Wirksamkeitsstudie von Amodiaquin-Artesunat und Artemether-Lumefantrin zur Behandlung von unkomplizierter Malaria

Studiendesign und -ort Es wurde eine offene randomisierte Studie durchgeführt, um die Hypothese zu testen, dass das Risiko einer wiederkehrenden Parasitämie nach 42 Tagen in der Gruppe, die eine Behandlung mit Artesunat und Amodiaquin (ASAQ) erhielt, nicht geringer ist als in der Gruppe, die eine Behandlung mit Artemether-Lumefantrin (AL) erhielt.

Die Patienten wurden zwischen April 2008 und März 2009 aus der Ambulanz des allgemeinen Referenzkrankenhauses von Pweto, Gesundheitsbezirk Pweto, Provinz Katanga, Demokratische Republik Kongo (DRK), rekrutiert.

Verfahren Kinder im Alter zwischen sechs und 59 Monaten und mit einem Körpergewicht ≥ 5 kg konnten aufgenommen werden, wenn sie P. falciparum-Infektionen (Dichteschwelle bei Einschluss zwischen 2.000 und 200.000/µl), Fieber oder Fieber in der Vorgeschichte in den letzten 24 Stunden hatten, keine Anzeichen einer schweren Malaria, keine berichteten Überempfindlichkeiten der untersuchten Medikamente und keine schwere begleitende fieberhafte Erkrankung.

Die eingeschlossenen Kinder wurden im Verhältnis 1:1 ohne Stratifizierung in einen der beiden Behandlungsarme randomisiert. Die Randomisierungsliste wurde von einem Computer in Sechserblöcken erstellt. Behandlungszuteilungen wurden in versiegelten und nummerierten undurchsichtigen Umschlägen aufbewahrt. Die Teilnehmer wurden in derselben Reihenfolge eingeschrieben, in der sie diagnostiziert wurden.

ASAQ (ASAQ Winthrop®, Sanofi-Aventis) wurde drei Tage lang einmal täglich wie folgt verabreicht: eine Tablette Artesunat 25 mg/Amodiaquin 67,5 mg für Kinder zwischen 5 und 8,9 kg, Artesunat 50 mg/Amodiaquin 135 mg für Kinder zwischen 9 und 17,9 kg. Eine Tablette Artemether 20 mg/Lumefantrin 120 mg; (Coartem® Novartis Pharma, Basel, Schweiz) wurde Kindern mit einem Körpergewicht von 5 bis 14,9 kg zweimal täglich über drei Tage und Kindern mit einem Körpergewicht von 15 bis 24,9 kg zweimal täglich über drei Tage zwei Tabletten verabreicht. Alle Arzneimitteldosen wurden drei Tage lang unter direkter Beobachtung verabreicht. Vollständige Arzneimitteldosen wurden erneut verabreicht, wenn ein Patient innerhalb von 30 Minuten nach Erhalt erbrach. Patienten, die mehr als zweimal erbrachen, wurden von der Studie ausgeschlossen.

Anzeichen einer schweren Malaria oder eines anderen ernsthaften Gesundheitszustands (d. h. schwere Mangelernährung), die Einnahme von Malariamedikamenten in den letzten sieben Tagen und eine Malaria-Mischinfektion waren ebenfalls Ausschlusskriterien.

An den Tagen 2, 3, 7, 14, 21, 28, 35 und 42 oder im Krankheitsfall an jedem dazwischen liegenden Tag erfolgte eine klinische Beurteilung (inkl. Messung der Achseltemperatur), Zecken- und Dünnabstrich sowie Hämoglobinmessung.

Malaria-Outcome-Klassifizierung Die Outcomes wurden gemäß den WHO-Richtlinien von 2009 als adäquates klinisches und parasitologisches Ansprechen (ACPR), frühes Therapieversagen (ETF), spätes klinisches Versagen (LCF), spätes parasitologisches Versagen (LPF) oder unterbrochene Nachbeobachtung klassifiziert.

Die unterbrochene Nachbeobachtung umfasste einen Verstoß gegen das Behandlungsprotokoll, Lost to Follow-up, die Verwendung anderer Antimalariamittel (z. B. Chinin) außerhalb des Studienprotokolls oder den Widerruf der Einwilligung, der eine weitere Nachbeobachtung verbietet.

Die Arzneimittelverträglichkeit wurde auch klinisch beurteilt. Ein unerwünschtes Ereignis wurde als jedes unerwünschte Symptom bei einem Patienten während der Studie definiert, unabhängig davon, ob es mit der Behandlung in Zusammenhang stand.

PCR-Genotypisierung In Gebieten mit intensiver Übertragung, in denen Infektionen mit mehreren Genotypen häufig sind, kann eine zweite Malaria-Episode oder eine rezidivierende Parasitämie während der arzneimittelfreien Nachbeobachtungszeit auf dieselbe Infektion oder eine andere Infektion zurückzuführen sein (ein Wiederauftreten, also a Behandlungsversagen bzw. eine neue Infektion). Um diese beiden Ereignisse zu unterscheiden, wurden polymorphe P. falciparum-Gene, wie die Merozoiten-Oberflächenprotein-1- und -2-Gene (msp1 und msp2) und das Gen für glutamatreiches Protein (glurp) durch PCR genotypisiert, wie zuvor beschrieben. PCR-Analysen, die in der Epicenter-Forschungsbasis in Mbarara, Uganda, durchgeführt wurden, wurden mit gepaarten Proben von allen Patienten durchgeführt, bei denen ein spätes klinisches oder parasitologisches Versagen auftrat. Blut wurde auf Filterpapier (Whatman FTA®-Karten) am Tag der Aufnahme und am Tag des Behandlungsversagens gesammelt. Die genotypischen Profile für Parasiten vor und nach der Behandlung wurden verglichen; Patienten, bei denen die Genotypen vor und nach der Behandlung identisch waren, wurden als Rezidive betrachtet, und Patienten, bei denen die Genotypen vor und nach der Behandlung unterschiedlich waren, wurden als Neuinfektionen betrachtet.

Alle ETFs wurden als auf Recrudeszenz zurückzuführen betrachtet. Patienten, die die Kriterien für LCF oder LPF erfüllen und bei denen eine Genotypisierung durchgeführt wurde; Gemäß den Ergebnissen wurden die Patienten entweder als (i) durch PCR behoben und weiter als Rezidive oder neue Infektionen kategorisiert oder (ii) als erfolglos genotypisiert, wobei der Grund angegeben wurde (fehlende Probe, PCR nicht durchgeführt oder Ergebnis nicht schlüssig).

Statistische Analyse Das primäre Ergebnis war die PCR-adjustierte parasitologische Heilungsrate bis zum 42. Tag des Nachbeobachtungszeitraums. Zur Bewertung der Wirksamkeitsdaten wurden zwei Analyseansätze verwendet. Zunächst wurde eine Per Protocol (PP)-Analyse durchgeführt, die nur die Patienten umfasste, die während des gesamten Protokolls und des definierten Nachbeobachtungszeitraums beobachtet wurden und bei denen ein eindeutiges Behandlungsergebnis festgestellt werden kann. Das Misserfolgsrisiko für jede Behandlungsgruppe wurde berechnet als der Anteil der Patienten, die als Misserfolg eingestuft wurden (der Zähler), geteilt durch die Anzahl der Patienten in der auswertbaren Population (der Nenner). Beim zweiten Ansatz wurde eine Überlebensanalyse durchgeführt und Patienten mit unvollständiger Nachsorge, die das primäre Ergebnis nicht erreichten, wurden in die Analyse als Nicht-Ausfall eingeschlossen, aber am letzten Tag der Nachsorge zensiert. Das Misserfolgsrisiko wurde unter Verwendung der Kaplan-Meier-Produktgrenzformel mit zensierten Daten für Patienten, die nicht als Misserfolg eingestuft wurden, und mit unterbrochener Nachsorge berechnet. Falsch eingeschlossene Patienten, die die Studieneinschlusskriterien nicht erfüllten, wurden aus beiden Analysen ausgeschlossen.

In der PP-Analyse (Anpassung durch Genotypisierung) umfasste die auswertbare Population nur Patienten, die aufgrund von Rezidiven als ACPR, ETF oder LCF/LPF klassifiziert wurden. In der Überlebensanalyse umfasste die auswertbare Population für angepasste und nicht angepasste Berechnungen alle Patienten, die in die Studie aufgenommen wurden, mit der Ausnahme, dass LCF/LPF-Ergebnisse mit erfolglosen Genotypisierungsergebnissen von den angepassten Berechnungen ausgeschlossen wurden. Für die unbereinigten Berechnungen wurden Patienten mit unterbrochener Nachbeobachtung und Nicht-Falciparum-Neuinfektionen am letzten Beobachtungstag zensiert. Für die angepassten Berechnungen wurden in die zensierten Patienten auch solche mit neuen Infektionen mit P. falciparum einbezogen.

Andere Variablen, wie z. B. die Baseline-Charakteristika der Patienten der beiden Behandlungsarme, wurden unter Verwendung des Chi2-Tests oder des exakten Fisher-Tests für Variablen und des Student-Tests für kontinuierliche Variablen verglichen.

Die Daten wurden doppelt eingegeben und unter Verwendung von Epidata Version 3.1 (Odense, Dänemark) validiert. Alle Analysen wurden mit Stata, Version 10 (Stats-Corp, College Station, Texas) durchgeführt. Ein p-Wert < 0,05 wurde als statistisch signifikant angesehen.