Studio di efficacia di amodiachina-artesunato e artemetere-lumefantrina per il trattamento della malaria non complicata

Disegno e sede dello studio È stato condotto uno studio randomizzato in aperto per verificare l'ipotesi che il rischio di parassitemia ricorrente dopo 42 giorni non sia inferiore nel gruppo trattato con artesunato e amodiachina (ASAQ) rispetto al gruppo trattato con artemetere-lumefantrina (AL).

I pazienti sono stati reclutati dal reparto ambulatoriale dell'ospedale generale di riferimento di Pweto, distretto sanitario di Pweto, provincia di Katanga, Repubblica Democratica del Congo (RDC), tra aprile 2008 e marzo 2009.

Procedure I bambini di età compresa tra sei e 59 mesi e con un peso corporeo ≥ 5 kg erano idonei per l'arruolamento se avevano infezioni da P. falciparum (soglia di densità all'inclusione tra 2.000 e 200.000/µl), febbre o storia di febbre nelle 24 ore precedenti, nessun segno di malaria grave, nessuna ipersensibilità segnalata ai farmaci studiati e nessuna grave malattia febbrile concomitante.

I bambini inclusi sono stati randomizzati in uno dei due bracci di trattamento, in un rapporto 1:1 senza alcuna stratificazione. L'elenco di randomizzazione è stato generato da un computer in blocchi di sei. Le assegnazioni di trattamento erano conservate in buste opache sigillate e numerate. I partecipanti sono stati arruolati nello stesso ordine in cui sono stati diagnosticati.

ASAQ (ASAQ Winthrop®, Sanofi-Aventis) è stato somministrato una volta al giorno per tre giorni, come segue: una compressa di artesunato 25 mg/amodiachina 67,5 mg per bambini tra 5 e 8,9 kg, artesunato 50 mg/amodiachina 135 mg per bambini tra 9 e 17,9 kg kg. Una compressa di artemetere 20 mg/lumefantrina 120 mg; (Coartem® Novartis Pharma, Basilea, Svizzera) è stato somministrato due volte al giorno per tre giorni a bambini con un peso corporeo da 5 a 14,9 kg e due compresse sono state somministrate due volte al giorno per tre giorni a bambini con un peso corporeo da 15 a 24,9 kg. Tutte le dosi di farmaci sono state somministrate sotto osservazione diretta per i tre giorni. Le dosi complete di farmaci venivano somministrate nuovamente se un paziente vomitava entro 30 minuti dal ricevimento. I pazienti che hanno vomitato più di due volte sono stati esclusi dallo studio.

Segni di malaria grave o qualsiasi altra grave condizione di salute (ad es. Anche la malnutrizione grave), l'assunzione di trattamenti antimalarici negli ultimi sette giorni e l'infezione da malaria mista erano criteri di esclusione.

La valutazione clinica (inclusa la misurazione della temperatura ascellare), le zecche e gli strisci sottili e la misurazione dell'emoglobina sono stati eseguiti nei giorni 2, 3, 7, 14, 21, 28, 35 e 42 o in qualsiasi giorno intermedio in caso di malattia.

Classificazione degli esiti della malaria Gli esiti sono stati classificati secondo le linee guida dell'OMS del 2009 come risposta clinica e parassitologica adeguata (ACPR), fallimento precoce del trattamento (ETF), fallimento clinico tardivo (LCF), fallimento parassitologico tardivo (LPF) o follow-up interrotto.

Il follow-up interrotto includeva la violazione del protocollo di trattamento, la perdita del follow-up, l'uso di altri antimalarici (come il chinino) al di fuori del protocollo di studio o la revoca del consenso che vietava un ulteriore follow-up.

Anche la tollerabilità del farmaco è stata valutata clinicamente. Un evento avverso è stato definito come qualsiasi sintomo indesiderato in un paziente durante lo studio, indipendentemente dal fatto che fosse correlato al trattamento.

Genotipizzazione PCR Nelle aree di trasmissione intensa, dove sono comuni infezioni da genotipi multipli, un secondo episodio di malaria o una parassitemia ricorrente durante il periodo di follow-up libero dal farmaco può essere dovuto alla stessa infezione o a un'altra infezione (una recrudescenza, quindi un fallimento del trattamento o una nuova infezione, rispettivamente). Per distinguere questi due eventi, i geni polimorfici di P. falciparum, come i geni della proteina di superficie del merozoite 1 e 2 (msp1 e msp2) e il gene della proteina ricca di glutammato (glurp) sono stati genotipizzati mediante PCR, come descritto in precedenza. Le analisi PCR, condotte presso la base di ricerca Epicenter, Mbarara, Uganda, sono state eseguite utilizzando campioni accoppiati di tutti i pazienti con fallimento clinico o parassitologico tardivo. Il sangue è stato raccolto su carta da filtro (Whatman FTA® Cards) il giorno dell'arruolamento e il giorno in cui si è verificato il fallimento del trattamento. Sono stati confrontati i profili genotipici per i parassiti pre e post trattamento; i pazienti in cui i genotipi prima e dopo il trattamento erano identici sono stati considerati come recrudescenze ei pazienti in cui i genotipi prima e dopo il trattamento erano diversi sono stati considerati come nuove infezioni.

Tutti gli ETF sono stati considerati causa di recrudescenza. Pazienti che soddisfano i criteri per LCF o LPF in cui è stata eseguita la genotipizzazione; in base ai risultati, i pazienti sono stati classificati come (i) risolti mediante PCR e ulteriormente classificati come recrudescenze o nuove infezioni o (ii) genotipizzati senza successo con il motivo registrato (campione mancante, PCR non eseguita o risultato non conclusivo).

Analisi statistica L'outcome primario era il tasso di guarigione parassitologica aggiustato per PCR fino al giorno 42 del periodo di follow-up. Sono stati utilizzati due approcci analitici per valutare i dati di efficacia. In primo luogo è stata eseguita un'analisi per protocollo (PP) includendo solo i pazienti che sono stati seguiti per tutto il protocollo, un periodo di follow-up definito e nei quali è possibile determinare un chiaro esito del trattamento. Il rischio di fallimento per ciascun gruppo di trattamento è stato calcolato come la percentuale di pazienti classificati come fallimento (il numeratore) divisa per il numero di pazienti nella popolazione valutabile (il denominatore). Nel secondo approccio, è stata eseguita l'analisi della sopravvivenza e i pazienti con follow-up incompleto che non hanno raggiunto l'outcome primario di interesse sono stati inclusi nell'analisi come non fallimenti, ma censurati l'ultimo giorno di follow-up. Il rischio di fallimento è stato calcolato utilizzando la formula del limite del prodotto di Kaplan-Meier con dati censurati per i pazienti che non sono stati classificati come fallimenti e con follow-up interrotto. I pazienti erroneamente inclusi, che non soddisfacevano i criteri di inclusione nello studio, sono stati esclusi da entrambe le analisi.

Nell'analisi PP (aggiustamento per genotipizzazione), la popolazione valutabile includeva solo pazienti classificati come ACPR, ETF o LCF/LPF a causa di recrudescenza. Nell'analisi di sopravvivenza, la popolazione valutabile per i calcoli aggiustati e non aggiustati comprendeva tutti i pazienti arruolati nello studio, con l'eccezione che i risultati LCF/LPF con esiti di genotipizzazione non riusciti sono stati esclusi dai calcoli aggiustati. Per i calcoli non aggiustati, i pazienti con follow-up interrotto e nuove infezioni non da falciparum sono stati censurati l'ultimo giorno di osservazione. Per i calcoli corretti, i pazienti censurati includevano anche quelli con nuove infezioni da P. falciparum.

Altre variabili, come le caratteristiche basali dei pazienti dei due bracci di trattamento, sono state confrontate utilizzando il test chi2 o il test esatto di Fisher per le variabili e il test di Student per le variabili continue.

I dati sono stati inseriti due volte e convalidati utilizzando Epidata versione 3.1 (Odense, Danemark). Tutte le analisi sono state eseguite con Stata, versione 10 (Stats-Corp, College Station, Texas). Un p-value <0,05 è stato considerato statisticamente significativo.