Effektstudie av Amodiaquine-Artesunate och Artemether-Lumefantrine för behandling av okomplicerad malaria

Studiedesign och plats En öppen randomiserad studie genomfördes för att testa hypotesen att risken för återkommande parasitemi efter 42 dagar inte är sämre i gruppen som får behandling med artesunat och amodiakin (ASAQ) jämfört med gruppen som får behandling med artemeter-lumefantrin (AL).

Patienterna rekryterades från poliklinisk avdelning på det allmänna referenssjukhuset i Pweto, hälsodistriktet i Pweto, provinsen Katanga, Demokratiska republiken Kongo (DRC), mellan april 2008 och mars 2009.

Tillvägagångssätt Barn mellan sex och 59 månader och med en kroppsvikt ≥ 5 kg var berättigade till inskrivning om de hade P. falciparum-infektioner (densitetströskel vid inkludering mellan 2 000 och 200 000/µl), feber eller anamnes på feber under de senaste 24 timmarna, inga tecken på allvarlig malaria, inga rapporterade överkänsligheter av de studerade läkemedlen och ingen allvarlig samtidig febersjukdom.

De inkluderade barnen randomiserades i en av de två behandlingsarmarna, i förhållandet 1:1 utan någon stratifiering. Randomiseringslistan genererades av en dator i block om sex. Behandlingstilldelningar förvarades i förseglade och numrerade ogenomskinliga kuvert. Deltagarna skrevs in i samma ordning som de diagnostiserades.

ASAQ (ASAQ Winthrop®, Sanofi-Aventis) administrerades en gång dagligen i tre dagar, enligt följande: en tablett artesunat 25 mg/amodiakin 67,5 mg för barn mellan 5 och 8,9 kg, artesunat 50 mg/amodiakin 135 mg för barn mellan 9 och 17. kg. En tablett artemeter 20 mg/lumefantrin 120 mg; (Coartem® Novartis Pharma, Basel, Schweiz) administrerades två gånger dagligen under tre dagar till barn med en kroppsvikt på 5 till 14,9 kg och två tabletter administrerades två gånger dagligen i tre dagar till barn med en kroppsvikt på 15 till 24,9 kg. Alla doser av läkemedel administrerades under direkt observation under de tre dagarna. Fulla doser av läkemedel administrerades på nytt om en patient kräktes inom 30 minuter efter mottagandet. Patienter som kräktes mer än två gånger exkluderades från studien.

Tecken på allvarlig malaria eller något annat allvarligt hälsotillstånd (dvs. allvarlig undernäring), intag av anti-malariabehandling under de senaste sju dagarna och blandad malariainfektion var också uteslutningskriterier.

Klinisk bedömning (inklusive mätning av axillär temperatur), fästing och tunna utstryk samt hemoglobinmätning gjordes dag 2, 3, 7, 14, 21, 28, 35 och 42 eller vilken dag som helst däremellan vid sjukdom.

Klassificering av malariautfall Utfall klassificerades enligt WHO:s riktlinjer från 2009 som adekvat kliniskt och parasitologiskt svar (ACPR), tidig behandlingssvikt (ETF), sen klinisk svikt (LCF), sen parasitologisk svikt (LPF) eller avbruten uppföljning.

Uppföljning som avbröts inkluderade brott mot behandlingsprotokollet, förlorade till uppföljning, användning av andra anti-malariamedel (som kinin) utanför studieprotokollet eller återkallande av samtycke som förbjöd ytterligare uppföljning.

Läkemedels tolerabilitet utvärderades också kliniskt. En biverkning definierades som alla oönskade symtom hos en patient under studien oavsett om det var relaterat till behandlingen.

PCR-genotypning I områden med intensiv överföring, där flera genotypinfektioner är vanliga, kan en andra episod av malaria eller en återkommande parasitemi under den läkemedelsfria uppföljningsperioden bero på samma infektion eller en annan infektion (en återväxt, alltså en behandlingssvikt eller en ny infektion). För att särskilja dessa två händelser genotypades polymorfa P. falciparum-gener, såsom merozoitens ytprotein 1- och 2-gener (msp1 och msp2) och den glutamatrika proteingenen (glurp) med PCR, som tidigare beskrivits. PCR-analyser, utförda vid Epicenters forskningsbas, Mbarara, Uganda, utfördes med hjälp av parade prover från alla patienter som upplever sent kliniskt eller parasitologiskt misslyckande. Blod samlades på filterpapper (Whatman FTA®-kort) på inskrivningsdagen och dagen då behandlingen misslyckades. De genotypiska profilerna för parasiter före och efter behandling jämfördes; Patienter där genotyper före och efter behandling var identiska betraktades som återväxter och patienter där genotyper före och efter behandling var olika ansågs som nya infektioner.

Alla ETF:er ansågs bero på återväxt. Patienter som uppfyller kriterierna för LCF eller LPF hos vilka genotypning gjordes; enligt resultaten klassificerades patienterna som antingen (i) lösta genom PCR och ytterligare kategoriserade som återfall eller nya infektioner eller (ii) genotypade utan framgång med den antecknade orsaken (saknat prov, PCR ej gjort eller resultat osäkra).

Statistisk analys Det primära resultatet var den PCR-justerade parasitologiska botningshastigheten fram till dag 42 av uppföljningsperioden. Två analytiska metoder användes för att bedöma effektivitetsdata. Först utfördes en analys per protokoll (PP) med endast de patienter som följdes under hela protokollet, definierad uppföljningsperiod och i vilka ett tydligt behandlingsresultat kan fastställas. Risken för misslyckande för varje behandlingsgrupp beräknades som andelen patienter klassificerade som misslyckande (täljaren) dividerat med antalet patienter i den utvärderbara populationen (nämnaren). I det andra tillvägagångssättet gjordes överlevnadsanalys och patienter med ofullständig uppföljning som inte nådde det primära utfallsintresset inkluderades i analysen som icke-misslyckanden, men censurerades sista dagen av uppföljningen. Risken för misslyckande beräknades med hjälp av Kaplan-Meiers produktgränsformel med data censurerade för patienter som inte klassificerades som fel och med avbruten uppföljning. Patienter som inkluderades felaktigt, som inte uppfyllde studiens inklusionskriterier, exkluderades från båda analyserna.

I PP-analysen (justering genom genotypning) inkluderade den utvärderbara populationen endast patienter klassificerade som ACPR, ETF eller LCF/LPF på grund av återväxt. I överlevnadsanalysen inkluderade den utvärderbara populationen för justerade och ojusterade beräkningar alla patienter som ingick i studien, med undantag för att LCF/LPF-utfall med misslyckade genotypningsutfall exkluderades från de justerade beräkningarna. För de ojusterade beräkningarna censurerades patienter med uppföljningsavbrutna och icke-falciparum nya infektioner den sista observationsdagen. För de justerade beräkningarna inkluderade censurerade patienter även de med nya P. falciparum-infektioner.

Andra variabler, såsom baslinjeegenskaperna för patienterna i de två behandlingsarmarna, jämfördes med chi2-testet eller Fishers exakta test för variabler och Students test för kontinuerliga variabler.

Data dubbelinmatades och validerades med Epidata version 3.1 (Odense, Danmark). Alla analyser utfördes med Stata, version 10 (Stats-Corp, College Station, Texas). Ett p-värde < 0,05 ansågs vara statistiskt signifikant.