Исследование эффективности амодиахина-артесуната и артеметер-люмефантрина для лечения неосложненной малярии

Дизайн и место исследования Было проведено открытое рандомизированное исследование для проверки гипотезы о том, что риск рецидива паразитемии через 42 дня не ниже в группе, получавшей схему артесуната и амодиахина (ASAQ), по сравнению с группой, получавшей схему артеметер-люмефантрин (AL).

Пациенты были набраны из амбулаторного отделения справочной больницы общего профиля Пвето, медицинский округ Пвето, провинция Катанга, Демократическая Республика Конго (ДРК), в период с апреля 2008 г. по март 2009 г.

Процедуры Дети в возрасте от шести до 59 месяцев и с массой тела ≥ 5 кг имели право на участие в исследовании, если у них были инфекции P. falciparum (порог плотности при включении от 2000 до 200000/мкл), лихорадка или лихорадка в анамнезе в предыдущие 24 часа, отсутствие признаков тяжелой малярии, сообщений о повышенной чувствительности к изучаемым препаратам и серьезных сопутствующих лихорадочных заболеваний.

Включенные дети были рандомизированы в одну из двух групп лечения в соотношении 1:1 без какой-либо стратификации. Список рандомизации был сгенерирован компьютером блоками по шесть. Лечебные ассигнования хранились в запечатанных и пронумерованных непрозрачных конвертах. Участники были зачислены в том же порядке, в котором им был поставлен диагноз.

ASAQ (ASAQ Winthrop®, Sanofi-Aventis) назначали один раз в день в течение трех дней следующим образом: одна таблетка артесуната 25 мг/амодиахина 67,5 мг для детей от 5 до 8,9 кг, артесуната 50 мг/амодиахина 135 мг для детей от 9 до 17,9 кг. кг. Одна таблетка артеметера 20 мг/люмефантрина 120 мг; (Coartem® Novartis Pharma, Базель, Швейцария) назначали два раза в день в течение трех дней детям с массой тела от 5 до 14,9 кг и две таблетки назначали два раза в день в течение трех дней детям с массой тела от 15 до 24,9 кг. Все дозы препаратов вводили под непосредственным наблюдением в течение трех дней. Полные дозы препаратов вводили повторно, если у пациента возникала рвота в течение 30 мин после приема. Пациенты, у которых рвота была более двух раз, исключались из исследования.

Признаки тяжелой малярии или любого другого серьезного состояния здоровья (т. тяжелая недостаточность питания), прием противомалярийного лечения в течение последних семи дней и смешанная малярийная инфекция также были критериями исключения.

Клиническую оценку (включая измерение температуры в подмышечной впадине), клещевой и тонкий мазок и измерение гемоглобина проводили на 2, 3, 7, 14, 21, 28, 35 и 42 день или в любой другой день в случае заболевания.

Классификация исходов малярии Исходы были классифицированы в соответствии с рекомендациями ВОЗ 2009 г. как адекватный клинический и паразитологический ответ (ACPR), ранняя неудача лечения (ETF), поздняя клиническая неудача (LCF), поздняя паразитологическая неудача (LPF) или прерванное наблюдение.

Прерванное последующее наблюдение включало нарушение протокола лечения, потерю для последующего наблюдения, использование других противомалярийных препаратов (таких как хинин) вне протокола исследования или отзыв согласия, запрещающий дальнейшее наблюдение.

Переносимость препарата также оценивали клинически. Побочное явление определяли как любой нежелательный симптом у пациента во время исследования, независимо от того, был ли он связан с лечением.

ПЦР-генотипирование В районах с интенсивной передачей инфекции, где распространены множественные генотипные инфекции, второй эпизод малярии или рецидивирующая паразитемия в течение периода наблюдения без лекарств могут быть вызваны той же инфекцией или другой инфекцией (рецидив, т. неэффективность лечения или новая инфекция соответственно). Чтобы различить эти два события, полиморфные гены P. falciparum, такие как гены поверхностного белка 1 и 2 мерозоита (msp1 и msp2) и ген белка, богатого глутаматом (glurp), были генотипированы с помощью ПЦР, как описано ранее. ПЦР-анализ, проведенный на исследовательской базе «Эпицентр» в Мбараре, Уганда, проводился с использованием парных образцов от всех пациентов с поздней клинической или паразитологической недостаточностью. Кровь собирали на фильтровальную бумагу (карточки Whatman FTA®) в день регистрации и в день, когда лечение было неэффективным. Сравнивали генотипические профили паразитов до и после лечения; пациенты, у которых генотипы до и после лечения были идентичными, считались рецидивами, а пациенты, у которых различались генотипы до и после лечения, считались новыми инфекциями.

Считалось, что все ETF возникли из-за рецидива. Пациенты, отвечающие критериям LCF или LPF, у которых было проведено генотипирование; в соответствии с результатами пациенты были классифицированы как (i) разрешенные с помощью ПЦР и далее классифицированные как рецидивы или новые инфекции, или (ii) неудачно генотипированные с зарегистрированной причиной (отсутствие образца, невыполнение ПЦР или результат неубедительный).

Статистический анализ Первичным результатом была частота паразитологического излечения с поправкой на ПЦР вплоть до 42-го дня периода наблюдения. Для оценки данных об эффективности использовались два аналитических подхода. Сначала был проведен анализ по протоколу (PP), включающий только пациентов, за которыми наблюдали на протяжении всего протокола, с определенным периодом наблюдения и у которых можно было определить четкий результат лечения. Риск неудачи для каждой группы лечения рассчитывали как долю пациентов, классифицированных как неудача (числитель), деленную на количество пациентов в оцениваемой популяции (знаменатель). При втором подходе был проведен анализ выживаемости, и пациенты с неполным наблюдением, которые не достигли основного исхода, были включены в анализ как безотказные, но цензурированы в последний день наблюдения. Риск неудачи рассчитывали с использованием формулы предельного продукта Каплана-Мейера с цензурированными данными для пациентов, которые не были классифицированы как неудачи и с прерванным последующим наблюдением. Неправильно включенные пациенты, которые не соответствовали критериям включения в исследование, были исключены из обоих анализов.

В анализе PP (с поправкой на генотипирование) оцениваемая популяция включала только пациентов, классифицированных как ACPR, ETF или LCF/LPF из-за рецидива. В анализе выживаемости оцениваемая популяция для скорректированных и нескорректированных расчетов включала всех пациентов, включенных в исследование, за исключением случаев, когда исходы LCF/LPF с неудачными результатами генотипирования были исключены из скорректированных расчетов. Для нескорректированных расчетов пациенты с прерванным наблюдением и новыми инфекциями, не связанными с falciparum, подвергались цензуре в последний день наблюдения. Для скорректированных расчетов цензурированные пациенты также включали пациентов с новыми инфекциями, вызванными P. falciparum.

Другие переменные, такие как исходные характеристики пациентов двух групп лечения, сравнивали с использованием критерия хи2 или точного критерия Фишера для переменных и критерия Стьюдента для непрерывных переменных.

Данные были введены дважды и проверены с использованием Epidata версии 3.1 (Оденсе, Дания). Все анализы проводились с помощью Stata, версия 10 (Stats-Corp, Колледж-Стейшн, Техас). Значение p <0,05 считалось статистически значимым.