Estudio de eficacia de amodiaquina-artesunato y arteméter-lumefantrina para el tratamiento de la malaria no complicada

Diseño y lugar del estudio Se realizó un estudio aleatorizado abierto para probar la hipótesis de que el riesgo de parasitemia recurrente después de 42 días no es inferior en el grupo que recibe el régimen de artesunato y amodiaquina (ASAQ) en comparación con el grupo que recibe el régimen de arteméter-lumefantrina (AL).

Los pacientes fueron reclutados de la consulta externa del hospital general de referencia de Pweto, distrito sanitario de Pweto, provincia de Katanga, República Democrática del Congo (RDC), entre abril de 2008 y marzo de 2009.

Procedimientos Los niños de entre seis y 59 meses y con un peso corporal ≥ 5 kg eran elegibles para la inscripción si tenían infecciones por P. falciparum (umbral de densidad en la inclusión entre 2.000 y 200.000/µl), fiebre o antecedentes de fiebre en las últimas 24 horas, sin signos de paludismo grave, sin hipersensibilidad informada a los fármacos estudiados y sin enfermedad febril concomitante grave.

Los niños incluidos fueron aleatorizados en uno de los dos brazos de tratamiento, en una proporción 1:1 sin ninguna estratificación. La lista de aleatorización fue generada por una computadora en bloques de seis. Las asignaciones de tratamiento se mantuvieron en sobres opacos sellados y numerados. Los participantes se inscribieron en el mismo orden en que fueron diagnosticados.

ASAQ (ASAQ Winthrop®, Sanofi-Aventis) se administró una vez al día durante tres días, de la siguiente manera: una tableta de artesunato 25 mg/amodiaquina 67,5 mg para niños de 5 a 8,9 kg, artesunato 50 mg/amodiaquina 135 mg para niños de 9 a 17,9 kg. Una tableta de arteméter 20 mg/lumefantrina 120 mg; (Coartem® Novartis Pharma, Basilea, Suiza) se administró dos veces al día durante tres días a niños con un peso corporal de 5 a 14,9 kg y se administraron dos comprimidos dos veces al día durante tres días a niños con un peso corporal de 15 a 24,9 kg. Todas las dosis de fármacos se administraron bajo observación directa durante los tres días. Se volvían a administrar dosis completas de medicamentos si un paciente vomitaba dentro de los 30 minutos posteriores a la recepción. Los pacientes que vomitaron más de dos veces fueron excluidos del estudio.

Signos de malaria severa o cualquier otra condición de salud grave (es decir, desnutrición severa), la toma de tratamiento antipalúdico en los últimos siete días y la infección por malaria mixta también fueron criterios de exclusión.

La evaluación clínica (incluida la medición de la temperatura axilar), la garrapata y frotis delgados y la medición de hemoglobina se realizaron los días 2, 3, 7, 14, 21, 28, 35 y 42 o cualquier día intermedio en caso de enfermedad.

Clasificación de los resultados de la malaria Los resultados se clasificaron según las directrices de la OMS de 2009 como respuesta clínica y parasitológica adecuada (ACPR), fracaso temprano del tratamiento (ETF), fracaso clínico tardío (LCF), fracaso parasitológico tardío (LPF) o seguimiento interrumpido.

El seguimiento interrumpido incluyó la violación del protocolo de tratamiento, la pérdida del seguimiento, el uso de otros antipalúdicos (como la quinina) fuera del protocolo del estudio o la retirada del consentimiento que prohibía un seguimiento posterior.

La tolerabilidad del fármaco también se evaluó clínicamente. Un evento adverso se definió como cualquier síntoma indeseable en un paciente durante el estudio independientemente de si estaba relacionado con el tratamiento.

Genotipado por PCR En áreas de transmisión intensa, donde las infecciones por genotipos múltiples son comunes, un segundo episodio de malaria o una parasitemia recurrente durante el período de seguimiento sin medicamentos puede deberse a la misma infección o a una infección diferente (un recrudecimiento, por lo tanto, una fracaso del tratamiento o una nueva infección, respectivamente). Para distinguir estos dos eventos, los genes polimórficos de P. falciparum, como los genes de la proteína de superficie de merozoito 1 y 2 (msp1 y msp2) y el gen de la proteína rica en glutamato (glurp), se genotiparon mediante PCR, como se describió anteriormente. Los análisis de PCR, realizados en la base de investigación Epicenter, Mbarara, Uganda, se realizaron utilizando muestras pareadas de todos los pacientes que experimentaron fallas clínicas o parasitológicas tardías. Se recolectó sangre en papel de filtro (tarjetas Whatman FTA®) el día de la inscripción y el día en que ocurrió el fracaso del tratamiento. Se compararon los perfiles genotípicos de los parásitos antes y después del tratamiento; los pacientes en los que los genotipos antes y después del tratamiento eran idénticos se consideraron como recrudescencias y los pacientes en los que los genotipos antes y después del tratamiento eran diferentes se consideraron como nuevas infecciones.

Se consideró que todos los ETF se debían al recrudecimiento. Pacientes que cumplieron los criterios de LCF o LPF en los que se realizó el genotipado; de acuerdo con los resultados, los pacientes se clasificaron como (i) resueltos por PCR y luego categorizados como recrudecimientos o nuevas infecciones o (ii) genotipados sin éxito con el motivo registrado (muestra faltante, PCR no realizada o resultado no concluyente).

Análisis estadístico El resultado primario fue la tasa de curación parasitológica ajustada por PCR hasta el día 42 del período de seguimiento. Se utilizaron dos enfoques analíticos para evaluar los datos de eficacia. Primero se realizó un análisis por protocolo (PP) que incluyó solo a los pacientes que fueron seguidos a lo largo del protocolo, período de seguimiento definido y en quienes se puede determinar un resultado claro del tratamiento. El riesgo de fracaso para cada grupo de tratamiento se calculó como la proporción de pacientes clasificados como fracaso (el numerador) dividida por el número de pacientes en la población evaluable (el denominador). En el segundo enfoque, se realizó un análisis de supervivencia y los pacientes con seguimiento incompleto que no alcanzaron el resultado primario de interés se incluyeron en el análisis como no fracasos, pero censurados en el último día de seguimiento. El riesgo de fracaso se calculó mediante la fórmula de límite de producto de Kaplan-Meier con datos censurados para pacientes que no fueron clasificados como fracasos y con seguimiento interrumpido. Los pacientes mal incluidos, que no cumplían con los criterios de inclusión del estudio, fueron excluidos de ambos análisis.

En el análisis de PP (ajustando por genotipado), la población evaluable incluía únicamente pacientes clasificados como ACPR, ETF o LCF/LPF por recrudecimiento. En el análisis de supervivencia, la población evaluable para los cálculos ajustados y no ajustados incluyó a todos los pacientes inscritos en el estudio, con la excepción de que los resultados LCF/LPF con resultados de genotipado fallidos se excluyeron de los cálculos ajustados. Para los cálculos no ajustados, los pacientes con seguimiento interrumpido y nuevas infecciones no falciparum fueron censurados en el último día de observación. Para los cálculos ajustados, los pacientes censurados también incluyeron aquellos con nuevas infecciones por P. falciparum.

Otras variables, como las características basales de los pacientes de los dos brazos de tratamiento, se compararon mediante la prueba de chi2 o la prueba exacta de Fisher para variables y la prueba de Student para variables continuas.

Los datos se ingresaron dos veces y se validaron con Epidata versión 3.1 (Odense, Dinamarca). Todos los análisis se realizaron con Stata, versión 10 (Stats-Corp, College Station, Texas). Un valor de p < 0,05 se consideró estadísticamente significativo.