Az Amodiaquine-Artesunate és az Artemeter-Lumefantrin hatékonysági tanulmánya a szövődménymentes malária kezelésében

A vizsgálat felépítése és helyszíne Nyílt randomizált vizsgálatot végeztek annak a hipotézisnek a tesztelésére, hogy a 42 nap elteltével kiújuló parazitaemia kockázata nem alacsonyabb az artesunát és amodiakin (ASAQ) kezelést kapó csoportban, mint az artemeter-lumefantrin (AL) kezelésben részesülő csoportban.

A betegeket Pweto általános referenciakórházának járóbeteg osztályáról vették fel, Pweto egészségügyi körzetében, Katanga tartományban, Kongói Demokratikus Köztársaságban (KDK) 2008 áprilisa és 2009 márciusa között.

Eljárások Hat és 59 hónap közötti, ≥ 5 kg testtömegű gyermekek voltak alkalmasak a felvételre, ha P. falciparum fertőzésben (sűrűségi küszöbérték a beszámításkor 2000 és 200 000/µl között volt), lázuk vagy lázuk volt az elmúlt 24 órában, nem észleltek súlyos maláriára utaló jeleket, nem jelentettek túlérzékenységet a vizsgált gyógyszerekkel szemben, és nincs súlyos kísérő lázas betegség sem.

A bevont gyermekeket a két kezelési kar egyikébe randomizálták, 1:1 arányban, minden rétegződés nélkül. A randomizációs listát egy számítógép állította elő hat blokkban. A kezelési kiosztásokat lezárt és számozott, átlátszatlan borítékokban tartottuk. A résztvevőket ugyanabban a sorrendben vették fel, amelyben diagnosztizálták őket.

Az ASAQ-t (ASAQ Winthrop®, Sanofi-Aventis) naponta egyszer adták be három napon keresztül, az alábbiak szerint: 1 tabletta arteszunát 25 mg/amodiakin 67,5 mg 5-8,9 kg közötti gyermekeknek, 50 mg artesunát/amodiakin 135 mg 9-17 év közötti gyermekeknek. kg. Egy tabletta artemether 20 mg/lumefantrin 120 mg; (Coartem® Novartis Pharma, Basel, Svájc) naponta kétszer adták be három napon át 5-14,9 kg testtömegű gyermekeknek, és két tablettát adtak be naponta kétszer három napon át a 15-24,9 kg testtömegű gyermekeknek. A gyógyszer minden dózisát közvetlen megfigyelés mellett adtuk be a három napon keresztül. Ha a beteg az átvételt követő 30 percen belül hányt, a gyógyszerek teljes adagját újra beadták. Azokat a betegeket, akik kétszer hánytak, kizárták a vizsgálatból.

Súlyos malária vagy bármely más súlyos egészségi állapot jelei (pl. súlyos alultápláltság), maláriaellenes kezelésben részesült az elmúlt hét napban, valamint a vegyes maláriafertőzés szintén kizárási kritérium volt.

A klinikai értékelést (beleértve a hónalj hőmérsékletének mérését), a kullancs- és vékonykeneteket, valamint a hemoglobinmérést a 2., 3., 7., 14., 21., 28., 35. és 42. napon, illetve betegség esetén bármelyik napon végeztük.

A malária kimenetelének osztályozása Az eredményeket a WHO 2009-es iránymutatásai szerint adekvát klinikai és parazitológiai válasz (ACPR), korai kezelési sikertelenség (ETF), késői klinikai sikertelenség (LCF), késői parazitológiai kudarc (LPF) vagy megszakított követés kategóriába sorolták.

A megszakított nyomon követés magában foglalta a kezelési protokoll megsértését, a nyomon követés miatti elvesztést, a vizsgálati protokollon kívüli egyéb maláriaellenes szerek (például kinin) alkalmazását vagy a további nyomon követést tiltó hozzájárulás visszavonását.

A gyógyszer tolerálhatóságát klinikailag is értékelték. A nemkívánatos esemény a vizsgálat során a betegnél jelentkező bármely nemkívánatos tünet, függetlenül attól, hogy összefüggésben volt-e a kezeléssel.

PCR genotipizálás Intenzív transzmissziós területeken, ahol gyakori a többszörös genotípusú fertőzés, a malária második epizódja vagy ismétlődő parazitaemia a gyógyszermentes utánkövetési időszakban ugyanazon fertőzés vagy más fertőzés következménye lehet (újrahullás, így kezelés sikertelensége, vagy új fertőzés). E két esemény megkülönböztetésére a polimorf P. falciparum géneket, például a merozoit felszíni fehérje 1 és 2 génjét (msp1 és msp2) és a glutamátban gazdag fehérje gént (glurp) genotipizáltuk PCR-rel, a korábban leírtak szerint. Az ugandai Mbarara állambeli Epicenter kutatóbázison végzett PCR-elemzéseket az összes késői klinikai vagy parazitológiai kudarcban szenvedő beteg páros mintáinak felhasználásával végezték. Vért vettünk szűrőpapíron (Whatman FTA® Cards) a beiratkozás napján, és a kezelés meghiúsulása napján történt. Összehasonlították a kezelés előtti és utáni paraziták genotípusos profilját; Azokat a betegeket, akiknél a kezelés előtti és utáni genotípusok azonosak voltak, új fertőzésnek tekintették, és azokat a betegeket, akiknél a kezelés előtti és utáni genotípusok eltérőek voltak, új fertőzésnek.

Valamennyi ETF-et a recrudescencia miattinak tekintették. Az LCF vagy LPF kritériumainak megfelelő betegek, akiknél genotipizálást végeztek; Az eredmények szerint a betegeket vagy (i) PCR-rel feloldott állapotba sorolták, és tovább kategorizálták, mint újbóli kiújulást vagy új fertőzést, vagy (ii) sikertelenül genotipizáltak, az okot rögzítve (hiányzó minta, PCR nem történt vagy az eredmény nem meggyőző).

Statisztikai elemzés Az elsődleges eredmény a PCR-rel korrigált parazitológiai gyógyulási arány volt a követési időszak 42. napjáig. A hatékonysági adatok értékeléséhez két analitikai megközelítést alkalmaztak. Először egy protokollonkénti (PP) analízist végeztek, amely csak azokat a betegeket foglalta magában, akiket a protokoll alatt végig követtek, meghatározott követési időszakot, és akiknél egyértelmű kezelési eredmény határozható meg. Az egyes kezelési csoportok sikertelenségének kockázatát úgy számítottuk ki, hogy a sikertelennek minősített betegek arányát (a számlálót) elosztjuk az értékelhető populációban lévő betegek számával (a nevező). A második megközelítésben túlélési elemzést végeztek, és a nem teljes utánkövetéssel rendelkező betegeket, akik nem érték el az elsődleges kimenetelű érdeklődést, nem kudarcként bevonták az elemzésbe, de a követés utolsó napján cenzúrázták. A meghibásodás kockázatát a Kaplan-Meier termékhatárképlet segítségével számították ki, olyan betegek adataival, akiket nem minősítettek kudarcnak, és megszakadt a követés. A tévesen bevont betegeket, akik nem feleltek meg a vizsgálati felvételi kritériumoknak, mindkét elemzésből kizárták.

A PP analízisben (genotipizálással igazítva) az értékelhető populációban csak a recrudescencia miatt ACPR, ETF vagy LCF/LPF kategóriába sorolt ​​betegek szerepeltek. A túlélési elemzésben a korrigált és kiigazítatlan számításokhoz értékelhető populáció minden, a vizsgálatba bevont beteget tartalmazott, azzal az eltéréssel, hogy a sikertelen genotipizálási eredménnyel járó LCF/LPF kimeneteleket kizárták a korrigált számításokból. A kiigazítatlan számításokhoz a megszakított követési és nem falciparum-fertőzésben szenvedő betegeket a megfigyelés utolsó napján cenzúrázták. A kiigazított számításokhoz a cenzúrázott betegek közé azok is beletartoztak, akik új P. falciparum fertőzésben szenvedtek.

Más változókat, mint például a két kezelési kar betegeinek kiindulási jellemzőit, a chi2-teszt vagy a Fisher-féle egzakt teszt, a folytonos változók esetében a Student-teszt segítségével hasonlítottuk össze.

Az adatokat kétszer vittük be és az Epidata 3.1-es verziójával (Odense, Danemark) ellenőriztük. Minden elemzést a Stata 10-es verziójával végeztünk (Stats-Corp, College Station, Texas). A 0,05-nél kisebb p-értéket statisztikailag szignifikánsnak tekintettük.