Tato stránka byla automaticky přeložena a přesnost překladu není zaručena. Podívejte se prosím na anglická verze pro zdrojový text.

Kombinovaná imunoterapie s Herceptinem a HER2 vakcínou NeuVax

9. listopadu 2020 aktualizováno: George E. Peoples

Kombinovaná imunoterapie s Herceptinem a HER2 vakcínou E75 u pacientek s rakovinou prsu s nízkou a střední expresí HER2 k prevenci recidivy

Studie bude multicentrická, prospektivní, randomizovaná, jednoduše zaslepená, placebem kontrolovaná studie fáze II s vakcínou Herceptin + NeuVax(TM) (E75 peptid/faktor stimulující kolonie granulocytů a makrofágů) (GM-CSF) versus Herceptin + samotný GM-CSF. Cílovou populací studie jsou pacientky s rakovinou prsu s pozitivními uzlinami (NP) (nebo s negativními uzlinami [NN], pokud jsou negativní pro ER i PR) s nádory exprimujícími HER2 1+ a 2+, které jsou po standardní terapii bez onemocnění. Subjekty bez onemocnění po standardní multimodální terapii budou podrobeny screeningu a HLA-typizaci. E75 je peptidová vakcína vyvolávající CD8, která byla omezena na HLA-A2+ nebo HLA-A3+ pacienty (přibližně dvě třetiny populace USA) a byla rozšířena také na HLA-A24+ a HLA-A26+.

Přehled studie

Postavení

Dokončeno

Podmínky

Intervence / Léčba

Detailní popis

V této studii mají vědci v úmyslu posoudit schopnost kombinace vakcíny Herceptin a NeuVax (peptid HER2 protein E75 podávaný s imunoadjuvans GM-CSF) podávané v adjuvantním nastavení zabránit recidivám NP (nebo NN, pokud jsou negativní pro oba estrogeny). (ER) a progesteronové (PR) receptory) pacientky s rakovinou prsu s nádory, které exprimují nízké (1+) nebo střední (2+) hladiny HER2. Zařazení pacienti budou randomizováni tak, aby dostali vakcínu Herceptin a NeuVax nebo Herceptin se samotným GM-CSF (žádná vakcína NeuVax). Bezpečnost kombinované terapie bude zdokumentována, konkrétně k zajištění toho, že z kombinované terapie zaměřené na HER2 nevznikne žádná aditivní srdeční toxicita. Účinnost bude dokumentována porovnáním DFS a imunologických odpovědí mezi léčebnými skupinami.

Primárním cílovým parametrem účinnosti je srovnání DFS po 24 měsících mezi léčebnými skupinami. Primárním problémem bezpečnosti je dokázat, že u kombinované terapie zaměřené na HER2 nedochází k žádné aditivní kardiální toxicitě. Sekundárním koncovým bodem studie je srovnání DFS ve 36. měsíci. Imunologické odpovědi na vakcínu budou také zdokumentovány a korelovány s klinickým přínosem.

Studie bude multicentrická, prospektivní, randomizovaná, jednoduše zaslepená, placebem kontrolovaná studie fáze II vakcíny Herceptin + NeuVax versus samotný Herceptin + GM-CSF. Cílovou populací studie jsou NP (nebo NN, pokud je negativní na ER i PR) pacientky s rakovinou prsu s nádory exprimujícími HER2 1+ a 2+, které jsou po standardní léčebné terapii bez onemocnění. Subjekty bez onemocnění po standardní multimodální terapii budou podrobeny screeningu a HLA-typizaci. E75 je peptidová vakcína vyvolávající CD8, která je omezena na HLA-A2+ nebo HLA-A3+ pacienty (přibližně dvě třetiny populace USA) a byla rozšířena také na HLA-A24+ a HLA-A26+.

Pacienti s HLA-A2+/A3+/A24+/nebo A26+, kteří splňují všechna ostatní kritéria způsobilosti, budou randomizováni k podání vakcíny Herceptin + NeuVax nebo samotného Herceptinu + GM-CSF. Oběma skupinám bude Herceptin podáván každé tři týdny jako monoterapie po dobu jednoho roku, která se podává po dokončení standardní chemoterapie/radioterapie. První infuze Herceptinu nesmí být podána dříve než za tři týdny a nejpozději do 12 týdnů po ukončení chemoterapie/radioterapie. Herceptin bude podáván v doporučené úvodní nasycovací dávce 8 mg/kg a v doporučených udržovacích dávkách 6 mg/kg každé 3 týdny. Herceptin bude podáván tak, jak je popsáno v bodě 4.3. Pacienti randomizovaní do ramene s vakcínou NeuVax dostanou vakcinaci peptidem E75 (1000 mcg) a GM-CSF (250 mcg) podávaným intradermálně každé tři týdny po dobu šesti vakcinací, 30–120 minut po dokončení infuze Herceptinu. Série vakcín NeuVax bude zahájena ihned po dokončení třetí infuze Herceptinu. Za polehčujících okolností může být první vakcinace odložena na čtvrtou nebo pátou infuzi Herceptinu s předchozím souhlasem hlavního zkoušejícího. Pacienti randomizovaní do ramene se samotným GM-CSF dostanou vakcinaci GM-CSF (250 mcg) podanou stejným způsobem jako ti, kteří dostanou vakcínu NeuVax. Pacienti budou zaslepeni, pokud jde o to, zda dostávají vakcínu NeuVax nebo samotný GM-CSF.

Po dokončení očkovací série se každých šest měsíců podají 4x posilovací inokulace (stejná dávka a cesta) po dobu celkové kombinované léčby (Herceptin a vakcína) 30 měsíců. První přeočkování se provede s poslední infuzí přípravku Herceptin a následující přeočkování se načasují každých šest měsíců od prvního přeočkování. Posilovací inokulace se uskuteční u pacientů randomizovaných k podání E75/GM-CSF, stejně jako u pacientů randomizovaných k podání samotného GM-CSF, a budou sestávat ze stejných léčebných léků a dávkování (tj. Pacienti s E75/GM-CSF dostanou zesilovací dávku E75/GM-CSF, zatímco pacienti se samotným GM-CSF budou zesíleni samotným GM-CSF). Zaslepení pacienta bude během studie zachováno.

U subjektů budou sledovány otázky bezpečnosti, imunologické odpovědi a klinické recidivy. Pacienti budou sledováni 48-72 hodin po každé inokulaci na reakci na inokulaci a rovněž dokumentaci jakýchkoliv nežádoucích účinků. Imunologická odpověď bude dokumentována jak in vitro fenotypovými a funkčními testy, tak in vivo reakcemi zpožděného typu hypersenzitivity (DTH). Všichni pacienti budou sledováni po dobu celkem 36 měsíců, aby se zdokumentoval stav bez onemocnění.

Vyšetřovatelé plánují zapsat 300 pacientů (150 v každém léčebném rameni) v plánovaném přírůstku 12 pacientů za měsíc (přibližně jeden na místo studie za měsíc). S přírůstkem začínajícím v dubnu 2013 by se zařazení posledního pacienta očekávalo v srpnu 2017 s následným tříletým obdobím sledování. Očekává se, že soud bude trvat sedm let.

Typ studie

Intervenční

Zápis (Aktuální)

275

Fáze

  • Fáze 2

Kontakty a umístění

Tato část poskytuje kontaktní údaje pro ty, kteří studii provádějí, a informace o tom, kde se tato studie provádí.

Studijní místa

  • Spojené státy
    • California
      • Beverly Hills, California, Spojené státy, 90211
        • Samuel Oschin Comprehensive Cancer Institute - Cedars Sinai Medical Center
      • Santa Monica, California, Spojené státy, 90403
        • Sarcoma Oncology Research Center, LLC
      • Santa Rosa, California, Spojené státy, 95403
        • St. Joseph Heritage Healthcare
    • District of Columbia
      • Washington, District of Columbia, Spojené státy, 20016
        • Sibley Memorial Hospital
      • Washington, District of Columbia, Spojené státy, 20037
        • Katzen Cancer Research Center, George Washington University
    • Florida
      • Deerfield Beach, Florida, Spojené státy, 33442
        • University of Miami
      • Kendall, Florida, Spojené státy, 33176
        • University of Miami
      • Miami, Florida, Spojené státy, 33136
        • University of Miami
      • Plantation, Florida, Spojené státy, 33324
        • Florida Cancer Research Institute
      • Plantation, Florida, Spojené státy, 33324
        • University of Miami
      • Tampa, Florida, Spojené státy, 33612
        • H. Lee Moffitt Cancer Center & Research Institute, Inc
    • Hawaii
      • Honolulu, Hawaii, Spojené státy, 96813
        • University of Hawaii Cancer Center
    • Indiana
      • Indianapolis, Indiana, Spojené státy, 46237
        • Franciscan Health Indianapolis
      • South Bend, Indiana, Spojené státy, 46601
        • Memorial Hospital of South Bend
    • Kansas
      • Wichita, Kansas, Spojené státy, 67212
        • Cancer Center of Kansas
    • Maryland
      • Baltimore, Maryland, Spojené státy, 21218-2895
        • Medstar Health - Union Memorial Hospital
      • Baltimore, Maryland, Spojené státy, 21237
        • Medstar Health - Weinberg Cancer Institute at Franklin Square
      • Baltimore, Maryland, Spojené státy, 21239
        • MedStar Health - Good Samaritan Hospital
    • New Jersey
      • Paramus, New Jersey, Spojené státy, 07652
        • The Valley Hospital
    • New York
      • Bronx, New York, Spojené státy, 10469
        • North Shore Hematology Oncology Associates
      • New York, New York, Spojené státy, 10029
        • Tisch Cancer Institute/Icahn School of Medicine at Mount Sinai
    • Oregon
      • Portland, Oregon, Spojené státy, 97210
        • Legacy Health, Legacy Good Samaritan Medical Center
    • Pennsylvania
      • Philadelphia, Pennsylvania, Spojené státy, 19107
        • Thomas Jefferson University - Kimmel Cancer Center
    • Texas
      • Houston, Texas, Spojené státy, 77030
        • University of Texas M.D. Anderson Cancer Center
      • San Antonio, Texas, Spojené státy, 78217
        • Texas Oncology (Cancer Care Centers of South Texas)
    • Virginia
      • Fairfax, Virginia, Spojené státy, 22031
        • Virginia Cancer Specialists
    • Washington
      • Everett, Washington, Spojené státy, 98201
        • Providence Regional Medical Center
      • Seattle, Washington, Spojené státy, 98104
        • Swedish Cancer Institute
    • Wisconsin
      • Milwaukee, Wisconsin, Spojené státy, 53211
        • Columbia St. Mary's

Kritéria účasti

Výzkumníci hledají lidi, kteří odpovídají určitému popisu, kterému se říká kritéria způsobilosti. Některé příklady těchto kritérií jsou celkový zdravotní stav osoby nebo předchozí léčba.

Kritéria způsobilosti

Věk způsobilý ke studiu

14 let a starší (Dospělý, Starší dospělý)

Přijímá zdravé dobrovolníky

Ne

Pohlaví způsobilá ke studiu

Ženský

Popis

Pacienti budou zařazeni do studie na základě následujících kritérií:

  • Ženy 18 let nebo starší
  • Rakovina prsu s pozitivními uzlinami (AJCC N1, N2 nebo N3)
  • Rakovina prsu s negativními uzlinami, pokud je negativní na estrogenové (ER) i progesteronové (PR) receptory a podstoupili chemoterapii jako standardní péči
  • Klinicky bez rakoviny (žádné známky onemocnění) po standardní léčebné terapii (chirurgie, chemoterapie, radiační terapie podle pokynů NCCN). Hormonální terapie bude pokračovat podle standardní péče. Neoadjuvantní chemoterapie je povolena.
  • Zotavení z jakékoli toxicity(í) spojené s předchozí adjuvantní terapií.
  • HER2 exprese 1+ nebo 2+ pomocí IHC. Testování FISH nebo Dual-ISH musí být provedeno na IHC 2+ tumorech a musí být prokázáno, že není amplifikováno pomocí FISH (≤2,0) nebo Dual-ISH (≤2,0).
  • HLA-A2, A3, A24 nebo A26 pozitivní
  • LVEF >50 % nebo LVEF v rámci normálních limitů specifického testování instituce (MUGA nebo Echo)
  • ECOG 0,1
  • Podepsaný informovaný souhlas
  • Adekvátní antikoncepce (abstinence, hysterektomie, bilaterální ooforektomie, bilaterální tubární podvázání, orální antikoncepce, IUD nebo použití kondomů nebo diafragm)
  • Léčbu ve studii (první infuzi Herceptinu) je nutné zahájit 15 mezi 3-12 týdny po dokončení standardní péče.

4.1.3 Kritéria vyloučení

Pacienti budou ze studie vyloučeni na základě následujících kritérií:

  • Rakovina prsu s negativními uzlinami (AJCC N0 nebo N0(i+)), pokud není negativní na estrogenové (ER) i progesteronové (PR) receptory a byla léčena chemoterapií jako standardní péče
  • Klinický nebo rentgenový průkaz vzdáleného nebo reziduálního karcinomu prsu
  • HER2 negativní (IHC 0) nebo HER2 3+ nebo FISHDual-ISH amplifikovaný (FISH >2,0); Dual-ISH >2,0
  • HLA-A2, A3, A24, A26 negativní
  • Předchozí léčba Herceptinem v anamnéze
  • NYHA stadium 3 nebo 4 srdečního onemocnění
  • LVEF <50 % nebo méně než normální limity specifického testování instituce (MUGA nebo Echo)
  • Onemocnění imunitního deficitu nebo HIV, HBV, HCV
  • Přijímání imunosupresivní léčby včetně chemoterapie, chronických steroidů, methotrexátu nebo jiných známých imunosupresivních látek
  • ECOG ≥2
  • Tbili >1,8, kreatinin >2, hemoglobin<10, krevní destičky<50 000, WBC<2000
  • Těhotenství (hodnoceno podle HCG v moči)
  • Kojení
  • Jakékoli aktivní autoimunitní onemocnění vyžadující léčbu, s výjimkou vitiliga
  • Aktivní plicní onemocnění vyžadující léky zahrnující více inhalátorů
  • Podílí se na jiných experimentálních protokolech (kromě povolení od jiného výzkumného pracovníka studie)

Studijní plán

Tato část poskytuje podrobnosti o studijním plánu, včetně toho, jak je studie navržena a co studie měří.

Jak je studie koncipována?

Detaily designu

  • Primární účel: Prevence
  • Přidělení: Randomizované
  • Intervenční model: Paralelní přiřazení
  • Maskování: Singl

Zbraně a zásahy

Skupina účastníků / Arm
Intervence / Léčba
Experimentální: Vakcína Herceptin + NeuVax
Pacienti randomizovaní do této větve budou dostávat Herceptin každé 3 týdny jako monoterapii po dobu 1 roku; první infuze Herceptinu nebude podána dříve než 3 týdny a nejpozději 12 týdnů po dokončení standardní chemoterapie/radioterapie. Herceptin bude podáván v doporučené úvodní nasycovací dávce 8 mg/kg a v doporučených udržovacích dávkách 6 mg/kg každé 3 týdny. Pacienti budou očkováni vakcínou NeuVax podávanou intradermálně každé 3 týdny celkem 6 vakcinací, 30-120 minut po dokončení infuze Herceptinu. Série vakcín NeuVax bude zahájena ihned po dokončení třetí infuze Herceptinu, ale může být odložena na čtvrtou nebo pátou infuzi Herceptinu s předchozím souhlasem PI. Pacienti budou zaslepeni, pokud jde o přidělenou paži. Po dokončení série základní vakcíny dostanou pacienti 4 posilovací inokulace vakcíny NeuVax, které se mají podávat každých 6 měsíců x 4 po celkovou dobu léčby 30 měsíců.
Lék: Herceptin
Herceptin bude pacientům podáván každé tři týdny v monoterapii po dobu jednoho roku, po dokončení standardní chemoterapie/radioterapie. První infuze Herceptinu bude podána nejdříve za tři týdny a nejpozději do 12 týdnů po dokončení chemoterapie/radioterapie. Herceptin bude podáván v doporučené úvodní nasycovací dávce 8 mg/kg a v doporučených udržovacích dávkách 6 mg/kg každé 3 týdny.
Ostatní jména:
  • Trastuzumab
Lék: Vakcína NeuVax
V době podání vakcíny se zmrazený roztok E75 acetátu (1,5 mg/ml) rozmrazí a 1000 mcg peptidu E75 se důkladně promíchá s 250 mcg GM-CSF. To představuje vakcínu NeuVax. U pacientů randomizovaných do ramene vakcíny Herceptin + NeuVax zahájí monoterapii Herceptinem a poté zahájí sérii vakcín NeuVax ihned po dokončení třetí infuze Herceptinu. Vakcinační série se skládá z vakcíny NeuVax podávané intradermálně každé tři týdny po dobu šesti vakcinací, 30–120 minut po dokončení infuze Herceptinu.
Ostatní jména:
  • Peptid E75 (KIFGSLAFL, HER2/neu, 369-377)
  • GM-CSF (sargramostim)
Lék: GM-CSF
U pacientů randomizovaných do ramene pouze Herceptin + GM-CSF zahájí monoterapii Herceptinem a poté zahájí sérii očkování GM-CSF ihned po dokončení třetí infuze Herceptinu. Inokulační série GM-CSF sestává z 250 mcg GM-CSF podávaných intradermálně každé tři týdny po dobu šesti vakcinací, 30-120 minut po dokončení infuze Herceptinu.
Ostatní jména:
  • Sargramostim
Aktivní komparátor: Pouze Herceptin + GM-CSF
Pacienti randomizovaní do této větve budou dostávat Herceptin každé 3 týdny jako monoterapii po dobu 1 roku. První infuze Herceptinu nebude podána dříve než 3 týdny a nejpozději 12 týdnů po dokončení standardní chemoterapie/radioterapie. Herceptin bude podáván v doporučené úvodní nasycovací dávce 8 mg/kg a v doporučených udržovacích dávkách 6 mg/kg každé 3 týdny. Pacienti dostanou inokulace pouze GM-CSF (250 mcg) podávaných intradermálně každé 3 týdny celkem 6 inokulací, 30-120 minut po dokončení infuze Herceptinu. Série očkování pouze GM-CSF začne ihned po dokončení třetí infuze Herceptinu. Pacienti budou zaslepeni, pokud jde o to, zda dostávají vakcínu NeuVax nebo pouze GM-CSF. Po dokončení šesti inokulačních sérií základní vakcíny pak pacienti dostanou celkem čtyři posilovací inokulace pouze s GM-CSF, které budou podány ve 12., 18., 24. a 30. měsíci od data první infuze Herceptinu.
Lék: Herceptin
Herceptin bude pacientům podáván každé tři týdny v monoterapii po dobu jednoho roku, po dokončení standardní chemoterapie/radioterapie. První infuze Herceptinu bude podána nejdříve za tři týdny a nejpozději do 12 týdnů po dokončení chemoterapie/radioterapie. Herceptin bude podáván v doporučené úvodní nasycovací dávce 8 mg/kg a v doporučených udržovacích dávkách 6 mg/kg každé 3 týdny.
Ostatní jména:
  • Trastuzumab
Lék: GM-CSF
U pacientů randomizovaných do ramene pouze Herceptin + GM-CSF zahájí monoterapii Herceptinem a poté zahájí sérii očkování GM-CSF ihned po dokončení třetí infuze Herceptinu. Inokulační série GM-CSF sestává z 250 mcg GM-CSF podávaných intradermálně každé tři týdny po dobu šesti vakcinací, 30-120 minut po dokončení infuze Herceptinu.
Ostatní jména:
  • Sargramostim

Co je měření studie?

Primární výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
Přežití bez onemocnění (DFS)
Časové okno: Přežití bez onemocnění po 24 měsících
Přežití bez onemocnění (DFS) pro všechny pacienty bez ohledu na randomizaci určí vlastní lékaři pacientů na jednotlivých místech studie během rutinního následného screeningu. K tomu dojde každé tři měsíce po dobu prvních 24 měsíců po dokončení primárních terapií a poté každých šest měsíců s klinickým vyšetřením a laboratorním a radiografickým sledováním. Primárním cílem studie je přežití bez onemocnění (DFS) po 24 měsících.
Přežití bez onemocnění po 24 měsících
Přežití bez onemocnění (DFS)
Časové okno: Přežití bez onemocnění až 36 měsíců
Přežití bez onemocnění (DFS) pro všechny pacienty bez ohledu na randomizaci určí vlastní lékaři pacientů na jednotlivých místech studie během rutinního následného screeningu. K tomu dojde ve 30. a 36. měsíci po dokončení primárních terapií s klinickým vyšetřením a laboratorním a radiografickým sledováním. Sekundárním cílem studie je přežití bez onemocnění (DFS) po 36 měsících.
Přežití bez onemocnění až 36 měsíců

Sekundární výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
Procentní ejekční frakce – míra srdeční toxicity
Časové okno: 24 měsíců
Každý pacient, bez ohledu na randomizaci, podstoupí kardiální vyšetření (ejekční frakce) přednostně MUGA (Multiple Gated Acquisition scan), povolený echokardiogram (ECHO), nutná konzistence) na začátku, 3 měsíce, 6 měsíců, 12 měsíců a 24 měsíců. Srdeční hodnocení bude pokračovat každých šest měsíců, pokud pacient zaznamená více než 10% snížení oproti výchozí hodnotě po dobu trvání studie nebo do vyřešení.
24 měsíců
Lokální a systémové toxicity
Časové okno: Doba trvání vakcíny nebo inokulační série a booster série, průměrně 30 měsíců.
Standardní lokální a systémové toxicity budou shromažďovány a hodnoceny podle Common Terminology Criteria for Adverse Events National Cancer Institute, verze 4.03 stupnice toxicity. Při pravidelné i posilovací inokulaci budou pacienti po dobu jedné hodiny po inokulaci pečlivě sledováni dotazováním, sériovým vyšetřením a vitálními funkcemi každých 15 minut, aby se sledovala reakce přecitlivělosti. Pacienti se také vrátí na kliniku 48-72 hodin po každé inokulaci, aby se zeptali na systémovou toxicitu a prozkoumali a změřili místní reakci v místech očkování. Uváděné jsou maximální související a odstupňované nežádoucí účinky na pacienta.
Doba trvání vakcíny nebo inokulační série a booster série, průměrně 30 měsíců.

Spolupracovníci a vyšetřovatelé

Zde najdete lidi a organizace zapojené do této studie.

Sponzor

George E. Peoples

Spolupracovníci

Genentech, Inc.
Sellas Life Sciences Group

Vyšetřovatelé

  • Vrchní vyšetřovatel: COL (ret.) George E. Peoples, MD, FACS, Cancer Insight, LLC
  • Ředitel studie: COL (ret.) George E. Peoples, MD, FACS, Cancer Insight, LLC

Publikace a užitečné odkazy

Osoba odpovědná za zadávání informací o studiu tyto publikace poskytuje dobrovolně. Mohou se týkat čehokoli, co souvisí se studiem.

Obecné publikace

Termíny studijních záznamů

Tato data sledují průběh záznamů studie a předkládání souhrnných výsledků na ClinicalTrials.gov. Záznamy ze studií a hlášené výsledky jsou před zveřejněním na veřejné webové stránce přezkoumány Národní lékařskou knihovnou (NLM), aby se ujistily, že splňují specifické standardy kontroly kvality.

Hlavní termíny studia

Začátek studia (Aktuální)

21. května 2013

Primární dokončení (Aktuální)

28. září 2018

Dokončení studie (Aktuální)

28. září 2018

Termíny zápisu do studia

První předloženo

25. března 2012

První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality

30. března 2012

První zveřejněno (Odhad)

4. dubna 2012

Aktualizace studijních záznamů

Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)

2. prosince 2020

Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality

9. listopadu 2020

Naposledy ověřeno

1. listopadu 2020

Více informací

Termíny související s touto studií

Klíčová slova

Další relevantní podmínky MeSH

Další identifikační čísla studie

  • 368255
  • 1137008 / 20130058 (Jiný identifikátor: Western Institutional Review Board)

Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .

Klinické studie na Rakovina prsu

Prohledejte podobné pokusy

Sponzoři a spolupracovníci

Zdravotní podmínky

Drogové intervence

CROs by country

CROs in Djibouti

Podmínky

Vzácné nemoci

Drogové intervence

Doplňky stravy

Sponzor / Spolupracovníci

Místa

Předplatit