Inmunoterapia combinada con Herceptin y la vacuna HER2 NeuVax
Inmunoterapia combinada con Herceptin y la vacuna HER2 E75 en pacientes con cáncer de mama con expresión baja e intermedia de HER2 para prevenir la recurrencia
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
En este estudio, los investigadores tienen la intención de evaluar la capacidad de la combinación de Herceptin y la vacuna NeuVax (péptido E75 de proteína HER2 administrado con el inmunoadyuvante GM-CSF) administrada como adyuvante para prevenir recurrencias en NP (o NN si es negativo para ambos estrógenos). (ER) y receptores de progesterona (PR)) pacientes con cáncer de mama con tumores que expresan niveles bajos (1+) o intermedios (2+) de HER2. Los pacientes inscritos serán aleatorizados para recibir la vacuna Herceptin y NeuVax o Herceptin con GM-CSF solo (sin vacuna NeuVax). Se documentará la seguridad de la terapia combinada, específicamente para garantizar que no se produzca toxicidad cardíaca aditiva de la terapia combinada dirigida a HER2. La eficacia se documentará comparando la DFS y las respuestas inmunológicas entre los grupos de tratamiento.
El criterio principal de valoración de la eficacia es comparar la SSE a los 24 meses entre los grupos de tratamiento. El principal problema de seguridad es demostrar que no hay toxicidad cardíaca aditiva con la terapia combinada dirigida a HER2. Un criterio de valoración secundario del ensayo es comparar la SSE a los 36 meses. Las respuestas inmunológicas a la vacuna también se documentarán y correlacionarán con el beneficio clínico.
El estudio será un ensayo de fase II multicéntrico, prospectivo, aleatorizado, simple ciego, controlado con placebo de Herceptin + vacuna NeuVax versus Herceptin + GM-CSF solo. La población objetivo del estudio es NP (o NN si es negativo tanto para ER como para PR) pacientes con cáncer de mama con tumores que expresan HER2 1+ y 2+ que están libres de enfermedad después de la terapia de atención estándar. Los sujetos libres de enfermedad después de la terapia multimodal estándar de atención serán evaluados y tipificados por HLA. E75 es una vacuna peptídica que induce CD8 que está restringida a pacientes HLA-A2+ o HLA-A3+ (aproximadamente dos tercios de la población de EE. UU.) y se ha extendido también a HLA-A24+ y HLA-A26+.
Los pacientes HLA-A2+/A3+/A24+/o A26+ que cumplan con todos los demás criterios de elegibilidad serán aleatorizados para recibir Herceptin + vacuna NeuVax o Herceptin + GM-CSF solo. Para ambos grupos, Herceptin se administrará cada tres semanas como monoterapia durante un año, una vez finalizada la quimioterapia/radioterapia estándar. La primera perfusión de Herceptin debe administrarse no antes de las tres semanas ni después de las 12 semanas después de finalizar la quimioterapia/radioterapia. Herceptin se dosificará a la dosis de carga inicial recomendada de 8 mg/kg ya las dosis de mantenimiento recomendadas de 6 mg/kg cada 3 semanas. Herceptin se administrará como se describe en la Sección 4.3. Los pacientes aleatorizados al brazo de la vacuna NeuVax recibirán vacunas de péptido E75 (1000 mcg) y GM-CSF (250 mcg) administradas por vía intradérmica cada tres semanas durante seis vacunas en total, 30-120 minutos después de completar la infusión de Herceptin. La serie de vacunas NeuVax comenzará inmediatamente después de completar la tercera infusión de Herceptin. En circunstancias atenuantes, la primera vacunación puede retrasarse hasta la cuarta o quinta infusión de Herceptin con la aprobación previa del investigador principal. Aquellos pacientes aleatorizados al brazo de GM-CSF solo recibirán vacunas de GM-CSF (250 mcg) administradas de manera idéntica a los que reciben la vacuna NeuVax. Los pacientes no sabrán si están recibiendo la vacuna NeuVax o GM-CSF solo.
Una vez completada la serie de vacunación, se administrarán inoculaciones de refuerzo (misma dosis y vía) cada seis meses x4 para una duración total del tratamiento combinado (Herceptin y vacuna) de 30 meses. La primera inoculación de refuerzo se producirá con la infusión final de Herceptin, con refuerzos posteriores programados cada seis meses a partir del primer refuerzo. Se realizarán inoculaciones de refuerzo para pacientes asignados al azar para recibir E75/GM-CSF, así como para pacientes asignados al azar para recibir GM-CSF solo, y consistirán en los mismos medicamentos de tratamiento y dosificación (es decir, Los pacientes con E75/GM-CSF recibirán refuerzo con E75/GM-CSF, mientras que los pacientes con GM-CSF solo recibirán refuerzo con GM-CSF solo). El cegamiento del paciente se mantendrá durante todo el estudio.
Los sujetos serán seguidos por problemas de seguridad, respuesta inmunológica y recurrencia clínica. Los pacientes serán monitoreados de 48 a 72 horas después de cada inoculación para determinar la reacción a la inoculación, así como la documentación de cualquier efecto adverso experimentado. La respuesta inmunológica se documentará tanto con ensayos fenotípicos y funcionales in vitro como con reacciones de hipersensibilidad de tipo retardado (DTH) in vivo. Todos los pacientes serán seguidos durante un total de 36 meses para documentar el estado libre de enfermedad.
Los investigadores planean inscribir a 300 pacientes (150 en cada brazo de tratamiento) a una tasa de acumulación planificada de 12 pacientes por mes (aproximadamente uno por sitio de estudio por mes). Con la acumulación a partir de abril de 2013, se esperaría la inscripción del último paciente en agosto de 2017 seguido de un período de seguimiento de tres años. Se espera que la duración del juicio sea de siete años.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 2
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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California
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Beverly Hills, California, Estados Unidos, 90211
- Samuel Oschin Comprehensive Cancer Institute - Cedars Sinai Medical Center
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Santa Monica, California, Estados Unidos, 90403
- Sarcoma Oncology Research Center, LLC
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Santa Rosa, California, Estados Unidos, 95403
- St. Joseph Heritage Healthcare
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District of Columbia
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Washington, District of Columbia, Estados Unidos, 20016
- Sibley Memorial Hospital
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Washington, District of Columbia, Estados Unidos, 20037
- Katzen Cancer Research Center, George Washington University
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Florida
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Deerfield Beach, Florida, Estados Unidos, 33442
- University of Miami
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Kendall, Florida, Estados Unidos, 33176
- University of Miami
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Miami, Florida, Estados Unidos, 33136
- University of Miami
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Plantation, Florida, Estados Unidos, 33324
- Florida Cancer Research Institute
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Plantation, Florida, Estados Unidos, 33324
- University of Miami
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Tampa, Florida, Estados Unidos, 33612
- H. Lee Moffitt Cancer Center & Research Institute, Inc
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Hawaii
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Honolulu, Hawaii, Estados Unidos, 96813
- University of Hawaii Cancer Center
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Indiana
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Indianapolis, Indiana, Estados Unidos, 46237
- Franciscan Health Indianapolis
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South Bend, Indiana, Estados Unidos, 46601
- Memorial Hospital of South Bend
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Kansas
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Wichita, Kansas, Estados Unidos, 67212
- Cancer Center of Kansas
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Maryland
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Baltimore, Maryland, Estados Unidos, 21218-2895
- Medstar Health - Union Memorial Hospital
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Baltimore, Maryland, Estados Unidos, 21237
- Medstar Health - Weinberg Cancer Institute at Franklin Square
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Baltimore, Maryland, Estados Unidos, 21239
- MedStar Health - Good Samaritan Hospital
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New Jersey
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Paramus, New Jersey, Estados Unidos, 07652
- The Valley Hospital
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New York
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Bronx, New York, Estados Unidos, 10469
- North Shore Hematology Oncology Associates
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New York, New York, Estados Unidos, 10029
- Tisch Cancer Institute/Icahn School of Medicine at Mount Sinai
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Oregon
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Portland, Oregon, Estados Unidos, 97210
- Legacy Health, Legacy Good Samaritan Medical Center
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Pennsylvania
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Philadelphia, Pennsylvania, Estados Unidos, 19107
- Thomas Jefferson University - Kimmel Cancer Center
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Texas
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Houston, Texas, Estados Unidos, 77030
- University of Texas M.D. Anderson Cancer Center
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San Antonio, Texas, Estados Unidos, 78217
- Texas Oncology (Cancer Care Centers of South Texas)
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Virginia
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Fairfax, Virginia, Estados Unidos, 22031
- Virginia Cancer Specialists
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Washington
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Everett, Washington, Estados Unidos, 98201
- Providence Regional Medical Center
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Seattle, Washington, Estados Unidos, 98104
- Swedish Cancer Institute
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Wisconsin
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Milwaukee, Wisconsin, Estados Unidos, 53211
- Columbia St. Mary's
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Los pacientes serán incluidos en el estudio en base a los siguientes criterios:
- Mujeres de 18 años o más
- Cáncer de mama con ganglios positivos (AJCC N1, N2 o N3)
- Cáncer de mama con ganglios negativos si los receptores de estrógeno (ER) y progesterona (PR) son negativos y han recibido quimioterapia como tratamiento estándar
- Clínicamente libre de cáncer (sin evidencia de enfermedad) después de la terapia de atención estándar (cirugía, quimioterapia, radioterapia según lo indicado por las pautas de NCCN). La terapia hormonal continuará según el estándar de atención. Se permite la quimioterapia neoadyuvante.
- Recuperación de cualquier toxicidad asociada con la terapia adyuvante previa.
- Expresión de HER2 de 1+ o 2+ por IHC. Las pruebas FISH o Dual-ISH deben realizarse en tumores IHC 2+ y demostrar que no están amplificados por FISH (≤2.0) o por Dual-ISH (≤2.0).
- HLA-A2, A3, A24 o A26 positivo
- FEVI >50 %, o una FEVI dentro de los límites normales de las pruebas específicas de la institución (MUGA o Echo)
- ECOG 0,1
- Consentimiento informado firmado
- Control de natalidad adecuado (abstinencia, histerectomía, ooforectomía bilateral, ligadura de trompas bilateral, anticoncepción oral, DIU o uso de condones o diafragmas)
- Debe comenzar el tratamiento del estudio (recibir la primera infusión de Herceptin) 15entre 3 y 12 semanas desde la finalización del tratamiento estándar.
4.1.3 Criterios de exclusión
Los pacientes serán excluidos del estudio en base a los siguientes criterios:
- Cáncer de mama con ganglios negativos (AJCC N0 o N0(i+)) a menos que sea negativo para los receptores de estrógeno (ER) y progesterona (PR) y haya recibido quimioterapia como tratamiento estándar
- Evidencia clínica o radiográfica de cáncer de mama distante o residual
- HER2 negativo (IHC 0) o HER2 3+ o FISHDual-ISH amplificado (FISH >2.0); ISH dual >2.0
- HLA-A2, A3, A24, A26 negativo
- Antecedentes de tratamiento previo con Herceptin
- Enfermedad cardíaca en estadio 3 o 4 de la NYHA
- LVEF <50%, o menos de los límites normales de las pruebas específicas de la institución (MUGA o Echo)
- Enfermedad de inmunodeficiencia o VIH, VHB, VHC
- Recibir terapia inmunosupresora que incluye quimioterapia, esteroides crónicos, metotrexato u otros agentes inmunosupresores conocidos
- ECOG ≥2
- Tibilis > 1,8, creatinina > 2, hemoglobina < 10, plaquetas < 50 000, glóbulos blancos < 2000
- Embarazo (evaluado por HCG en orina)
- lactancia materna
- Cualquier enfermedad autoinmune activa que requiera tratamiento, con la excepción del vitíligo.
- Enfermedad pulmonar activa que requiere medicación para incluir múltiples inhaladores
- Involucrado en otros protocolos experimentales (excepto con el permiso del otro PI del estudio)
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Prevención
- Asignación: Aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación paralela
- Enmascaramiento: Único
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Vacuna Herceptin + NeuVax
Los pacientes aleatorizados a este grupo recibirán Herceptin cada 3 semanas como monoterapia durante 1 año; la primera perfusión de Herceptin se administrará no antes de las 3 semanas ni después de las 12 semanas después de finalizar la quimioterapia/radioterapia estándar. Herceptin se dosificará a la dosis de carga inicial recomendada de 8 mg/kg ya las dosis de mantenimiento recomendadas de 6 mg/kg cada 3 semanas.
Los pacientes recibirán vacunas de la vacuna NeuVax administrada por vía intradérmica cada 3 semanas durante 6 vacunas en total, 30-120 minutos después de completar la infusión de Herceptin.
La serie de vacunas NeuVax comenzará inmediatamente después de completar la tercera infusión de Herceptin, pero puede retrasarse hasta la cuarta o quinta infusión de Herceptin con la aprobación previa del IP.
Los pacientes estarán cegados con respecto al brazo asignado.
Después de completar la serie de vacunas primarias, los pacientes recibirán 4 inoculaciones de refuerzo de la vacuna NeuVax que se administrarán cada 6 meses x 4 para una duración total del tratamiento de 30 meses.
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Herceptin se administrará a los pacientes cada tres semanas como monoterapia durante un año, una vez finalizada la quimioterapia/radioterapia estándar. La primera perfusión de Herceptin se administrará no antes de las tres semanas ni después de las 12 semanas después de finalizar la quimioterapia/radioterapia. Herceptin se dosificará a la dosis de carga inicial recomendada de 8 mg/kg ya las dosis de mantenimiento recomendadas de 6 mg/kg cada 3 semanas.
Otros nombres:
En el momento de la administración de la vacuna, se descongela una solución congelada de acetato E75 (1,5 mg/ml) y se mezclan completamente 1000 mcg de péptido E75 con 250 mcg de GM-CSF.
Esto constituye la vacuna NeuVax.
Para los pacientes aleatorizados al brazo de la vacuna Herceptin + NeuVax, comenzarán la monoterapia con Herceptin y luego comenzarán la serie de vacunas NeuVax inmediatamente después de completar la tercera infusión de Herceptin.
La serie de vacunas consta de la vacuna NeuVax administrada por vía intradérmica cada tres semanas durante seis vacunas en total, 30-120 minutos después de completar la infusión de Herceptin.
Otros nombres:
Para los pacientes aleatorizados al grupo de Herceptin + GM-CSF solo, comenzarán la monoterapia con Herceptin y luego comenzarán la serie de inoculaciones de GM-CSF inmediatamente después de completar la tercera infusión de Herceptin.
La serie de inoculaciones de GM-CSF consta de 250 mcg de GM-CSF administrados por vía intradérmica cada tres semanas durante seis vacunas en total, 30-120 minutos después de completar la infusión de Herceptin.
Otros nombres:
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Comparador activo: Herceptin + GM-CSF solo
Los pacientes aleatorizados a este grupo recibirán Herceptin cada 3 semanas como monoterapia durante 1 año.
La primera perfusión de Herceptin se administrará no antes de las 3 semanas ni después de las 12 semanas después de finalizar la quimioterapia/radioterapia estándar. Herceptin se dosificará a la dosis de carga inicial recomendada de 8 mg/kg ya las dosis de mantenimiento recomendadas de 6 mg/kg cada 3 semanas.
Los pacientes recibirán inoculaciones de GM-CSF únicamente (250 mcg) administradas por vía intradérmica cada 3 semanas durante 6 inoculaciones en total, 30-120 minutos después de completar la infusión de Herceptin.
La serie de inoculaciones de GM-CSF solo comenzará inmediatamente después de completar la tercera infusión de Herceptin.
Los pacientes no sabrán si reciben la vacuna NeuVax o solo GM-CSF.
Después de completar la serie de vacunas primarias de seis inoculaciones, los pacientes recibirán un total de cuatro inoculaciones de refuerzo solo de GM-CSF que se administrarán a los 12, 18, 24 y 30 meses a partir de la fecha de la primera infusión de Herceptin.
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Herceptin se administrará a los pacientes cada tres semanas como monoterapia durante un año, una vez finalizada la quimioterapia/radioterapia estándar. La primera perfusión de Herceptin se administrará no antes de las tres semanas ni después de las 12 semanas después de finalizar la quimioterapia/radioterapia. Herceptin se dosificará a la dosis de carga inicial recomendada de 8 mg/kg ya las dosis de mantenimiento recomendadas de 6 mg/kg cada 3 semanas.
Otros nombres:
Para los pacientes aleatorizados al grupo de Herceptin + GM-CSF solo, comenzarán la monoterapia con Herceptin y luego comenzarán la serie de inoculaciones de GM-CSF inmediatamente después de completar la tercera infusión de Herceptin.
La serie de inoculaciones de GM-CSF consta de 250 mcg de GM-CSF administrados por vía intradérmica cada tres semanas durante seis vacunas en total, 30-120 minutos después de completar la infusión de Herceptin.
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Supervivencia libre de enfermedad (DFS)
Periodo de tiempo: Supervivencia libre de enfermedad a los 24 meses
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La supervivencia libre de enfermedad (DFS) para todos los pacientes, independientemente de la aleatorización, será determinada por los propios médicos de los pacientes en los sitios de estudio individuales durante la evaluación de seguimiento de rutina.
Esto ocurrirá cada tres meses durante los primeros 24 meses después de completar las terapias primarias y cada seis meses a partir de entonces con el examen clínico y la vigilancia radiográfica y de laboratorio.
El objetivo principal del estudio es la supervivencia libre de enfermedad (DFS) a los 24 meses.
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Supervivencia libre de enfermedad a los 24 meses
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Supervivencia libre de enfermedad (DFS)
Periodo de tiempo: Supervivencia libre de enfermedad hasta 36 meses
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La supervivencia libre de enfermedad (DFS) para todos los pacientes, independientemente de la aleatorización, será determinada por los propios médicos de los pacientes en los sitios de estudio individuales durante la evaluación de seguimiento de rutina.
Esto ocurrirá a los 30 y 36 meses después de la finalización de las terapias primarias con examen clínico y vigilancia de laboratorio y radiográfica.
El objetivo secundario del estudio es la supervivencia libre de enfermedad (DFS) a los 36 meses.
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Supervivencia libre de enfermedad hasta 36 meses
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Porcentaje de fracción de eyección: una medida de toxicidad cardíaca
Periodo de tiempo: 24 meses
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Cada paciente, independientemente de la aleatorización, se someterá a una evaluación cardíaca (fracción de eyección) de exploración de adquisición múltiple sincronizada (MUGA), se permite un ecocardiograma (ECHO), se requiere consistencia) al inicio del estudio, 3 meses, 6 meses, 12 meses y 24 meses.
La evaluación cardíaca continuará cada seis meses si un paciente experimenta una reducción superior al 10 % desde el inicio durante la duración del ensayo o hasta la resolución.
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24 meses
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Toxicidades locales y sistémicas
Periodo de tiempo: Duración de la serie de vacunación o inoculación y de la serie de refuerzo, una media de 30 meses.
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Las toxicidades locales y sistémicas estándar se recopilarán y calificarán según los criterios de terminología común para eventos adversos del Instituto Nacional del Cáncer, versión 4.03 de la escala de toxicidad.
Para las inoculaciones regulares y de refuerzo, los pacientes serán monitoreados de cerca durante una hora después de la inoculación con interrogatorios, exámenes en serie y signos vitales cada 15 minutos para observar una reacción de hipersensibilidad.
Los pacientes también regresarán a la clínica 48 a 72 horas después de cada inoculación para interrogarlos sobre la toxicidad sistémica y para examinar y medir la reacción local en los sitios de inoculación.
Se informan los eventos adversos máximos relacionados y clasificados por paciente.
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Duración de la serie de vacunación o inoculación y de la serie de refuerzo, una media de 30 meses.
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: COL (ret.) George E. Peoples, MD, FACS, Cancer Insight, LLC
- Director de estudio: COL (ret.) George E. Peoples, MD, FACS, Cancer Insight, LLC
Publicaciones y enlaces útiles
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Actual)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Estimar)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
Otros números de identificación del estudio
- 368255
- 1137008 / 20130058 (Otro identificador: Western Institutional Review Board)
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