단순 말라리아 치료를 위한 Amodiaquine-Artesunate 및 Artemether-Lumefantrine의 효능 연구

연구 설계 및 장소 42일 후 재발성 기생충혈증의 위험이 artemether-lumefantrine(AL) 요법을 받은 그룹에 비해 artesunate 및 amodiaquine(ASAQ) 요법을 받은 그룹에서 열등하지 않다는 가설을 테스트하기 위해 공개 무작위 연구를 수행했습니다.

환자들은 2008년 4월부터 2009년 3월까지 콩고민주공화국(DRC) 카탕가(Katanga) 주 프웨토(Pweto)의 보건 지구인 프웨토(Pweto)의 종합병원 외래환자 부서에서 모집되었습니다.

절차 6개월에서 59개월 사이이고 체중이 5kg 이상인 어린이는 P. falciparum 감염(2,000~200,000/µl 사이의 밀도 임계값), 발열 또는 지난 24시간 동안 발열 병력이 있는 경우 등록 자격이 있었습니다. 중증 말라리아의 징후, 연구 약물의 보고된 과민 반응, 심각한 수반되는 열병 없음.

포함된 어린이는 계층화 없이 1:1 비율로 두 치료군 중 하나에 무작위 배정되었습니다. 무작위 목록은 컴퓨터에 의해 6개의 블록으로 생성되었습니다. 처리 할당은 밀봉되고 번호가 매겨진 불투명 봉투에 보관되었습니다. 참가자들은 진단받은 순서대로 등록했습니다.

ASAQ(ASAQ Winthrop®, Sanofi-Aventis)는 다음과 같이 3일 동안 1일 1회 투여되었습니다: 5~8.9kg 어린이의 경우 artesunate 25mg/amodiaquine 67.5mg 1정, 9~17.9kg 어린이의 경우 artesunate 50mg/amodiaquine 135mg 1정 킬로그램. 아르테메테르 20mg/루메판트린 120mg의 1정; (Coartem® Novartis Pharma, Basel, Switzerland) 체중 5~14.9kg의 소아에게는 3일 동안 1일 2회, 체중 15~24.9kg의 소아에게는 3일 동안 2정을 1일 2회 투여하였다. 모든 용량의 약물은 3일 동안 직접 관찰하에 투여되었습니다. 환자가 복용 후 30분 이내에 구토를 하면 전체 용량의 약물을 재투여하였다. 2회 이상 구토를 ​​한 환자는 연구에서 제외하였다.

심각한 말라리아 또는 기타 심각한 건강 상태의 징후(예: 중증 영양실조), 최근 7일 이내 항말라리아제 복용, 혼합형 말라리아 감염도 제외 기준이었다.

2일, 3일, 7일, 14일, 21일, 28일, 35일, 42일 또는 질병이 있는 날 사이에 임상 평가(겨드랑이 온도 측정 포함), 진드기 및 얇은 도말 검사 및 헤모글로빈 측정을 수행했습니다.

말라리아 결과 분류 결과는 2009년 WHO 지침에 따라 적절한 임상 및 기생충 반응(ACPR), 조기 치료 실패(ETF), 후기 임상 실패(LCF), 후기 기생충 실패(LPF) 또는 후속 조치 중단으로 분류되었습니다.

후속 조치 중단에는 치료 프로토콜 위반, 후속 조치 실패, 연구 프로토콜 이외의 다른 항 말라리아제(예: 퀴닌) 사용 또는 추가 후속 조치를 금지하는 동의 철회가 포함됩니다.

약물 내약성도 임상적으로 평가되었습니다. 부작용은 치료와 관련이 있는지 여부에 관계없이 연구 기간 동안 환자에게 나타나는 모든 바람직하지 않은 증상으로 정의되었습니다.

PCR genotyping 다중 유전자형 감염이 흔한 전파력이 강한 지역에서 약물 없는 추적 관찰 기간 동안 말라리아의 두 번째 에피소드 또는 재발성 기생충혈증은 동일한 감염 또는 다른 감염(재발성, 따라서 치료 실패 또는 새로운 감염). 이 두 사건을 구별하기 위해 merozoite 표면 단백질 1 및 2 유전자(msp1 및 msp2) 및 글루타메이트가 풍부한 단백질 유전자(glurp)와 같은 다형성 P. falciparum 유전자를 이전에 설명한 것처럼 PCR로 유전자형을 결정했습니다. 우간다 Mbarara의 Epicenter 연구 기지에서 수행된 PCR 분석은 후기 임상 또는 기생충학적 실패를 경험한 모든 환자의 쌍을 이룬 샘플을 사용하여 수행되었습니다. 등록 당일 및 치료 실패가 발생한 날에 여과지(Whatman FTA® 카드)에 혈액을 채취했습니다. 치료 전 및 치료 후 기생충에 대한 유전자형 프로필을 비교했습니다. 치료 전과 후의 유전자형이 동일한 환자는 재발로, 치료 전과 후의 유전자형이 다른 환자는 새로운 감염으로 간주하였다.

모든 ETF는 recrudescence로 인한 것으로 간주되었습니다. 유전자형 분석이 수행된 LCF 또는 LPF 기준을 충족하는 환자; 결과에 따라 환자는 (i) PCR에 의해 해결되고 재발 또는 새로운 감염으로 추가 분류되거나 (ii) 기록된 이유(샘플 누락, PCR이 수행되지 않음 또는 결정적이지 않은 결과)로 유전자형 분석에 실패하는 것으로 분류되었습니다.

통계 분석 1차 결과는 추적 기간 42일까지의 PCR 조정 기생충 치료율이었습니다. 효능 데이터를 평가하기 위해 두 가지 분석 접근법이 사용되었습니다. 먼저 프로토콜, 정의된 추적 기간 및 명확한 치료 결과를 결정할 수 있는 환자만을 포함하여 프로토콜별(PP) 분석을 수행했습니다. 각 치료군에 대한 실패 위험은 실패로 분류된 환자의 비율(분자)을 평가 가능한 모집단의 환자 수(분모)로 나누어 계산했습니다. 두 번째 접근법에서는 생존 분석을 수행하고 추적 관찰이 불완전한 환자 중 일차 결과 관심에 도달하지 못한 환자를 비실패로 분석에 포함시켰지만 추적 마지막 날에 중단했습니다. 실패 위험은 Kaplan-Meier 제품 한계 공식을 사용하여 실패로 분류되지 않은 환자 및 중단된 추적에 대해 데이터를 중도절단하여 계산했습니다. 연구 포함 기준을 충족하지 않는 잘못 포함된 환자는 두 분석 모두에서 제외되었습니다.

PP 분석(유전자형에 의한 조정)에서 평가 가능한 모집단에는 재발로 인해 ACPR, ETF 또는 LCF/LPF로 분류된 환자만 포함되었습니다. 생존 분석에서, 조정 및 조정되지 않은 계산을 위한 평가 가능한 모집단에는 연구에 등록된 모든 환자가 포함되었으며, 유전자형 결과가 실패한 LCF/LPF 결과는 조정된 계산에서 제외되었습니다. 조정되지 않은 계산을 위해 추적이 중단된 환자와 열대열이 아닌 새로운 감염이 있는 환자는 관찰 마지막 날에 검열되었습니다. 조정된 계산을 위해 중도절단된 환자에는 새로운 P. falciparum 감염 환자도 포함되었습니다.

두 치료군 환자의 기준선 특성과 같은 다른 변수는 변수에 대한 chi2 테스트 또는 Fisher의 정확 테스트와 연속 변수에 대한 스튜던트 테스트를 사용하여 비교되었습니다.

데이터는 Epidata 버전 3.1(Odense, Danemark)을 사용하여 이중 입력 및 검증되었습니다. 모든 분석은 Stata 버전 10(Stats-Corp, College Station, Texas)으로 수행되었습니다. p-값 < 0.05는 통계적으로 유의한 것으로 간주되었습니다.