Badanie skuteczności amodiachiny-artesunatu i artemeteru-lumefantryny w leczeniu niepowikłanej malarii

Projekt badania i ośrodek Otwarte randomizowane badanie przeprowadzono w celu sprawdzenia hipotezy, że ryzyko nawrotu parazytemii po 42 dniach nie jest mniejsze w grupie otrzymującej artesunate i amodiachinę (ASAQ) w porównaniu z grupą otrzymującą artemeter-lumefantrynę (AL).

Pacjenci byli rekrutowani z oddziału ambulatoryjnego ogólnego szpitala referencyjnego w Pweto, dystrykt zdrowia Pweto, prowincja Katanga, Demokratyczna Republika Konga (DRK), w okresie od kwietnia 2008 do marca 2009.

Procedury Dzieci w wieku od 6 do 59 miesięcy io masie ciała ≥ 5 kg kwalifikowały się do włączenia, jeśli miały zakażenie P. falciparum (próg zagęszczenia przy włączeniu między 2 000 a 200 000/µl), gorączkę lub gorączkę w ciągu ostatnich 24 godzin, brak objawów ciężkiej malarii, brak zgłaszanych nadwrażliwości na badane leki, brak współistniejących poważnych chorób przebiegających z gorączką.

Dzieci włączone do badania zostały losowo przydzielone do jednej z dwóch grup terapeutycznych, w stosunku 1:1 bez stratyfikacji. Lista randomizacji została wygenerowana przez komputer w blokach po sześć. Przydziały leczenia były przechowywane w zapieczętowanych i ponumerowanych nieprzejrzystych kopertach. Uczestnicy zostali zapisani w tej samej kolejności, w jakiej zostali zdiagnozowani.

ASAQ (ASAQ Winthrop®, Sanofi-Aventis) podawano raz dziennie przez trzy dni, w następujący sposób: jedna tabletka artesunatu 25 mg/amodiachina 67,5 mg dla dzieci od 5 do 8,9 kg, artesunate 50 mg/amodiachina 135 mg dla dzieci od 9 do 17,9 kg. Jedna tabletka artemeteru 20 mg/lumefantryna 120 mg; (Coartem® Novartis Pharma, Bazylea, Szwajcaria) podawano dwa razy dziennie przez trzy dni dzieciom o masie ciała od 5 do 14,9 kg, a dwie tabletki podawano dwa razy dziennie przez trzy dni dzieciom o masie ciała od 15 do 24,9 kg. Wszystkie dawki leków podawano pod bezpośrednią obserwacją przez trzy dni. Pełne dawki leków podawano ponownie, jeśli pacjent wymiotował w ciągu 30 minut po przyjęciu. Pacjenci, którzy wymiotowali więcej niż dwa razy, zostali wykluczeni z badania.

Oznaki ciężkiej malarii lub innego poważnego stanu zdrowia (np. ciężkie niedożywienie), przyjmowanie leków przeciwmalarycznych w ciągu ostatnich siedmiu dni oraz mieszana infekcja malarią były również kryteriami wykluczającymi.

Ocenę kliniczną (w tym pomiar temperatury pod pachami), rozmazy kleszczowe i cienkie oraz pomiar hemoglobiny przeprowadzono w dniach 2, 3, 7, 14, 21, 28, 35 i 42 lub w dowolnym dniu pomiędzy nimi w przypadku choroby.

Klasyfikacja wyników leczenia malarii Wyniki zostały sklasyfikowane zgodnie z wytycznymi WHO z 2009 r. jako odpowiednia odpowiedź kliniczna i parazytologiczna (ACPR), wczesne niepowodzenie leczenia (ETF), późne niepowodzenie kliniczne (LCF), późne niepowodzenie parazytologiczne (LPF) lub przerwanie obserwacji.

Przerwanie obserwacji obejmowało naruszenie protokołu leczenia, utratę obserwacji, stosowanie innych leków przeciwmalarycznych (takich jak chinina) poza protokołem badania lub wycofanie zgody zakazującej dalszej obserwacji.

Klinicznie oceniano również tolerancję leku. Zdarzenie niepożądane zdefiniowano jako każdy niepożądany objaw u pacjenta podczas badania, niezależnie od tego, czy był on związany z leczeniem.

Genotypowanie metodą PCR Na obszarach o intensywnym przenoszeniu, gdzie często występują zakażenia wieloma genotypami, drugi epizod malarii lub nawracająca parazytemia w okresie obserwacji bez leków może być spowodowany tą samą infekcją lub inną infekcją (nawrót, a więc niepowodzenie leczenia lub odpowiednio nowa infekcja). Aby rozróżnić te dwa zdarzenia, polimorficzne geny P. falciparum, takie jak geny powierzchniowego białka merozoitu 1 i 2 (msp1 i msp2) oraz gen białka bogatego w glutaminian (glurp) genotypowano metodą PCR, jak opisano wcześniej. Analizy PCR, przeprowadzone w bazie badawczej Epicenter, Mbarara, Uganda, przeprowadzono przy użyciu sparowanych próbek od wszystkich pacjentów, u których wystąpiło późne niepowodzenie kliniczne lub parazytologiczne. Krew pobrano na bibułę filtracyjną (Whatman FTA® Cards) w dniu rejestracji iw dniu wystąpienia niepowodzenia leczenia. Porównano profile genotypowe pasożytów przed i po leczeniu; pacjentów, u których genotypy przed i po leczeniu były identyczne, uznano za nawroty, a pacjentów, u których genotypy przed i po leczeniu były różne, uznano za nowe infekcje.

Uznano, że wszystkie ETF-y powstały z powodu rekrudencji. Pacjenci spełniający kryteria LCF lub LPF, u których wykonano genotypowanie; zgodnie z wynikami, pacjentów sklasyfikowano jako (i) uleczonych metodą PCR i dalej klasyfikowanych jako nawroty lub nowe infekcje lub (ii) z odnotowanym niepowodzeniem genotypowania (brak próbki, niewykonanie PCR lub wynik niejednoznaczny).

Analiza statystyczna Pierwszorzędowym wynikiem był współczynnik wyleczeń parazytologicznych skorygowany o PCR do 42. dnia okresu obserwacji. Do oceny danych dotyczących skuteczności zastosowano dwa podejścia analityczne. Najpierw przeprowadzono analizę per protokół (PP), obejmującą tylko pacjentów, których obserwowano przez cały protokół, określony okres obserwacji iu których można określić jednoznaczny wynik leczenia. Ryzyko niepowodzenia dla każdej leczonej grupy obliczono jako odsetek pacjentów sklasyfikowanych jako niepowodzenie (licznik) podzielony przez liczbę pacjentów w ocenianej populacji (mianownik). W drugim podejściu przeprowadzono analizę przeżycia, a pacjentów z niepełną obserwacją, którzy nie osiągnęli głównego wyniku zainteresowania, włączono do analizy jako niepowodzeń, ale ocenzurowano w ostatnim dniu obserwacji. Ryzyko niepowodzenia obliczono za pomocą formuły limitu produktu Kaplana-Meiera z ocenzurowanymi danymi dla pacjentów, którzy nie zostali sklasyfikowani jako niepowodzenia i z przerwaną obserwacją. Pacjenci błędnie włączeni, którzy nie spełniali kryteriów włączenia do badania, zostali wykluczeni z obu analiz.

W analizie PP (dostosowanie przez genotypowanie) oceniana populacja obejmowała tylko pacjentów sklasyfikowanych jako ACPR, ETF lub LCF/LPF z powodu nawrotu. W analizie przeżycia populacja podlegająca ocenie dla skorygowanych i nieskorygowanych obliczeń obejmowała wszystkich pacjentów włączonych do badania, z wyjątkiem tego, że wyniki LCF/LPF z nieudanymi wynikami genotypowania zostały wykluczone z skorygowanych obliczeń. W przypadku nieskorygowanych obliczeń pacjenci z przerwaną obserwacją i nowymi infekcjami innymi niż falciparum zostali ocenzurowani w ostatnim dniu obserwacji. Do skorygowanych obliczeń ocenzurowani pacjenci obejmowali również pacjentów z nowymi infekcjami P. falciparum.

Inne zmienne, takie jak wyjściowa charakterystyka pacjentów z dwóch grup leczenia, porównano za pomocą testu chi2 lub dokładnego testu Fishera dla zmiennych i testu Studenta dla zmiennych ciągłych.

Dane zostały wprowadzone dwukrotnie i zweryfikowane przy użyciu Epidata w wersji 3.1 (Odense, Dania). Wszystkie analizy przeprowadzono za pomocą Stata, wersja 10 (Stats-Corp, College Station, Texas). Wartość p < 0,05 uznano za istotną statystycznie.