阿莫地喹-青蒿琥酯联合蒿甲醚-苯泛群治疗单纯性疟疾的疗效研究

研究设计和地点 进行了一项开放式随机研究，以验证接受青蒿琥酯和阿莫地喹 (ASAQ) 方案的组在 42 天后寄生虫血症复发的风险并不低于接受蒿甲醚-本蒽醌 (AL) 方案的组这一假设。

这些患者是在 2008 年 4 月至 2009 年 3 月期间从刚果民主共和国加丹加省 Pweto 卫生区 Pweto 综合参考医院的门诊部招募的。

程序 年龄介于 6 至 59 个月且体重 ≥ 5 千克的儿童如果患有恶性疟原虫感染（纳入时的密度阈值在 2,000 至 200,000/µl 之间）、发烧或过去 24 小时内有发烧史，则有资格入组，没有严重疟疾的迹象，没有研究药物过敏的报告，也没有严重的伴随发热性疾病。

所包括的儿童被随机分配到两个治疗组之一，比例为 1:1，没有任何分层。 随机列表由计算机以六个为一组生成。 治疗分配保存在密封和编号的不透明信封中。 参与者的入组顺序与他们被诊断出的顺序相同。

ASAQ (ASAQ Winthrop®, Sanofi-Aventis) 每天给药一次，持续三天，具体如下：5 至 8.9 公斤儿童服用青蒿琥酯 25 毫克/阿莫地喹 67.5 毫克片剂，9 至 17.9 公斤儿童服用青蒿琥酯 50 毫克/阿莫地喹 135 毫克片剂公斤。 1 片蒿甲醚 20 毫克/苯蒽醌 120 毫克； (Coartem® Novartis Pharma, Basel, Switzerland) 对体重为 5 至 14.9 kg 的儿童每天两次给药，持续三天，对体重为 15 至 24.9 kg 的儿童每天两次给药两片药片，持续三天。 在这三天内，所有剂量的药物都在直接观察下给药。 如果患者在接受后 30 分钟内呕吐，则重新给予全剂量药物。 呕吐超过两次的患者被排除在研究之外。

严重疟疾或任何其他严重健康状况的迹象（即 严重营养不良）、最近 7 天接受抗疟疾治疗和混合疟疾感染也是排除标准。

在第 2 天、第 3 天、第 7 天、第 14 天、第 21 天、第 28 天、第 35 天和第 42 天或发病期间的任何一天进行临床评估（包括测量腋窝温度）、蜱虫和薄涂片以及血红蛋白测量。

疟疾结果分类 根据 2009 年 WHO 指南将结果分类为充分的临床和寄生虫学反应 (ACPR)、早期治疗失败 (ETF)、晚期临床失败 (LCF)、晚期寄生虫学失败 (LPF) 或随访中断。

随访中断包括违反治疗方案、失访、在研究方案之外使用其他抗疟药（如奎宁）或撤销同意以禁止进一步随访。

药物耐受性也在临床上进行了评估。 不良事件定义为研究期间患者出现的任何不良症状，无论其是否与治疗相关。

PCR 基因分型 在传播密集的地区，多种基因型感染很常见，在无药随访期间再次发生疟疾或复发性寄生虫血症可能是由于相同的感染或不同的感染（复发，因此治疗失败或新感染）。 为了区分这两个事件，多态性恶性疟原虫基因，如裂殖子表面蛋白 1 和 2 基因（msp1 和 msp2）和富含谷氨酸的蛋白基因（glurp），如前所述，通过 PCR 进行基因分型。 在乌干达姆巴拉拉的 Epicenter 研究基地进行的 PCR 分析是使用来自所有经历晚期临床或寄生虫学失败的患者的配对样本进行的。 在入组当天和发生治疗失败的那天，在滤纸（Whatman FTA® Cards）上收集血液。 比较了治疗前和治疗后寄生虫的基因型谱；治疗前后基因型相同的患者被认为是复发，治疗前后基因型不同的患者被认为是新感染。

所有 ETF 都被认为是由于复发。 符合 LCF 或 LPF 标准并进行基因分型的患者；根据结果​​，患者被分类为 (i) 通过 PCR 解决并进一步分类为复发或新感染或 (ii) 基因分型失败并记录原因（样本缺失、PCR 未完成或结果不确定）。

统计分析 主要结果是截至随访期第 42 天的 PCR 调整寄生虫学治愈率。 两种分析方法用于评估功效数据。 首先执行符合方案 (PP) 分析，仅包括在整个方案中接受随访、定义的随访期以及可以确定明确治疗结果的患者。 每个治疗组的失败风险计算为归类为失败的患者比例（分子）除以可评估人群中的患者数量（分母）。 在第二种方法中，进行了生存分析，未完成随访且未达到主要结果兴趣的患者被作为非失败纳入分析，但在随访的最后一天被审查。 失败的风险是使用 Kaplan-Meier 乘积极限公式计算的，其中对未归类为失败且随访中断的患者进行了删失数据。 错误纳入且不符合研究纳入标准的患者被排除在两项分析之外。

在 PP 分析（通过基因分型调整）中，可评估人群仅包括由于复发而分类为 ACPR、ETF 或 LCF/LPF 的患者。 在生存分析中，调整和未调整计算的可评估人群包括参与研究的所有患者，但基因分型结果不成功的 LCF/LPF 结果被排除在调整计算之外。 对于未调整的计算，在观察的最后一天截断了随访中断和非恶性疟新感染的患者。 对于调整后的计算，截尾患者还包括新感染恶性疟原虫的患者。

其他变量，例如两个治疗组患者的基线特征，使用 chi2 检验或 Fisher 变量精确检验和连续变量 Student 检验进行比较。

使用 Epidata 3.1 版（欧登塞，丹麦）对数据进行双重输入和验证。 所有分析均使用 Stata 第 10 版（Stats-Corp，College Station，Texas）进行。 p 值 < 0.05 被认为具有统计学意义。