Effektstudie av Amodiaquine-Artesunate og Artemether-Lumefantrine for behandling av ukomplisert malaria

Studiedesign og sted En åpen randomisert studie ble utført for å teste hypotesen om at risikoen for tilbakevendende parasitemi etter 42 dager ikke er dårligere i gruppen som får artesunate og amodiakin (ASAQ)-regime sammenlignet med gruppen som får artemether-lumefantrin (AL)-regime.

Pasientene ble rekruttert fra poliklinisk avdeling ved det generelle referansesykehuset i Pweto, helsedistriktet i Pweto, provinsen Katanga, Den demokratiske republikken Kongo (DRC), mellom april 2008 og mars 2009.

Prosedyrer Barn mellom seks og 59 måneder og med en kroppsvekt ≥ 5 kg var kvalifisert for registrering hvis de hadde P. falciparum-infeksjoner (densitetsterskel ved inkludering mellom 2 000 og 200 000/µl), feber eller tidligere feber de siste 24 timene, ingen tegn på alvorlig malaria, ingen rapporterte overfølsomheter av de undersøkte legemidlene og ingen alvorlig samtidig febril sykdom.

Barna inkludert ble randomisert i en av de to behandlingsarmene, i forholdet 1:1 uten noen stratifisering. Randomiseringslisten ble generert av en datamaskin i blokker på seks. Behandlingstildelinger ble oppbevart i forseglede og nummererte ugjennomsiktige konvolutter. Deltakerne ble registrert i samme rekkefølge som de ble diagnostisert.

ASAQ (ASAQ Winthrop®, Sanofi-Aventis) ble administrert én gang daglig i tre dager, som følger: en tablett artesunat 25 mg/amodiakin 67,5 mg for barn mellom 5 og 8,9 kg, artesunat 50 mg/amodiakin 135 mg for barn mellom 9 og 17. kg. En tablett artemeter 20 mg/lumefantrin 120 mg; (Coartem® Novartis Pharma, Basel, Sveits) ble administrert to ganger daglig i tre dager til barn med en kroppsvekt på 5 til 14,9 kg og to tabletter ble administrert to ganger daglig i tre dager til barn med en kroppsvekt på 15 til 24,9 kg. Alle doser av medikamenter ble administrert under direkte observasjon i de tre dagene. Fulle doser med legemidler ble administrert på nytt hvis en pasient kastet opp innen 30 minutter etter mottak. Pasienter som kastet opp mer enn to ganger ble ekskludert fra studien.

Tegn på alvorlig malaria eller annen alvorlig helsetilstand (dvs. alvorlig underernæring), inntak av anti-malariabehandling de siste syv dagene og blandet malariainfeksjon var også eksklusjonskriterier.

Klinisk vurdering (inkludert måling av aksillær temperatur), flått- og tynne utstryk og hemoglobinmåling ble utført på dag 2, 3, 7, 14, 21, 28, 35 og 42 eller hvilken som helst dag i mellom ved sykdom.

Klassifisering av malariautfall Utfall ble klassifisert i henhold til WHOs retningslinjer fra 2009 som adekvat klinisk og parasittologisk respons (ACPR), tidlig behandlingssvikt (ETF), sen klinisk svikt (LCF), sen parasitologisk svikt (LPF) eller oppfølging avbrutt.

Avbrutt oppfølging inkluderte brudd på behandlingsprotokollen, tapt for oppfølging, bruk av andre anti-malariamidler (som kinin) utenfor studieprotokollen eller tilbaketrekking av samtykke som forbyr videre oppfølging.

Medikamenttolerabilitet ble også vurdert klinisk. En bivirkning ble definert som ethvert uønsket symptom hos en pasient under studien uavhengig av om det var relatert til behandlingen.

PCR-genotyping I områder med intens overføring, hvor flere genotypeinfeksjoner er vanlige, kan en andre episode av malaria eller en tilbakevendende parasitaemi i løpet av den medikamentfrie oppfølgingsperioden skyldes den samme infeksjonen eller en annen infeksjon (en gjengang, dermed en behandlingssvikt eller en ny infeksjon). For å skille disse to hendelsene ble polymorfe P. falciparum-gener, slik som merozoittoverflateprotein 1- og 2-genene (msp1 og msp2) og det glutamatrike proteingenet (glurp) genotypet ved PCR, som tidligere beskrevet. PCR-analyser, utført ved episenterets forskningsbase, Mbarara, Uganda, ble utført ved å bruke sammenkoblede prøver fra alle pasienter som opplever sen klinisk eller parasitologisk svikt. Blod ble samlet på filterpapir (Whatman FTA®-kort) på registreringsdagen og dagen behandlingssvikt oppstod. De genotypiske profilene for parasitter før og etter behandling ble sammenlignet; Pasienter der genotyper før og etter behandling var identiske ble betraktet som gjenganger, og pasienter der genotyper før og etter behandling var forskjellige ble ansett som nye infeksjoner.

Alle ETFer ble ansett for å skyldes gjengang. Pasienter som oppfyller kriteriene for LCF eller LPF der genotyping ble utført; i henhold til resultatene, ble pasientene klassifisert som enten (i) løst ved PCR og videre kategorisert som gjenganger eller nye infeksjoner eller (ii) mislykket genotypet med årsaken registrert (manglende prøve, PCR ikke utført eller resultat usikre).

Statistisk analyse Det primære utfallet var den PCR-justerte parasittologiske helbredelsesraten frem til dag 42 av oppfølgingsperioden. To analytiske tilnærminger ble brukt for å vurdere effektdata. Først ble det utført en per protokoll (PP) analyse inkludert bare pasientene som ble fulgt gjennom hele protokollen, definert oppfølgingsperiode og hvor et klart behandlingsresultat kan bestemmes. Risikoen for svikt for hver behandlingsgruppe ble beregnet som andelen pasienter klassifisert som svikt (telleren) delt på antall pasienter i den evaluerbare populasjonen (nevneren). I den andre tilnærmingen ble overlevelsesanalyse utført og pasienter med ufullstendig oppfølging som ikke nådde den primære utfallsinteressen ble inkludert i analysen som ikke-feil, men sensurert siste dag med oppfølging. Risikoen for svikt ble beregnet ved hjelp av Kaplan-Meier produktgrenseformel med data sensurert for pasienter som ikke ble klassifisert som svikt og med avbrutt oppfølging. Pasienter som ble inkludert feil, som ikke oppfylte studiens inklusjonskriterier, ble ekskludert fra begge analysene.

I PP-analysen (justering ved genotyping) inkluderte den evaluerbare populasjonen bare pasienter klassifisert som ACPR, ETF eller LCF/LPF på grunn av gjengang. I overlevelsesanalysen inkluderte den evaluerbare populasjonen for justerte og ujusterte beregninger alle pasienter som ble inkludert i studien, med unntak av at LCF/LPF-utfall med mislykkede genotypingsutfall ble ekskludert fra de justerte beregningene. For de ujusterte beregningene ble pasienter med oppfølgingsavbrutt og ikke-falciparum nye infeksjoner sensurert på siste observasjonsdag. For de justerte beregningene inkluderte sensurerte pasienter også de med nye P. falciparum-infeksjoner.

Andre variabler, som baseline-karakteristikkene til pasientene i de to behandlingsarmene, ble sammenlignet med chi2-testen eller Fishers eksakte test for variabler og Students test for kontinuerlige variabler.

Data ble dobbeltinnført og validert ved bruk av Epidata versjon 3.1 (Odense, Danmark). Alle analyser ble utført med Stata, versjon 10 (Stats-Corp, College Station, Texas). En p-verdi < 0,05 ble ansett som statistisk signifikant.