり、DAWN 抗凝固管理ソフトウェアを使用します (Onundarson, Einarsdottir et al. 2008)。

5.5 事前および併用の抗凝固薬 5.5.1 無作為化前の抗凝固薬の治療的用量の (LMW) ヘパリン/フォンダパリヌクスは、新しい患者のワルファリンとの併用、または手技に伴うブリッジング療法中に許可されます。

6 研究試験 6.1 INR および Fiix-INR 安定したワルファリン療法を受けている現在の患者 (5.4.1 を参照) を含めることができます。 新しい患者では、ワルファリンの最初の投与後までに、Landspitali の AMC スタッフが投与を管理する必要があります。 ＶＫＡ投与量は、Ｆｉｉｘ－ＩＮＲまたはＩＮＲ（ＰＴ－ＩＮＲ）を２．５（範囲２．０～３．０）の治療標的で維持するように調整される。

6.1.1 PT-INR INR は次の式で計算されます: INR= (患者 PT/平均正常 PT)ISI .

6.1.2 Fiix-INR Fiix-PT は、2011 年 3 月 8 日の特許出願 P8151IS00 に記載されているように、ネオプラスチン CI plus® および Fiix 除去血漿を使用して測定されます。 Fiix-INR は、PT-INR が計算されるのと同じ方法で計算されます。 ISI は、6.1.1 のように DEKS キャリブレータから計算されます。

6.2 包装、ラベル表示、および保管 検査試薬は添付文書に従って保管され、Fiix 欠損血漿は分注して -70°C で保管されます。

6.3 説明責任と研究の遵守 すべての検査、投薬、フォローアップは、プロトコルとグループ割り当てに従って行われなければなりません。 緊急検査中は、両方の検査をすべての患者で測定する必要があります。 試験所が両方の試験を測定すべきかどうか確信が持てない場合。 週末および休日に採取されたすべてのサンプルは、凝固検査室のスタッフが廃棄できると判断するまで保管する必要があります。

6.3.1 VKA 治療のモニタリング INR および Fiix-INR は、最初は 2 ～ 4 日ごとに測定し、安定したら (目標範囲内で少なくとも 2 回の連続したテスト)、少なくとも 8 週間ごとに測定する必要があります。

7 試験手順 7.1 試験期間 これは、無作為化 (割り当てられた試験による最初の試験 = 1 日目) から各個人の最終評価までの期間です。 上記のように、データは継続的に取得されます。 3、6、9、12 か月後に「中間」（安全性、有効性）分析が行われます（第 11 章を参照）。 AMC の 1200 人のクライアントをランダムに 2 つの同じサイズの監視グループ、Fiix-INR (テスト グループ) と INR (コントロール グループ) に分けます。 各個人は、各グループで合計 600 人の患者の年間観察に達するまで、最大 24 か月間 (予想平均 18 か月) 毎月評価されます。 新しい方法の劣等性を示す初期の時点で結果の臨床的に有意な差が明らかになった場合、DSMB の推奨により研究を中止することもできます。

7.1.1 患者の書面による情報登録前に、潜在的な研究参加者は、紹介情報レターと、研究および新規または再発性血栓塞栓症または大出血を示唆する症状を詳述したインフォームドコンセントフォームを受け取ります。

7.1.2 患者の連絡先 データは継続的に取得され、各患者には毎月連絡がとられます。 プロトコルで詳細に説明されているように、出血または血栓のイベントが疑われる場合、または死亡データは、症例記録、病院の概要、剖検報告、または医師からの他の記録から取得されます。 重大な事象が疑われる場合、患者は直ちに病院内の適切なレベルのケアに紹介されます。

7.1.2.1 初期 CRF フォーム (初期症例報告フォーム (初期 CRF) フォームを参照) 患者がインフォームド コンセントに署名すると、初期 CRF フォーム (ICRF) が記入されます。

7.1.2.2 フォローアップ CRF フォーム (フォローアップ接触症例報告 (レビュー) フォーム (フォローアップ CRF) を参照) INR測定または投薬指示）、投薬スタッフまたは研究看護師は、ケースレビューフォーム（CRF、14.2）に正確に従って質問します。 質問に「はい」と答えた場合、研究看護師は遅滞なくその特定の患者に連絡して、より詳細な情報を求めます (つまり、HCRU フォーム、参照: イベント レポート フォーム / ヘルスケア リソースの利用 (HCRU))。 その後、研究看護師は、必要に応じて、独立裁定委員会 (IAC) のために必要な文書を収集します。第 9.3.3 章を参照してください。 各患者イベント中に、患者にインタビューし、血栓塞栓症、出血イベント、併用薬、特にアスピリンやクロピドグレルなどの抗血小板薬および NSAID の使用とモニタリングの順守について病院カルテを確認することにより、以下が体系的にチェックされます。 7.1.2.3 観察期間 すべて患者は、研究を中止した後、5日間の観察期間があります。

7.2 IAC の有効性と安全性の結果基準 7.2.1 臨床結果の評価 すべての疑わしい臨床結果、すなわち反復性 TE、出血、死亡、および血管イベントは、どの試験が適用されたかを盲検化した方法で IAC に迅速に通知されます。 IAC によるイベントの盲検審査は、イベント発生後 2 ～ 4 週間以内に完了する必要があります。 主要な有効性結果は、研究期間中の症候性または致命的な動脈または静脈の TE イベントの再発です。 主要な安全性結果は出血です。 これらのイベントの事前に指定された基準は、この簡略化されたプロトコル バージョンから除外されます。

7.3 代理エンドポイント/便利なエンドポイント

1. ＶＫＡ療法の開始中： ｉ．安定した INR に到達するために必要なテストの数、つまり、2 つの連続した INR 値の最初の値が目標範囲内で取得されるまで。 ii. INRが目標範囲内に安定するまでの時間
2. 安定期中： ｉ． 治療年当たりの総検査数 ｉｉ． 用量調整頻度（観察期間中の用量調整の間隔または回数） ｉｉｉ． 観察期間にわたる治療範囲内のパーセント試験 ｉｖ． 観測期間中のターゲット範囲内の時間 (TTR) の割合

7.4 バイアスを最小限に抑えるための対策 完全なプロトコルに詳述されているように、この研究ではバイアスの可能性を最小限に抑えるために一連の対策が実施されます。

7.5 出血している患者へのアプローチ 患者が研究中に重度の出血を起こした場合、次の日常的な措置を考慮する必要があります。

患者を直ちに救急科に紹介する 次の抗凝固薬の投与を遅らせるか中止し、ビタミン K の投与と、輸血、プロトロンビン複合体濃縮製剤の投与、組換え第 VIIa 因子 (ノボセブンおよび新鮮凍結血漿) を含む通常の出血治療を検討する

8 時期尚早の中止または一時的な中断

被験者は、以下の理由で試験から除外される場合があります。

本人または法的に認められた保護者の要求に応じて。 研究者の意見では、抗凝固療法の継続が被験者の健康に有害である場合.

これは完全なプロトコルでさらに詳しく説明されています。 9 データ品質保証 9.1 データ品質 以下に定義されている監視および監査手順に従います。

9.2 文書化 CRF に作成されたエントリは、ソース ドキュメントに対して検証可能であるか、CRF に直接入力されている必要があります。この場合、CRF へのエントリはソース データと見なされます。 検証するソース データ パラメータとソース ドキュメントの識別を文書化する必要があります。 調査ファイルとすべてのソース データは、調査結果の最終公開後、ソース データを破棄できる場合は 5 年間保持されます。 公開された結果は、特定の個人を追跡することはできません。

9.3 研究管理/委員会 9.3.1 執行委員会 (EXC) EXC は、研究の全体的な科学的責任を負います。 その任務と責任は、最終的なプロトコルを作成して承認し、必要に応じてプロトコルの修正を共同執筆し、DSMB の推奨事項を遵守することを含め、科学的に健全で安全な研究の実施を保証し、DSMB の推奨事項を決定し、統計をレビューして承認することです。分析計画、データ収集と分析の完全性を保証し、最終結果と補助研究の公開と提示の方針を決定する 9.3.2 研究管理および調整委員会 (SMCC) SMCC は、研究の全体的な臨床的責任を負います。 そのタスクと責任は、プロトコルのレビュー、CRF のレビュー、アドバイスによる EXC のサポート、研究登録の進捗状況の監視、研究管理の問題への対処/解決、および結果の分析と提示への参加です。

メンバー (著者グループ):

独立裁定委員会 (IAC) には次の役割があります。期間はIACによって評価されます。研究看護師は、イベントに関連するすべての関連文書をIACに提供しますが、IACは、イベントを評価している間、各患者の監視方法について盲検化されます。 審査結果は、最終的な分析の基礎となります。 B. データの安全性とモニタリング (DSMB 機能)。つまり、この委員会は、EXC に患者の安全の保護に関連する推奨事項を提供する責任も負います。これには、募集の停止と研究の停止が含まれます。 この目的のために、DSMB は再発性血栓塞栓症と出血のすべての発生率を 3 か月ごとに見直します。第 11 章を参照してください。

9.3.4 研究の外部監視 研究プロトコルへの遵守は、外部機関によって監視されます。 10 倫理的および法的側面 10.1 倫理委員会 (EC) 研究は、ヘルシンキ宣言に従って実施されます。 適切な倫理委員会 (EC) (申請書は国家生命倫理委員会 (NBC) (「Vísindasiðanefnd」)、データ保護機関 (「Persónuvernd」)、および Landspitali Medical Director に送信されます) から文書化された承認が開始前に取得されます。臨床試験実施基準 (GCP)、地域の法律、規制、および組織に従ってください。 規制当局の承認/認可通知が整備され、研究開始前に完全に文書化されます。

10.2 研究の倫理的実施 この研究の実施、評価、および文書化に関連するこのプロトコルで定められた手順は、研究者が GCP ガイドラインおよびヘルシンキ宣言に詳述されている指針に従うことを保証するように設計されています。 この調査は、適用される現地の法律および規制に従って実施されます。 これには、規制当局へのソース文書への直接アクセスを許可することを含め、規制当局の代表者による随時の検査が含まれる場合があります。

10.3 被験者の情報と同意 コア情報とインフォームド コンセント フォームが提供されます。 研究固有の手順が行われる前に、書面によるインフォームドコンセントを取得する必要があります。 研究への参加および被験者によるインフォームド コンセントの日付は、被験者のファイルに適切に記録する必要があります。

10.4 保険 研究に参加するすべての被験者は、適用される法律および/または規制に従って、ランドスピタリ病院の患者保険の対象となります。

10.5 秘密保持 対象者を特定するすべての記録は秘密にされ、適用される法律および/または規制によって許可される範囲で、公開されることはありません。 件名のみが CRF に記録されます。 名前と被験者番号のリストは、EXC とその従業員によって別々に保管されます。 研究結果が公表された場合、被験者の身元は完全に機密のままとなります。 ただし、研究者は被験者の記録を特定できるようにリストを維持します。

10.6 データの保管 治験責任医師は、治験文書ファイルを 5 年間保管するよう手配します。 11 統計および分析方法 11.1 統計分析計画 (SAP) 計画については、以下のセクションで説明します。 ただし、SAP は、計画された分析に影響を与える研究の実行またはデータにおけるプロトコルの修正または予期しない問題を許可します。

11.2 分析母集団 モニタリング意図 (「ITM」) 母集団は、無作為化されたすべての患者で構成されます。つまり、患者数と割り当てられたモニタリング方法が研究データベースに記録されます。

患者は、割り当てられたモニタリング方法によって分析されます。 患者は、研究に参加している間、患者年数に貢献します。患者年分析のために、次の患者は、患者が意図した治療期間内に研究結果の完全な評価を行った最終日に打ち切られます。 事前定義された無作為試験期間中に血栓塞栓症または出血イベントが発生しなかった患者、フォローアップに失敗した患者、血栓塞栓イベント以外の理由で死亡した患者、事前定義された治療期間の終了前にインフォームドコンセントを撤回した患者、および有効性または安全性の結果が得られなかった人。 プロトコルごとの集団（PPP）は、プロトコルからの大きな逸脱のないすべての無作為化された患者で構成されます。 以下の逸脱は、PP 母集団からの除外につながります: 割り当てに従って検査されなかった患者、または VKA 治療がまったく受けられなかった患者抗凝固療法、併用薬の使用）は、記述統計を使用して治療グループごとに要約され、従来の統計手法を使用してベースライン特性に関してグループが比較されます。 すべての主要な臨床イベントは、レイキャビク地域で唯一の救急病院である Landspitali に入院する可能性が高いため、フォローアップの損失はごくわずかであると予想されます。 したがって、サンプルサイズの調整は必要ないと考えられます。 プロトコルごとの分析で分析母集団から除外された患者は、検査方法と除外の理由によってリストされます。 途中で研究を中止した無作為化された患者の数と割合は、中止の主な理由と治療群によって表にされます。

11.3.1 非劣性マージンの推定 この研究は、成功した抗凝固療法の分析とモニタリングに役立ちます。 この計算のために、我々は、抗凝固管理センターによって監視および投薬された、抗凝固の適応症が混在する患者の臨床転帰に関する研究からのデータを使用した(Palareti, Leali et al. 1996; Wilson, Wells et al. 2003; Abdelhafiz and Wheeldon 2004; Menendez-Jandula, Souto et al. 2005)。 これらの研究では、主要な出血と血栓塞栓性イベントの合計エンドポイントは 100 患者年当たり 2.7 から 7.3 の範囲であり、血栓塞栓性イベントの発生率は 100 患者年当たり 0.9 から 5.4 (0.9 から 5.4%) であり、95% CI の低いマージンでした。 2.9 から 8.2% の範囲です。 最大の観察研究 (Palareti, Leali et al. 1996; Wilson, Wells et al. 2003; Abdelhafiz and Wheeldon 2004; Menendez-Jandula, Souto et al. 2005) および唯一のランダム化研究 (Palareti, Leali et al. 1996; Wilson, Wells et al. 2003; Abdelhafiz and Wheeldon 2004; Menendez-Jandula, Souto et al. 2005) では、それぞれ 3.5% と 5.4% の TE イベント率がありました。 したがって、予想される TE イベント率 (97% の成功率) として 3% の TE イベント率を使用し、5.5% の非劣性 (有効性の成功率は 94.5%) を使用することにしました。 この 2.5% の差は臨床的に重要であると考えていますが、以前のいくつかの研究では、イベント発生率の 95% CI の範囲内です。 これらの考慮事項に基づいて、1 年間の観察後に 80% の確実性で試験方法の臨床的に重要なイベントの統計的非劣性を示すために必要な参加者の適切な数は、各グループの約 600 (576) 患者、つまり 600 (576) ) 各グループの患者年数。

11.4 主要事象分析（有効性および安全性分析）出血イベントは ITT 集団に基づきます。 一次および二次エンドポイントについては、カプラン・マイヤー曲線を使用して 2 つのグループで無イベント生存率を比較します。 必要に応じて、最初のイベントまでの時間が Cox の比例ハザード モデルを使用して分析されます。

11.5 中間分析 11.5.1 試験のモニタリング 試験の進行状況は継続的にモニタリングされます。 安全目的のための中間分析は、3、6、9、および 12 か月で計画されています。 これに基づいて、DSMB によってリスクベネフィットが評価されます。

11.6 代理エンドポイント分析 目標範囲内の時間の中央値、INR が安定するまでの時間、およびその他の代理パラメーターは、数値行のマンホイットニー検定またはその他の適切な統計検定を使用して評価されます。