Estudo da Eficácia do Artesunato de Amodiaquina e do Arteméter-Lumefantrina no Tratamento da Malária Não Complicada

Desenho e local do estudo Um estudo randomizado aberto foi conduzido para testar a hipótese de que o risco de parasitemia recorrente após 42 dias não é inferior no grupo que recebeu o regime de artesunato e amodiaquina (ASAQ) em comparação com o grupo que recebeu o regime de artemeter-lumefantrina (AL).

Os pacientes foram recrutados no ambulatório do hospital geral de referência de Pweto, distrito sanitário de Pweto, província de Katanga, República Democrática do Congo (RDC), entre abril de 2008 e março de 2009.

Procedimentos Crianças com idade entre seis e 59 meses e peso corporal ≥ 5kg eram elegíveis para inclusão se tivessem infecções por P. falciparum (limiar de densidade na inclusão entre 2.000 e 200.000/µl), febre ou história de febre nas 24 horas anteriores, sem sinais de malária grave, sem relatos de hipersensibilidade das drogas estudadas e sem doença febril grave concomitante.

As crianças incluídas foram randomizadas em um dos dois braços de tratamento, na proporção de 1:1, sem qualquer estratificação. A lista de randomização foi gerada por um computador em blocos de seis. As alocações de tratamento foram mantidas em envelopes opacos selados e numerados. Os participantes foram inscritos na mesma ordem em que foram diagnosticados.

ASAQ (ASAQ Winthrop®, Sanofi-Aventis) foi administrado uma vez ao dia durante três dias, da seguinte forma: um comprimido de artesunato 25mg/amodiaquina 67,5 mg para crianças entre 5 a 8,9 kg, artesunato 50mg/amodiaquina 135 mg para crianças entre 9 a 17,9 kg. Um comprimido de arteméter 20 mg/lumefantrina 120 mg; (Coartem® Novartis Pharma, Basel, Suíça) foi administrado duas vezes ao dia por três dias a crianças com peso corporal de 5 a 14,9 kg e dois comprimidos foram administrados duas vezes ao dia por três dias a crianças com peso corporal de 15 a 24,9 kg. Todas as doses de drogas foram administradas sob observação direta durante os três dias. Doses completas de drogas foram readministradas se um paciente vomitasse dentro de 30 minutos após o recebimento. Pacientes que vomitaram mais de duas vezes foram excluídos do estudo.

Sinais de malária grave ou qualquer outra condição de saúde grave (ou seja, desnutrição grave), ingestão de tratamento antimalárico nos últimos sete dias e infecção por malária mista também foram critérios de exclusão.

A avaliação clínica (incluindo a medição da temperatura axilar), carrapatos e esfregaços finos e medição da hemoglobina foram realizados nos dias 2, 3, 7, 14, 21, 28, 35 e 42 ou em qualquer dia intermediário em caso de doença.

Classificação dos resultados da malária Os resultados foram classificados de acordo com as diretrizes da OMS de 2009 como resposta clínica e parasitológica adequada (ACPR), falha precoce do tratamento (ETF), falha clínica tardia (LCF), falha parasitológica tardia (LPF) ou seguimento interrompido.

O acompanhamento interrompido incluiu violação do protocolo de tratamento, perda de acompanhamento, uso de outros antimaláricos (como quinino) fora do protocolo do estudo ou retirada do consentimento que proibia o acompanhamento posterior.

A tolerabilidade da droga também foi avaliada clinicamente. Um evento adverso foi definido como qualquer sintoma indesejável em um paciente durante o estudo, independentemente de estar relacionado ao tratamento.

Genotipagem por PCR Em áreas de transmissão intensa, onde infecções de genótipos múltiplos são comuns, um segundo episódio de malária ou uma parasitemia recorrente durante o período de acompanhamento sem drogas pode ser devido à mesma infecção ou a uma infecção diferente (recrudescência, portanto, falha no tratamento ou uma nova infecção, respectivamente). Para distinguir esses dois eventos, genes polimórficos de P. falciparum, como os genes da proteína de superfície merozoíta 1 e 2 (msp1 e msp2) e o gene da proteína rica em glutamato (glurp), foram genotipados por PCR, conforme descrito anteriormente. As análises de PCR, conduzidas na base de pesquisa Epicenter, Mbarara, Uganda, foram realizadas usando amostras pareadas de todos os pacientes com falha clínica ou parasitológica tardia. O sangue foi coletado em papel de filtro (Whatman FTA® Cards) no dia da inscrição e no dia em que ocorreu a falha do tratamento. Os perfis genotípicos para parasitas pré e pós-tratamento foram comparados; pacientes nos quais os genótipos pré e pós-tratamento eram idênticos foram considerados como recrudescências e pacientes nos quais os genótipos pré e pós-tratamento eram diferentes foram considerados como novas infecções.

Todos os ETFs foram considerados devido à recrudescência. Pacientes que atendem aos critérios para LCF ou LPF nos quais a genotipagem foi realizada; de acordo com os resultados, os pacientes foram classificados como (i) resolvidos por PCR e posteriormente categorizados como recrudescências ou novas infecções ou (ii) genotipados sem sucesso com o motivo registrado (amostra ausente, PCR não realizado ou resultado inconclusivo).

Análise estatística O desfecho primário foi a taxa de cura parasitológica ajustada por PCR até o dia 42 do período de acompanhamento. Duas abordagens analíticas foram usadas para avaliar os dados de eficácia. Primeiro, foi realizada uma análise por protocolo (PP), incluindo apenas os pacientes que foram acompanhados durante todo o protocolo, período de acompanhamento definido e nos quais um resultado claro do tratamento pode ser determinado. O risco de falha para cada grupo de tratamento foi calculado como a proporção de pacientes classificados como falha (o numerador) dividida pelo número de pacientes na população avaliável (o denominador). Na segunda abordagem, foi realizada a análise de sobrevida e os pacientes com seguimento incompleto que não atingiram o desfecho primário de interesse foram incluídos na análise como não falhas, mas censurados no último dia de seguimento. O risco de falha foi calculado pela fórmula limite do produto de Kaplan-Meier com dados censurados para pacientes que não foram classificados como falhas e com seguimento interrompido. Os pacientes incluídos erroneamente, que não atenderam aos critérios de inclusão do estudo, foram excluídos de ambas as análises.

Na análise de PP (ajuste por genotipagem), a população avaliável incluiu apenas pacientes classificados como ACPR, ETF ou LCF/LPF por recrudescência. Na análise de sobrevida, a população avaliável para cálculos ajustados e não ajustados incluiu todos os pacientes inscritos no estudo, com exceção dos resultados LCF/LPF com resultados de genotipagem malsucedidos que foram excluídos dos cálculos ajustados. Para os cálculos não ajustados, os pacientes com seguimento interrompido e novas infecções não falciparum foram censurados no último dia de observação. Para os cálculos ajustados, os pacientes censurados também incluíram aqueles com novas infecções por P. falciparum.

Outras variáveis, como as características basais dos pacientes dos dois braços de tratamento, foram comparadas usando o teste chi2 ou o teste exato de Fisher para variáveis ​​e o teste de Student para variáveis ​​contínuas.

Os dados foram inseridos duplamente e validados usando Epidata versão 3.1 (Odense, Danemark). Todas as análises foram realizadas com Stata, versão 10 (Stats-Corp, College Station, Texas). Um valor de p < 0,05 foi considerado estatisticamente significativo.