Étude d'efficacité de l'amodiaquine-artésunate et de l'artéméther-luméfantrine pour le traitement du paludisme non compliqué

Conception et site de l'étude Une étude randomisée ouverte a été menée pour tester l'hypothèse selon laquelle le risque de parasitémie récurrente après 42 jours n'est pas inférieur dans le groupe recevant le régime artésunate et amodiaquine (ASAQ) par rapport au groupe recevant le régime artéméther-luméfantrine (AL).

Les patients ont été recrutés au service ambulatoire de l'hôpital général de référence de Pweto, district sanitaire de Pweto, province du Katanga, République démocratique du Congo (RDC), entre avril 2008 et mars 2009.

Procédures Les enfants âgés de 6 à 59 mois et ayant un poids corporel ≥ 5 kg étaient éligibles à l'inclusion s'ils avaient des infections à P. falciparum (seuil de densité à l'inclusion entre 2 000 et 200 000/µl), de la fièvre ou des antécédents de fièvre dans les 24 heures précédentes, aucun signe de paludisme grave, aucune hypersensibilité signalée aux médicaments étudiés et aucune maladie fébrile concomitante grave.

Les enfants inclus ont été randomisés dans l'un des deux bras de traitement, selon un ratio 1:1 sans aucune stratification. La liste de randomisation a été générée par un ordinateur en blocs de six. Les allocations de traitement étaient conservées dans des enveloppes opaques scellées et numérotées. Les participants ont été inscrits dans le même ordre dans lequel ils ont été diagnostiqués.

ASAQ (ASAQ Winthrop®, Sanofi-Aventis) a été administré une fois par jour pendant trois jours, comme suit : un comprimé d'artésunate 25 mg/amodiaquine 67,5 mg pour les enfants de 5 à 8,9 kg, artésunate 50 mg/amodiaquine 135 mg pour les enfants de 9 à 17,9 kg. Un comprimé d'artéméther 20 mg/luméfantrine 120 mg ; (Coartem® Novartis Pharma, Bâle, Suisse) a été administré deux fois par jour pendant trois jours à des enfants pesant de 5 à 14,9 kg et deux comprimés ont été administrés deux fois par jour pendant trois jours à des enfants pesant de 15 à 24,9 kg. Toutes les doses de médicaments ont été administrées sous observation directe pendant les trois jours. Des doses complètes de médicaments ont été ré-administrées si un patient vomissait dans les 30 minutes après réception. Les patients qui ont vomi plus de deux fois ont été exclus de l'étude.

Signes de paludisme grave ou de tout autre problème de santé grave (c. malnutrition sévère), la prise d'un traitement antipaludéen au cours des sept derniers jours et l'infection palustre mixte étaient également des critères d'exclusion.

L'évaluation clinique (y compris la mesure de la température axillaire), les frottis et frottis minces et la mesure de l'hémoglobine ont été effectués les jours 2, 3, 7, 14, 21, 28, 35 et 42 ou n'importe quel jour entre les deux en cas de maladie.

Classification des résultats du paludisme Les résultats ont été classés selon les directives de l'OMS de 2009 en réponse clinique et parasitologique adéquate (ACPR), échec thérapeutique précoce (ETF), échec clinique tardif (LCF), échec parasitologique tardif (LPF) ou suivi interrompu.

Le suivi interrompu incluait la violation du protocole de traitement, la perte de suivi, l'utilisation d'autres antipaludéens (comme la quinine) en dehors du protocole de l'étude ou le retrait du consentement interdisant un suivi ultérieur.

La tolérance aux médicaments a également été évaluée cliniquement. Un événement indésirable a été défini comme tout symptôme indésirable chez un patient au cours de l'étude, qu'il soit lié ou non au traitement.

Génotypage par PCR Dans les zones de transmission intense, où les infections à génotypes multiples sont courantes , un deuxième épisode de paludisme ou une parasitémie récurrente pendant la période de suivi sans médicament peut être dû à la même infection ou à une infection différente (une recrudescence, donc une échec du traitement ou une nouvelle infection, respectivement). Pour distinguer ces deux événements, les gènes polymorphes de P. falciparum, tels que les gènes des protéines de surface de mérozoïte 1 et 2 (msp1 et msp2) et le gène de la protéine riche en glutamate (glurp) ont été génotypés par PCR, comme décrit précédemment. Les analyses PCR, menées à la base de recherche Epicentre, à Mbarara, en Ouganda, ont été réalisées à l'aide d'échantillons appariés de tous les patients présentant un échec clinique ou parasitologique tardif. Le sang a été prélevé sur du papier filtre (cartes Whatman FTA®) le jour de l'inscription et le jour de l'échec du traitement. Les profils génotypiques des parasites avant et après le traitement ont été comparés ; les patients dont les génotypes avant et après traitement étaient identiques ont été considérés comme des recrudescences et les patients dont les génotypes avant et après traitement étaient différents ont été considérés comme de nouvelles infections.

Tous les ETF ont été considérés comme dus à la recrudescence. Patients répondant aux critères de LCF ou LPF chez qui un génotypage a été effectué ; selon les résultats, les patients ont été classés soit (i) résolus par PCR et ensuite classés comme recrudescences ou nouvelles infections, soit (ii) génotypés sans succès avec la raison enregistrée (échantillon manquant, PCR non effectuée ou résultat non concluant).

Analyse statistique Le résultat principal était le taux de guérison parasitologique ajusté par PCR jusqu'au jour 42 de la période de suivi. Deux approches analytiques ont été utilisées pour évaluer les données d'efficacité. Tout d'abord, une analyse per protocole (PP) a été effectuée en incluant uniquement les patients qui ont été suivis tout au long du protocole, une période de suivi définie et chez qui un résultat clair du traitement peut être déterminé. Le risque d'échec pour chaque groupe de traitement a été calculé comme la proportion de patients classés en échec (le numérateur) divisée par le nombre de patients dans la population évaluable (le dénominateur). Dans la deuxième approche, une analyse de survie a été effectuée et les patients dont le suivi était incomplet et qui n'avaient pas atteint l'intérêt du critère principal ont été inclus dans l'analyse en tant que non-échecs, mais censurés le dernier jour du suivi. Le risque d'échec a été calculé à l'aide de la formule de limite de produit de Kaplan-Meier avec des données censurées pour les patients non classés en échec et avec un suivi interrompu. Les patients inclus à tort, qui ne répondaient pas aux critères d'inclusion de l'étude, ont été exclus des deux analyses.

Dans l'analyse PP (ajustement par génotypage), la population évaluable ne comprenait que les patients classés ACPR, ETF ou LCF/LPF en raison d'une recrudescence. Dans l'analyse de survie, la population évaluable pour les calculs ajustés et non ajustés comprenait tous les patients inscrits à l'étude, à l'exception que les résultats LCF/LPF avec des résultats de génotypage infructueux ont été exclus des calculs ajustés. Pour les calculs non ajustés, les patients dont le suivi a été interrompu et les nouvelles infections non falciparum ont été censurés le dernier jour d'observation. Pour les calculs ajustés, les patients censurés ont également inclus ceux avec de nouvelles infections à P. falciparum.

D'autres variables, telles que les caractéristiques de base des patients des deux bras de traitement, ont été comparées à l'aide du test du chi2 ou du test exact de Fisher pour les variables et du test de Student pour les variables continues.

Les données ont été saisies en double et validées à l'aide d'Epidata version 3.1 (Odense, Danemark). Toutes les analyses ont été effectuées avec Stata, version 10 (Stats-Corp, College Station, Texas). Une valeur p < 0,05 était considérée comme statistiquement significative.