Immunoterapia skojarzona Herceptinem i szczepionką HER2 NeuVax

W tym badaniu badacze zamierzają ocenić zdolność połączenia szczepionki Herceptin i szczepionki NeuVax (peptyd HER2 E75 z białkiem HER2 podawany z immunoadiuwantem GM-CSF) podawanej w ramach leczenia uzupełniającego w zapobieganiu nawrotom NP (lub NN, jeśli oba estrogeny są ujemne) (ER) i receptory progesteronu (PR)) pacjentki z rakiem piersi z guzami wykazującymi niski (1+) lub średni (2+) poziom HER2. Zakwalifikowani pacjenci zostaną losowo przydzieleni do grupy otrzymującej szczepionkę Herceptin i NeuVax lub Herceptin z samym GM-CSF (bez szczepionki NeuVax). Bezpieczeństwo terapii skojarzonej zostanie udokumentowane, w szczególności w celu zapewnienia, że ​​terapia skojarzona ukierunkowana na HER2 nie spowoduje dodatkowej toksyczności kardiologicznej. Skuteczność zostanie udokumentowana poprzez porównanie DFS i odpowiedzi immunologicznych między grupami leczenia.

Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności jest porównanie DFS po 24 miesiącach pomiędzy grupami leczenia. Podstawową kwestią dotyczącą bezpieczeństwa jest udowodnienie, że skojarzona terapia ukierunkowana na HER2 nie powoduje addytywnej kardiotoksyczności. Drugorzędowym punktem końcowym badania jest porównanie DFS po 36 miesiącach. Odpowiedzi immunologiczne na szczepionkę będą również udokumentowane i skorelowane z korzyściami klinicznymi.

Badanie będzie wieloośrodkowym, prospektywnym, randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniem fazy II z pojedynczą ślepą próbą szczepionki Herceptin + NeuVax w porównaniu z samą szczepionką Herceptin + GM-CSF. Docelową populacją badaną są pacjentki z rakiem piersi NP (lub NN, jeśli zarówno ER, jak i PR są ujemne) z guzami wykazującymi ekspresję HER2 1+ i 2+, które po standardowym leczeniu są wolne od choroby. Pacjenci wolni od choroby po standardowej terapii multimodalnej zostaną poddani badaniu przesiewowemu i oznaczeniu HLA. E75 to szczepionka z peptydem wywołującym CD8, która jest ograniczona do pacjentów z HLA-A2+ lub HLA-A3+ (około dwóch trzecich populacji USA) i została rozszerzona również na HLA-A24+ i HLA-A26+.

Pacjenci z HLA-A2+/A3+/A24+/lub A26+, którzy spełniają wszystkie inne kryteria kwalifikacji, zostaną losowo przydzieleni do grupy otrzymującej szczepionkę Herceptin + NeuVax lub samą szczepionkę Herceptin + GM-CSF. W obu grupach Herceptin będzie podawany co trzy tygodnie w monoterapii przez rok, po zakończeniu standardowej chemioterapii/radioterapii. Pierwszą infuzję Herceptin należy podać nie wcześniej niż 3 tygodnie i nie później niż 12 tygodni po zakończeniu chemioterapii/radioterapii. Herceptin będzie podawany w zalecanej początkowej dawce nasycającej 8 mg/kg mc. oraz w zalecanych dawkach podtrzymujących 6 mg/kg mc. co 3 tygodnie. Herceptin będzie podawany zgodnie z opisem w punkcie 4.3. Pacjenci przydzieleni losowo do grupy otrzymującej szczepionkę NeuVax otrzymają szczepionki zawierające peptyd E75 (1000 mcg) i GM-CSF (250 mcg) podawane śródskórnie co trzy tygodnie w sumie sześć szczepień, 30-120 minut po zakończeniu wlewu produktu Herceptin. Seria szczepionek NeuVax rozpocznie się natychmiast po zakończeniu trzeciego wlewu Herceptin. W wyjątkowych okolicznościach pierwsze szczepienie może zostać przełożone na czwartą lub piątą infuzję produktu Herceptin za uprzednią zgodą głównego badacza. Pacjenci przydzieleni losowo do grupy otrzymującej sam GM-CSF otrzymają szczepionkę GM-CSF (250 mcg) podawaną w identyczny sposób jak pacjenci otrzymujący szczepionkę NeuVax. Pacjenci nie będą wiedzieli, czy otrzymują szczepionkę NeuVax, czy sam GM-CSF.

Po zakończeniu serii szczepień, szczepienia przypominające (ta sama dawka i droga podania) będą podawane co sześć miesięcy x4 przez całkowity czas leczenia skojarzonego (Herceptin i szczepionka) wynoszący 30 miesięcy. Pierwsza dawka przypominająca zostanie podana wraz z ostatnią infuzją produktu Herceptin, a kolejne dawki przypominające podawane będą co sześć miesięcy od podania pierwszej dawki przypominającej. Szczepienia przypominające będą miały miejsce u pacjentów losowo przydzielonych do grupy otrzymującej E75/GM-CSF, jak również u pacjentów losowo przydzielonych do grupy otrzymującej sam GM-CSF, i będą obejmować te same leki lecznicze i dawkowanie (tj. Pacjenci E75/GM-CSF otrzymają dawkę przypominającą E75/GM-CSF, podczas gdy pacjenci otrzymujący sam GM-CSF otrzymają dawkę przypominającą samego GM-CSF). Zaślepienie pacjentów będzie utrzymywane przez cały czas trwania badania.

Pacjenci będą obserwowani pod kątem kwestii bezpieczeństwa, odpowiedzi immunologicznej i nawrotu klinicznego. Pacjenci będą monitorowani 48-72 godziny po każdym zaszczepieniu pod kątem reakcji na zaszczepienie, jak również dokumentacji wszelkich doznanych działań niepożądanych. Odpowiedź immunologiczna zostanie udokumentowana zarówno za pomocą testów fenotypowych i czynnościowych in vitro, jak i reakcji nadwrażliwości typu opóźnionego (DTH) in vivo. Wszyscy pacjenci będą obserwowani przez łącznie 36 miesięcy w celu udokumentowania statusu wolnego od choroby.

Badacze planują zarejestrować 300 pacjentów (150 w każdym ramieniu leczenia) z planowaną szybkością naliczania 12 pacjentów miesięcznie (około jednego na ośrodek badawczy na miesiąc). Ponieważ naliczanie rozpoczęło się w kwietniu 2013 r., rejestracji ostatniego pacjenta należy spodziewać się w sierpniu 2017 r., po czym nastąpi trzyletni okres obserwacji. Oczekuje się, że proces potrwa siedem lat.