Studie účinnosti amodiachin-artesunátu a artemether-lumefantrinu při léčbě nekomplikované malárie

Uspořádání a místo studie Byla provedena otevřená randomizovaná studie, aby se ověřila hypotéza, že riziko rekurentní parazitémie po 42 dnech není nižší ve skupině užívající režim artesunátu a amodiaquinu (ASAQ) ve srovnání se skupinou užívající režim artemether-lumefantrin (AL).

Pacienti byli rekrutováni z ambulance všeobecné referenční nemocnice Pweto, zdravotní oblast Pweto, provincie Katanga, Demokratická republika Kongo (DRC), mezi dubnem 2008 a březnem 2009.

Postupy Děti ve věku od 6 do 59 měsíců a s tělesnou hmotností ≥ 5 kg měly nárok na zařazení, pokud měly infekce P. falciparum (práh hustoty při zařazení mezi 2 000 a 200 000/µl), horečku nebo horečku v anamnéze v předchozích 24 hodinách, bez známek těžké malárie, bez hlášené přecitlivělosti na studované léky a bez závažného doprovodného horečnatého onemocnění.

Zahrnuté děti byly randomizovány do jednoho ze dvou léčebných ramen v poměru 1:1 bez jakékoli stratifikace. Randomizační seznam vygeneroval počítač v blocích po šesti. Léčebné alokace byly uchovávány v zapečetěných a očíslovaných neprůhledných obálkách. Účastníci byli zařazeni ve stejném pořadí, v jakém byli diagnostikováni.

ASAQ (ASAQ Winthrop®, Sanofi-Aventis) byl podáván jednou denně po dobu tří dnů následujícím způsobem: jedna tableta artesunátu 25 mg/amodiachin 67,5 mg pro děti mezi 5 až 8,9 kg, artesunát 50 mg/amodiachin 135 mg pro děti mezi 9 až 17. kg. Jedna tableta artemetheru 20 mg/lumefantrinu 120 mg; (Coartem® Novartis Pharma, Basel, Švýcarsko) byl podáván dvakrát denně po dobu tří dnů dětem s tělesnou hmotností 5 až 14,9 kg a dvě tablety dvakrát denně po dobu tří dnů dětem s tělesnou hmotností 15 až 24,9 kg. Všechny dávky léků byly podávány za přímého pozorování po dobu tří dnů. Plné dávky léků byly znovu podány, pokud pacient zvracel do 30 minut po přijetí. Pacienti, kteří zvraceli více než dvakrát, byli ze studie vyloučeni.

Příznaky vážné malárie nebo jiného vážného zdravotního stavu (tj. těžká podvýživa), užívání antimalarické léčby v posledních sedmi dnech a smíšená malárie byly rovněž vylučovacími kritérii.

Klinické hodnocení (včetně měření axilární teploty), klíšťové a tenké stěry a měření hemoglobinu byly prováděny ve dnech 2, 3, 7, 14, 21, 28, 35 a 42 nebo kterýkoli den mezitím v případě onemocnění.

Klasifikace výsledků malárie Výsledky byly klasifikovány podle doporučení WHO z roku 2009 jako adekvátní klinická a parazitologická odpověď (ACPR), časné selhání léčby (ETF), pozdní klinické selhání (LCF), pozdní parazitologické selhání (LPF) nebo přerušené sledování.

Přerušení následného sledování zahrnovalo porušení léčebného protokolu, ztrátu při sledování, použití jiných antimalarik (jako je chinin) mimo protokol studie nebo odvolání souhlasu zakazujícího další sledování.

Snášenlivost léku byla také hodnocena klinicky. Nežádoucí příhoda byla definována jako jakýkoli nežádoucí příznak u pacienta během studie bez ohledu na to, zda souvisel s léčbou.

Genotypizace PCR V oblastech intenzivního přenosu, kde jsou běžné infekce více genotypů, může být druhá epizoda malárie nebo rekurentní parazitémie během období sledování bez léků způsobena stejnou infekcí nebo jinou infekcí (recidiva, tedy selhání léčby, resp. nová infekce). Pro rozlišení těchto dvou jevů byly genotypizovány polymorfní geny P. falciparum, jako jsou geny pro merozoitový povrchový protein 1 a 2 (msp1 a msp2) a gen pro protein bohatý na glutamát (glurp), jak bylo popsáno dříve. PCR analýzy provedené na výzkumné základně Epicenter, Mbarara, Uganda, byly provedeny s použitím párových vzorků od všech pacientů, u kterých došlo k pozdnímu klinickému nebo parazitologickému selhání. Krev byla odebrána na filtrační papír (Whatman FTA® Cards) v den zařazení a v den, kdy došlo k selhání léčby. Byly porovnány genotypové profily parazitů před a po léčbě; pacienti, u kterých byly genotypy před léčbou a po léčbě identické, byli považováni za nové infekce a pacienti, u kterých byly genotypy před léčbou a po léčbě odlišné, byli považováni za nové infekce.

Všechny ETF byly považovány za důsledek recrudescence. Pacienti splňující kritéria pro LCF nebo LPF, u kterých byla provedena genotypizace; podle výsledků byli pacienti klasifikováni buď jako (i) vyřešení pomocí PCR a dále kategorizováni jako rerudescence nebo nové infekce nebo (ii) neúspěšně genotypovaní se zaznamenaným důvodem (chybějící vzorek, neprovedena PCR nebo výsledek neprůkazný).

Statistická analýza Primárním výstupem byla míra parazitologického vyléčení upravená pomocí PCR do 42. dne období sledování. K hodnocení údajů o účinnosti byly použity dva analytické přístupy. Nejprve byla provedena analýza podle protokolu (PP) zahrnující pouze pacienty, kteří byli sledováni v průběhu protokolu, definovanou dobu sledování a u kterých lze určit jasný výsledek léčby. Riziko selhání pro každou léčebnou skupinu bylo vypočteno jako podíl pacientů klasifikovaných jako selhání (čitatel) dělený počtem pacientů v hodnotitelné populaci (jmenovatel). Ve druhém přístupu byla provedena analýza přežití a pacienti s neúplným sledováním, kteří nedosáhli zájmu o primární výsledek, byli zahrnuti do analýzy jako bez selhání, ale cenzurováni v poslední den sledování. Riziko selhání bylo vypočítáno pomocí Kaplan-Meierova vzorce limitu produktu s daty cenzurovanými pro pacienty, kteří nebyli klasifikováni jako selhání, a s přerušeným sledováním. Pacienti nesprávně zařazení, kteří nesplňovali kritéria pro zařazení do studie, byli z obou analýz vyloučeni.

V analýze PP (upravená genotypizací) zahrnovala hodnotitelná populace pouze pacienty klasifikované jako ACPR, ETF nebo LCF/LPF z důvodu rerudescence. V analýze přežití zahrnovala hodnotitelná populace pro upravené a neupravené výpočty všechny pacienty zařazené do studie s výjimkou, že výsledky LCF/LPF s neúspěšnými výsledky genotypizace byly z upravených výpočtů vyloučeny. Pro neupravené výpočty byli pacienti s přerušeným sledováním a novými infekcemi bez falciparu cenzurováni poslední den pozorování. Pro upravené výpočty zahrnovali cenzurovaní pacienti také pacienty s novými infekcemi P. falciparum.

Další proměnné, jako jsou základní charakteristiky pacientů ze dvou léčebných ramen, byly porovnány pomocí chi2 testu nebo Fisherova exaktního testu pro proměnné a Studentova testu pro spojité proměnné.

Data byla zadána dvakrát a ověřena pomocí Epidata verze 3.1 (Odense, Dánsko). Všechny analýzy byly provedeny pomocí Stata, verze 10 (Stats-Corp, College Station, Texas). Za statisticky významnou byla považována p-hodnota < 0,05.