Amodiakiini-Artesunaatin ja Artetether-Lumefantriinin tehokkuustutkimus komplisoitumattoman malarian hoidossa

Tutkimuksen suunnittelu ja paikka Suoritettiin avoin satunnaistettu tutkimus sen hypoteesin testaamiseksi, että toistuvan parasitemian riski 42 päivän jälkeen ei ole pienempi ryhmässä, joka sai artesunaatti- ja amodiakiinihoitoa (ASAQ) kuin ryhmä, joka sai artemetri-lumefantriini (AL) -hoitoa.

Potilaat rekrytoitiin Pweton yleissairaalan avohoitoosastolta, Pweton terveyspiiristä Katangan maakunnasta Kongon demokraattisesta tasavallasta (DRC) huhtikuun 2008 ja maaliskuun 2009 välisenä aikana.

Toimenpiteet Kuuden ja 59 kuukauden ikäiset lapset, joiden paino oli ≥ 5 kg, voitiin ottaa mukaan, jos heillä oli P. falciparum -infektio (tiheyskynnys sisällytettäessä 2 000 - 200 000/µl), kuumetta tai kuumetta edellisen 24 tunnin aikana, ei merkkejä vakavasta malariasta, ei raportoitu yliherkkyyttä tutkituille lääkkeille, eikä vakavaa samanaikaista kuumesairautta.

Mukana olevat lapset satunnaistettiin toiseen kahdesta hoitohaarasta suhteessa 1:1 ilman kerrostumista. Satunnaistuslista luotiin tietokoneella kuuden kappaleen lohkoissa. Hoitomääräykset säilytettiin suljetuissa ja numeroiduissa läpinäkymättömissä kirjekuorissa. Osallistujat otettiin mukaan samassa järjestyksessä, jossa heidät diagnosoitiin.

ASAQ (ASAQ Winthrop®, Sanofi-Aventis) annettiin kerran päivässä kolmen päivän ajan seuraavasti: yksi tabletti artesunaattia 25 mg/amodiakiinia 67,5 mg 5–8,9 kg painaville lapsille, artesunaattia 50 mg/amodiakiinia 135 mg 9–17-vuotiaille lapsille. kg. Yksi tabletti artemetria 20 mg/lumefantriini 120 mg; (Coartem® Novartis Pharma, Basel, Sveitsi) annettiin kahdesti päivässä kolmen päivän ajan lapsille, joiden paino oli 5-14,9 kg, ja kaksi tablettia annettiin kahdesti päivässä kolmen päivän ajan lapsille, joiden paino oli 15-24,9 kg. Kaikki lääkeannokset annettiin suorassa tarkkailussa kolmen päivän ajan. Täydet lääkeannokset annettiin uudelleen, jos potilas oksensi 30 minuutin kuluessa saamisesta. Yli kahdesti oksentaneet potilaat suljettiin pois tutkimuksesta.

Merkkejä vakavasta malariasta tai mistä tahansa muusta vakavasta terveydentilasta (esim. vakava aliravitsemus), malarialääkkeen saanti viimeisen seitsemän päivän aikana ja sekamalariainfektio olivat myös poissulkemiskriteereitä.

Kliininen arviointi (mukaan lukien kainaloiden lämpötilan mittaus), punkki- ja ohutnäppäimet sekä hemoglobiinin mittaus suoritettiin päivinä 2, 3, 7, 14, 21, 28, 35 ja 42 tai minä tahansa päivänä näiden väliltä sairauden sattuessa.

Malarian lopputulosten luokittelu Tulokset luokiteltiin WHO:n vuoden 2009 ohjeiden mukaan riittävään kliiniseen ja parasitologiseen vasteeseen (ACPR), varhaisen hoidon epäonnistumiseen (ETF), myöhäiseen kliiniseen epäonnistumiseen (LCF), myöhäiseen parasitologiseen epäonnistumiseen (LPF) tai seurantaan keskeytyneeksi.

Seuranta keskeytettiin hoitoprotokollan rikkomiseen, seurantaan menetykseen, muiden malarialääkkeiden (kuten kiniinin) käyttö tutkimussuunnitelman ulkopuolella tai suostumuksen peruuttaminen, joka esti jatkoseurantaa.

Lääkkeiden siedettävyys arvioitiin myös kliinisesti. Haittatapahtumaksi määriteltiin mikä tahansa ei-toivottu oire potilaalla tutkimuksen aikana riippumatta siitä, liittyikö se hoitoon.

PCR-genotyypitys Voimakkaasti leviävillä alueilla, joilla useat genotyyppiinfektiot ovat yleisiä, toinen malariajakso tai toistuva parasitemia lääkkeettömän seurantajakson aikana voi johtua samasta infektiosta tai eri infektiosta (recrudescence, eli hoidon epäonnistuminen tai uusi infektio). Näiden kahden tapahtuman erottamiseksi polymorfiset P. falciparum -geenit, kuten merozoiitin pintaproteiinin 1 ja 2 geenit (msp1 ja msp2) ja glutamaattipitoinen proteiinigeeni (glurp), genotyypitettiin PCR:llä, kuten aiemmin on kuvattu. PCR-analyysit, jotka suoritettiin Epicenter-tutkimuskeskuksessa Mbararassa, Ugandassa, suoritettiin käyttämällä parinäytteitä kaikilta potilailta, joilla oli myöhäinen kliininen tai parasitologinen vajaatoiminta. Veri kerättiin suodatinpaperille (Whatman FTA® Cards) ilmoittautumispäivänä ja hoidon epäonnistuminen tapahtui päivänä. Ennen käsittelyä ja käsittelyä jälkeisten loisten genotyyppiprofiileja verrattiin; potilaat, joilla ennen hoitoa ja sen jälkeen genotyypit olivat identtiset, katsottiin uusiutuneiksi ja potilaat, joiden genotyypit olivat erilaiset ennen hoitoa ja sen jälkeen, katsottiin uusiksi infektioiksi.

Kaikkien ETF:iden katsottiin johtuvan uusiutumisesta. LCF- tai LPF-kriteerit täyttävät potilaat, joille tehtiin genotyypitys; tulosten mukaan potilaat luokiteltiin joko (i) parantuneiksi PCR:llä ja luokiteltiin edelleen uusiutuneiksi tai uusiksi infektioiksi tai (ii) epäonnistuneiksi genotyypeiksi ja syy kirjattiin (näyte puuttuu, PCR ei tehty tai tulos ei ole vakuuttava).

Tilastollinen analyysi Ensisijainen tulos oli PCR-sovitettu parasitologinen paranemisaste seurantajakson päivään 42 asti. Tehotietojen arvioinnissa käytettiin kahta analyyttistä lähestymistapaa. Ensin suoritettiin protokollakohtainen (PP) -analyysi, johon sisältyi vain potilaat, joita seurattiin koko protokollan ajan, määritelty seurantajakso ja joille voidaan määrittää selkeä hoitotulos. Epäonnistumisen riski kussakin hoitoryhmässä laskettiin epäonnistuneiksi luokiteltujen potilaiden osuudella (osoittaja) jaettuna arvioitavissa olevan populaation potilaiden lukumäärällä (nimittäjä). Toisessa lähestymistavassa suoritettiin eloonjäämisanalyysi ja potilaat, joilla oli epätäydellinen seuranta ja jotka eivät saavuttaneet ensisijaista tulosintressiä, sisällytettiin analyysiin ei-epäonnistuvina, mutta sensuroitiin viimeisenä seurantapäivänä. Epäonnistumisen riski laskettiin Kaplan-Meier-tuoterajakaavalla, jossa tiedot sensuroitiin potilailta, joita ei luokiteltu epäonnistuneiksi ja joiden seuranta keskeytettiin. Väärin sisällytetyt potilaat, jotka eivät täyttäneet tutkimukseen osallistumiskriteerejä, suljettiin pois molemmista analyyseistä.

PP-analyysissä (säädetty genotyypityksen avulla) arvioitavaan populaatioon sisältyi vain potilaat, jotka luokiteltiin ACPR:ksi, ETF:ksi tai LCF/LPF:ksi uusiutumisesta johtuen. Eloonjäämisanalyysissä oikaistujen ja mukauttamattomien laskelmien arvioitavaan populaatioon sisältyi kaikki tutkimukseen otetut potilaat, paitsi että LCF/LPF-tulokset epäonnistuneilla genotyypitystuloksilla jätettiin pois korjatuista laskelmista. Oikaisemattomia laskelmia varten potilaat, joilla oli keskeytetty seuranta ja uusia ei-falciparum-infektioita, sensuroitiin viimeisenä havaintopäivänä. Oikaistuihin laskelmiin sensuroidut potilaat sisälsivät myös ne, joilla oli uusia P. falciparum -infektioita.

Muita muuttujia, kuten molempien hoitoryhmien potilaiden perusominaisuuksia, verrattiin käyttämällä chi2-testiä tai Fisherin tarkkaa testiä muuttujille ja Studentin testiä jatkuville muuttujille.

Tiedot syötettiin kahdesti ja validoitiin käyttämällä Epidata-versiota 3.1 (Odense, Tanska). Kaikki analyysit suoritettiin Statan versiolla 10 (Stats-Corp, College Station, Texas). P-arvoa < 0,05 pidettiin tilastollisesti merkitsevänä.