Effektivitetsundersøgelse af Amodiaquine-Artesunate og Artemether-Lumefantrin til behandling af ukompliceret malaria

Studiedesign og sted Et åbent randomiseret studie blev udført for at teste hypotesen om, at risikoen for tilbagevendende parasitæmi efter 42 dage ikke er ringere i gruppen, der får artesunat- og amodiaquin (ASAQ)-regimen sammenlignet med gruppen, der får artemether-lumefantrin (AL)-regimen.

Patienterne blev rekrutteret fra ambulatoriet på det generelle referencehospital i Pweto, sundhedsdistriktet i Pweto, provinsen Katanga, Den Demokratiske Republik Congo (DRC), mellem april 2008 og marts 2009.

Procedurer Børn i alderen mellem seks og 59 måneder og med en kropsvægt ≥ 5 kg var berettiget til optagelse, hvis de havde P. falciparum-infektioner (densitetstærskel ved inklusion mellem 2.000 og 200.000/µl), feber eller tidligere feber inden for de foregående 24 timer, ingen tegn på svær malaria, ingen rapporteret overfølsomhed af de undersøgte lægemidler og ingen alvorlig samtidig febril sygdom.

De inkluderede børn blev randomiseret i en af ​​de to behandlingsarme i forholdet 1:1 uden nogen stratificering. Randomiseringslisten blev genereret af en computer i blokke af seks. Behandlingstildelinger blev opbevaret i forseglede og nummererede uigennemsigtige kuverter. Deltagerne blev tilmeldt i samme rækkefølge, som de blev diagnosticeret.

ASAQ (ASAQ Winthrop®, Sanofi-Aventis) blev administreret én gang dagligt i tre dage som følger: en tablet artesunat 25 mg/amodiaquin 67,5 mg til børn mellem 5 og 8,9 kg, artesunat 50 mg/amodiaquin 135 mg til børn mellem 9 og 17. kg. En tablet artemether 20 mg/lumefantrin 120 mg; (Coartem® Novartis Pharma, Basel, Schweiz) blev administreret to gange dagligt i tre dage til børn med en kropsvægt på 5 til 14,9 kg, og to tabletter blev administreret to gange dagligt i tre dage til børn med en kropsvægt på 15 til 24,9 kg. Alle doser af lægemidler blev administreret under direkte observation i de tre dage. Fuld doser af lægemidler blev genindgivet, hvis en patient kastede op inden for 30 minutter efter modtagelsen. Patienter, der kastede op mere end to gange, blev udelukket fra undersøgelsen.

Tegn på alvorlig malaria eller enhver anden alvorlig helbredstilstand (dvs. alvorlig underernæring), indtagelse af anti-malariabehandling inden for de sidste syv dage og blandet malariainfektion var også eksklusionskriterier.

Klinisk vurdering (inklusive måling af aksillær temperatur), tæge- og tynde udstrygninger og hæmoglobinmåling blev udført på dag 2, 3, 7, 14, 21, 28, 35 og 42 eller en hvilken som helst dag imellem i tilfælde af sygdom.

Klassificering af malariaresultater Resultaterne blev klassificeret i henhold til WHO-retningslinjerne fra 2009 som tilstrækkelig klinisk og parasitologisk respons (ACPR), tidlig behandlingssvigt (ETF), sent klinisk svigt (LCF), sent parasitologisk svigt (LPF) eller opfølgning afbrudt.

Opfølgning afbrudt omfattede overtrædelse af behandlingsprotokol, tabt til opfølgning, brug af andre anti-malariamidler (såsom kinin) uden for undersøgelsesprotokollen eller tilbagetrækning af samtykke, der forbød yderligere opfølgning.

Lægemiddeltolerabilitet blev også vurderet klinisk. En bivirkning blev defineret som ethvert uønsket symptom hos en patient under undersøgelsen, uanset om det var relateret til behandlingen.

PCR-genotypebestemmelse I områder med intens overførsel, hvor flere genotypeinfektioner er almindelige, kan en anden episode af malaria eller en tilbagevendende parasitæmi under den lægemiddelfrie opfølgningsperiode skyldes den samme infektion eller en anden infektion (en genopblomstring, således en behandlingssvigt eller en ny infektion). For at skelne mellem disse to hændelser blev polymorfe P. falciparum-gener, såsom merozoitoverfladeprotein 1- og 2-generne (msp1 og msp2) og det glutamatrige proteingen (glurp) genotypet ved PCR, som tidligere beskrevet. PCR-analyser, udført på Epicenters forskningsbase, Mbarara, Uganda, blev udført ved hjælp af parrede prøver fra alle patienter, der oplevede sent klinisk eller parasitologisk svigt. Blod blev opsamlet på filterpapir (Whatman FTA® Cards) på tilmeldingsdagen, og dagen for behandlingssvigt opstod. De genotypiske profiler for parasitter før og efter behandling blev sammenlignet; Patienter, hvor genotyper før og efter behandling var identiske, blev betragtet som recrudescences, og patienter, hvor genotyper før og efter behandling var forskellige, blev betragtet som nye infektioner.

Alle ETF'er blev anset for at skyldes gengang. Patienter, der opfylder kriterierne for LCF eller LPF, hos hvem genotypebestemmelse blev udført; i henhold til resultaterne blev patienterne klassificeret som enten (i) løst ved PCR og yderligere kategoriseret som recrudescences eller nye infektioner eller (ii) mislykket genotypet med den registrerede årsag (manglende prøve, PCR ikke udført eller resultat inkonklusivt).

Statistisk analyse Det primære resultat var den PCR-justerede parasitologiske helbredelsesrate op til dag 42 i opfølgningsperioden. To analytiske tilgange blev brugt til at vurdere effektivitetsdata. Først blev der udført en pr. protokol (PP) analyse, som kun omfattede de patienter, der blev fulgt gennem hele protokollen, defineret opfølgningsperiode, og hvor et klart behandlingsresultat kan bestemmes. Risikoen for svigt for hver behandlingsgruppe blev beregnet som andelen af ​​patienter klassificeret som svigt (tælleren) divideret med antallet af patienter i den evaluerbare population (nævneren). I den anden tilgang blev overlevelsesanalyse udført, og patienter med ufuldstændig opfølgning, som ikke nåede den primære udfaldsinteresse, blev inkluderet i analysen som ikke-fejl, men censureret på den sidste dag af opfølgningen. Risikoen for svigt blev beregnet ved hjælp af Kaplan-Meier produktgrænseformlen med data censureret for patienter, der ikke var klassificeret som fejl og med afbrudt opfølgning. Patienter, der var inkluderet forkert, og som ikke opfyldte undersøgelsens inklusionskriterier, blev udelukket fra begge analyser.

I PP-analysen (justering ved genotypebestemmelse) omfattede den evaluerbare population kun patienter klassificeret som ACPR, ETF eller LCF/LPF på grund af genudbrud. I overlevelsesanalysen inkluderede den evaluerbare population for justerede og ujusterede beregninger alle patienter, der var inkluderet i undersøgelsen, med den undtagelse at LCF/LPF-resultater med mislykkede genotypningsresultater blev udelukket fra de justerede beregninger. Til de ujusterede beregninger blev patienter med opfølgningsafbrudte og ikke-falciparum nye infektioner censureret på den sidste observationsdag. Til de justerede beregninger inkluderede censurerede patienter også dem med nye P. falciparum-infektioner.

Andre variabler, såsom baseline-karakteristika for patienterne i de to behandlingsarme, blev sammenlignet med chi2-testen eller Fishers eksakte test for variabler og Students test for kontinuerte variabler.

Data blev dobbeltindtastet og valideret ved hjælp af Epidata version 3.1 (Odense, Danmark). Alle analyser blev udført med Stata, version 10 (Stats-Corp, College Station, Texas). En p-værdi < 0,05 blev betragtet som statistisk signifikant.