赫赛汀和 HER2 疫苗 NeuVax 的联合免疫疗法
赫赛汀和 HER2 疫苗 E75 联合免疫疗法用于 HER2 低表达和中表达乳腺癌患者预防复发
研究概览
详细说明
在这项研究中，研究人员打算评估在辅助环境中联合使用赫赛汀和 NeuVax 疫苗（HER2 蛋白 E75 肽与免疫佐剂 GM-CSF 一起给药）预防 NP（或 NN，如果两种雌激素均为阴性）复发的能力(ER) 和孕酮 (PR) 受体）肿瘤表达低 (1+) 或中等 (2+) HER2 水平的乳腺癌患者。 登记的患者将随机接受赫赛汀和 NeuVax 疫苗或赫赛汀与 GM-CSF 单独接种（无 NeuVax 疫苗）。 联合疗法的安全性将被记录在案，特别是为了确保 HER2 定向联合疗法不会产生额外的心脏毒性。 将通过比较治疗组之间的 DFS 和免疫反应来记录疗效。
主要疗效终点是比较治疗组之间 24 个月时的 DFS。 主要的安全问题是证明联合 HER2 定向治疗不会增加心脏毒性。 该试验的次要终点是比较 36 个月时的 DFS。 对疫苗的免疫反应也将被记录并与临床益处相关联。
该研究将是一项多中心、前瞻性、随机、单盲、安慰剂对照的 II 期试验，比较赫赛汀 + NeuVax 疫苗与单独使用赫赛汀 + GM-CSF。 目标研究人群是 NP（如果 ER 和 PR 均为阴性，则为 NN）乳腺癌患者，其具有 HER2 1+ 和 2+ 表达肿瘤，在标准护理治疗后无病。 标准护理多模式治疗后的无病受试者将被筛选和 HLA 分型。 E75 是一种 CD8 诱导肽疫苗，仅限于 HLA-A2+ 或 HLA-A3+ 患者（约占美国人口的三分之二），并已扩展到 HLA-A24+ 和 HLA-A26+。
符合所有其他资格标准的 HLA-A2+/A3+/A24+/或 A26+ 患者将随机接受赫赛汀 + NeuVax 疫苗或单独接受赫赛汀 + GM-CSF。 对于这两组患者，赫赛汀将作为单一疗法每三周服用一次，为期一年，在完成标准护理化疗/放疗后给予。第一次赫赛汀输注必须在完成化疗/放疗后的三周内和不迟于 12 周内进行。赫赛汀将按推荐的初始负荷剂量 8 mg/kg 和推荐的维持剂量 6 mg/kg q3wk 给药。 赫赛汀将按照第 4.3 节中的描述进行给药。 随机分配到 NeuVax 疫苗组的患者将接受 E75 肽（1000 微克）和 GM-CSF（250 微克）的疫苗接种，每三周皮内注射一次，总共接种六次，在赫赛汀输注完成后 30-120 分钟。 NeuVax 疫苗系列将在第三次赫赛汀输注完成后立即开始。 在情有可原的情况下，经首席研究员事先批准，第一次疫苗接种可能会延迟到第四次或第五次赫赛汀输注。 那些随机分配到 GM-CSF 单独组的患者将以与接受 NeuVax 疫苗的患者相同的方式接种 GM-CSF（250 mcg）疫苗。 患者将不知道他们是接受 NeuVax 疫苗还是单独接受 GM-CSF。
疫苗接种系列完成后，加强接种（相同剂量和途径）将每六个月进行一次 x4，总组合（赫赛汀和疫苗）治疗持续时间为 30 个月。 第一次加强接种将与最后一次赫赛汀输注一起进行，随后的加强接种从第一次加强接种开始每六个月进行一次。 将对随机接受 E75/GM-CSF 的患者以及随机接受单独 GM-CSF 的患者进行加强接种，并且将由相同的治疗药物和剂量组成（即 E75/GM-CSF 患者将用 E75/GM-CSF 加强，而仅 GM-CSF 患者将用单独 GM-CSF 加强）。 在整个研究过程中将保持患者盲法。
将跟踪受试者的安全问题、免疫反应和临床复发。 每次接种后 48-72 小时将监测患者对接种的反应以及所经历的任何不良反应的记录。 免疫反应将通过体外表型和功能测定以及体内迟发型超敏反应 (DTH) 反应进行记录。 将对所有患者进行总共 36 个月的随访，以记录无病状态。
研究人员计划以每月 12 名患者的计划招募率（每个研究中心每月大约一名）招募 300 名患者（每个治疗组 150 名）。 随着 2013 年 4 月开始的应计，最后一名患者的入组预计将在 2017 年 8 月进行，随后是三年的随访期。 审判期限预计为七年。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段2
联系人和位置
学习地点
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California
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Beverly Hills、California、美国、90211
- Samuel Oschin Comprehensive Cancer Institute - Cedars Sinai Medical Center
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Santa Monica、California、美国、90403
- Sarcoma Oncology Research Center, LLC
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Santa Rosa、California、美国、95403
- St. Joseph Heritage Healthcare
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District of Columbia
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Washington、District of Columbia、美国、20016
- Sibley Memorial Hospital
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Washington、District of Columbia、美国、20037
- Katzen Cancer Research Center, George Washington University
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Florida
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Deerfield Beach、Florida、美国、33442
- University of Miami
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Kendall、Florida、美国、33176
- University of Miami
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Miami、Florida、美国、33136
- University of Miami
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Plantation、Florida、美国、33324
- Florida Cancer Research Institute
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Plantation、Florida、美国、33324
- University of Miami
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Tampa、Florida、美国、33612
- H. Lee Moffitt Cancer Center & Research Institute, Inc
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Hawaii
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Honolulu、Hawaii、美国、96813
- University of Hawaii Cancer Center
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Indiana
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Indianapolis、Indiana、美国、46237
- Franciscan Health Indianapolis
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South Bend、Indiana、美国、46601
- Memorial Hospital of South Bend
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Kansas
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Wichita、Kansas、美国、67212
- Cancer Center of Kansas
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Maryland
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Baltimore、Maryland、美国、21218-2895
- Medstar Health - Union Memorial Hospital
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Baltimore、Maryland、美国、21237
- Medstar Health - Weinberg Cancer Institute at Franklin Square
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Baltimore、Maryland、美国、21239
- MedStar Health - Good Samaritan Hospital
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New Jersey
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Paramus、New Jersey、美国、07652
- The Valley Hospital
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New York
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Bronx、New York、美国、10469
- North Shore Hematology Oncology Associates
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New York、New York、美国、10029
- Tisch Cancer Institute/Icahn School of Medicine at Mount Sinai
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Oregon
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Portland、Oregon、美国、97210
- Legacy Health, Legacy Good Samaritan Medical Center
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Pennsylvania
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Philadelphia、Pennsylvania、美国、19107
- Thomas Jefferson University - Kimmel Cancer Center
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Texas
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Houston、Texas、美国、77030
- University of Texas M.D. Anderson Cancer Center
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San Antonio、Texas、美国、78217
- Texas Oncology (Cancer Care Centers of South Texas)
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-
Virginia
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Fairfax、Virginia、美国、22031
- Virginia Cancer Specialists
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Washington
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Everett、Washington、美国、98201
- Providence Regional Medical Center
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Seattle、Washington、美国、98104
- Swedish Cancer Institute
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Wisconsin
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Milwaukee、Wisconsin、美国、53211
- Columbia St. Mary's
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
描述
患者将根据以下标准纳入研究：
- 18 岁或以上的女性
- 淋巴结阳性乳腺癌（AJCC N1、N2 或 N3）
- 如果雌激素 (ER) 和孕激素 (PR) 受体均为阴性且已接受化疗作为标准治疗，则为淋巴结阴性乳腺癌
- 经过标准护理治疗（按照 NCCN 指南进行手术、化疗、放疗）后，临床上无癌症（无疾病证据）。 激素治疗将按照护理标准继续进行。 允许进行新辅助化疗。
- 从与先前辅助治疗相关的任何毒性中恢复。
- IHC 显示 1+ 或 2+ 的 HER2 表达。 必须对 IHC 2+ 肿瘤进行 FISH 或双 ISH 检测，并证明其未被 FISH (≤2.0) 或双 ISH (≤2.0) 扩增。
- HLA-A2、A3、A24 或 A26 阳性
- LVEF >50%，或 LVEF 在机构特定测试（MUGA 或 Echo）的正常范围内
- 心电图 0,1
- 签署知情同意书
- 适当的节育措施（禁欲、子宫切除术、双侧卵巢切除术、双侧输卵管结扎术、口服避孕药、宫内节育器或使用避孕套或隔膜）
- 必须在完成标准护理治疗后的 3-12 周之间开始研究治疗（接受第一次赫赛汀输注）。
4.1.3 排除标准
根据以下标准，患者将被排除在研究之外：
- 淋巴结阴性乳腺癌（AJCC N0 或 N0(i+)），除非雌激素 (ER) 和孕激素 (PR) 受体均为阴性并且已接受化疗作为标准治疗
- 远处或残留乳腺癌的临床或影像学证据
- HER2 阴性 (IHC 0) 或 HER2 3+ 或 FISHDual-ISH 扩增 (FISH >2.0)；双ISH >2.0
- HLA-A2、A3、A24、A26 阴性
- 既往赫赛汀治疗史
- NYHA 3 级或 4 级心脏病
- LVEF <50%，或低于机构特定测试（MUGA 或 Echo）的正常限值
- 免疫缺陷病或 HIV、HBV、HCV
- 接受免疫抑制治疗，包括化疗、慢性类固醇、甲氨蝶呤或其他已知的免疫抑制剂
- 心电图≥2
- Tbili >1.8，肌酐>2，血红蛋白<10，血小板<50,000，WBC<2,000
- 怀孕（通过尿液 HCG 评估）
- 母乳喂养
- 任何需要治疗的活动性自身免疫性疾病，白癜风除外
- 需要药物治疗的活动性肺病包括多个吸入器
- 参与其他实验方案（经其他研究PI许可除外）
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：预防
- 分配：随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：单身的
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：赫赛汀 + NeuVax 疫苗
随机分配到该组的患者将每 3 周接受一次赫赛汀作为单一疗法，持续 1 年；第一次赫赛汀输注将在完成标准护理化疗/放疗后的 3 周内且不迟于 12 周内进行。赫赛汀将按推荐的初始负荷剂量 8 mg/kg 和推荐的维持剂量 6 mg/kg q3wk 给药。
在赫赛汀输注完成后 30-120 分钟，患者将每 3 周皮内接种一次 NeuVax 疫苗，共接种 6 次。
NeuVax 疫苗系列将在第三次赫赛汀输注完成后立即开始，但在 PI 事先批准的情况下可能会延迟到第四次或第五次赫赛汀输注。
患者将对分配的手臂不知情。
初级疫苗系列完成后，患者将接受 4 次 NeuVax 疫苗加强接种，每 6 个月 x 4 次接种，总治疗持续时间为 30 个月。
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赫赛汀将作为单一疗法每三周给予患者一年，在完成标准护理化疗/放疗后给予。第一次赫赛汀输注将在完成化疗/放疗后的三周内和不迟于 12 周内进行。赫赛汀将按推荐的初始负荷剂量 8 mg/kg 和推荐的维持剂量 6 mg/kg q3wk 给药。
其他名称：
在接种疫苗时，解冻 E75 醋酸盐 (1.5mg/ml) 的冷冻溶液，将 1000mcg E75 肽与 250mcg GM-CSF 充分混合。
这构成了 NeuVax 疫苗。
对于随机分配到赫赛汀 + NeuVax 疫苗组的患者，他们将开始赫赛汀单一疗法，然后在完成第三次赫赛汀输注后立即开始 NeuVax 疫苗系列。
该疫苗系列包括 NeuVax 疫苗，每三周皮内注射一次，总共接种六次，在赫赛汀输注完成后 30-120 分钟。
其他名称：
对于随机分配到仅赫赛汀 + GM-CSF 组的患者，他们将开始赫赛汀单一疗法，然后在完成第三次赫赛汀输注后立即开始 GM-CSF 系列接种。
GM-CSF 接种系列包括每三周皮内注射 250mcg GM-CSF，总共接种六次，在赫赛汀输注完成后 30-120 分钟。
其他名称：
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有源比较器：仅赫赛汀 + GM-CSF
随机分配到该组的患者将每 3 周接受一次赫赛汀作为单一疗法，持续 1 年。
第一次赫赛汀输注将在完成标准护理化疗/放疗后不早于 3 周且不迟于 12 周进行。赫赛汀将按推荐的初始负荷剂量 8 mg/kg 和推荐的维持剂量 6 mg/kg q3wk 给药。
赫赛汀输注完成后 30-120 分钟，患者将每 3 周皮内接种一次 GM-CSF（250mcg），共接种 6 次。
仅 GM-CSF 接种系列将在第三次赫赛汀输注完成后立即开始。
患者将不知道他们是接受 NeuVax 疫苗还是仅接受 GM-CSF。
在完成六次接种的初级疫苗系列后，患者将接受总共四次仅 GM-CSF 的加强接种，分别在第一次赫赛汀输注之日起的 12、18、24 和 30 个月时进行。
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赫赛汀将作为单一疗法每三周给予患者一年，在完成标准护理化疗/放疗后给予。第一次赫赛汀输注将在完成化疗/放疗后的三周内和不迟于 12 周内进行。赫赛汀将按推荐的初始负荷剂量 8 mg/kg 和推荐的维持剂量 6 mg/kg q3wk 给药。
其他名称：
对于随机分配到仅赫赛汀 + GM-CSF 组的患者，他们将开始赫赛汀单一疗法，然后在完成第三次赫赛汀输注后立即开始 GM-CSF 系列接种。
GM-CSF 接种系列包括每三周皮内注射 250mcg GM-CSF，总共接种六次，在赫赛汀输注完成后 30-120 分钟。
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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无病生存期 (DFS)
大体时间：24 个月时的无病生存期
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无论随机分组如何，所有患者的无病生存期 (DFS) 将由患者自己的医生在常规随访筛查期间在各个研究地点确定。
这将在完成主要治疗后的前 24 个月内每三个月进行一次，此后每六个月进行一次临床检查、实验室和放射学监测。
该研究的主要目标是 24 个月的无病生存期 (DFS)。
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24 个月时的无病生存期
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无病生存期 (DFS)
大体时间：无病生存期长达 36 个月
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无论随机分组如何，所有患者的无病生存期 (DFS) 将由患者自己的医生在常规随访筛查期间在各个研究地点确定。
这将发生在通过临床检查、实验室和影像学监测完成主要治疗后的第 30 个月和第 36 个月。
该研究的次要目标是 36 个月时的无病生存期 (DFS)。
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无病生存期长达 36 个月
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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射血分数百分比 - 心脏毒性的量度
大体时间：24个月
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无论随机化如何，每位患者都将在基线、3 个月、6 个月、12 个月和 24 个月时进行心脏评估（射血分数）（首选多门采集扫描 (MUGA)，允许超声心动图 (ECHO)，需要一致性）。
如果患者在试验期间或直到解决时比基线下降超过 10%，则将每六个月继续进行一次心脏评估。
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24个月
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局部和全身毒性
大体时间：疫苗或接种系列和加强系列的持续时间，平均为 30 个月。
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将收集标准的局部和全身毒性，并根据美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准 4.03 版毒性量表进行分级。
对于常规接种和加强接种，接种后将对患者进行一小时的密切监测，每 15 分钟进行一次询问、系列检查和生命体征，以观察是否出现超敏反应。
患者还将在每次接种后 48-72 小时返回诊所，询问全身毒性，并检查和测量接种部位的局部反应。
报告的是每位患者的最大相关和分级不良事件。
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疫苗或接种系列和加强系列的持续时间，平均为 30 个月。
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：COL (ret.) George E. Peoples, MD, FACS、Cancer Insight, LLC
- 研究主任：COL (ret.) George E. Peoples, MD, FACS、Cancer Insight, LLC
出版物和有用的链接
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (估计)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
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