Immunothérapie combinée avec Herceptin et le vaccin HER2 NeuVax

Dans cette étude, les investigateurs ont l'intention d'évaluer la capacité de l'association de l'Herceptin et du vaccin NeuVax (protéine HER2 peptide E75 administré avec l'immunoadjuvant GM-CSF) administrée en situation adjuvante à prévenir les récidives de NP (ou NN si négatif pour les deux oestrogènes (ER) et récepteurs de la progestérone (PR)) patientes atteintes d'un cancer du sein avec des tumeurs qui expriment des niveaux faibles (1+) ou intermédiaires (2+) de HER2. Les patients inscrits seront randomisés pour recevoir Herceptin et le vaccin NeuVax ou Herceptin avec GM-CSF seul (pas de vaccin NeuVax). L'innocuité de la thérapie combinée sera documentée, en particulier pour s'assurer qu'aucune toxicité cardiaque additive ne résulte d'une thérapie combinée dirigée contre HER2. L'efficacité sera documentée en comparant la DFS et les réponses immunologiques entre les groupes de traitement.

Le critère principal d'évaluation de l'efficacité est de comparer la SSM à 24 mois entre les groupes de traitement. Le principal problème d'innocuité est de prouver qu'il n'y a pas de toxicité cardiaque additive avec la thérapie combinée dirigée contre HER2. Un critère d'évaluation secondaire de l'essai consiste à comparer la SSM à 36 mois. Les réponses immunologiques au vaccin seront également documentées et corrélées aux avantages cliniques.

L'étude sera un essai de phase II multicentrique, prospectif, randomisé, à simple insu et contrôlé par placebo comparant le vaccin Herceptin + NeuVax à l'Herceptin + GM-CSF seul. La population cible de l'étude est constituée de patientes atteintes d'un cancer du sein NP (ou NN si négatif pour ER et PR) avec des tumeurs exprimant HER2 1+ et 2+ qui sont sans maladie après un traitement standard. Les sujets sains après une thérapie multimodale standard seront dépistés et typés HLA. E75 est un vaccin peptidique éliciteur de CD8 qui est limité aux patients HLA-A2+ ou HLA-A3+ (environ les deux tiers de la population américaine), et a également été étendu aux HLA-A24+ et HLA-A26+.

Les patients HLA-A2+/A3+/A24+/ou A26+ qui répondent à tous les autres critères d'éligibilité seront randomisés pour recevoir le vaccin Herceptin + NeuVax ou Herceptin + GM-CSF seul. Pour les deux groupes, Herceptin sera administré toutes les trois semaines en monothérapie pendant un an, à administrer à la fin de la chimiothérapie/radiothérapie standard. La première perfusion d'Herceptin doit être administrée au plus tôt trois semaines et au plus tard 12 semaines après la fin de la chimiothérapie/radiothérapie. Herceptin sera dosé à la dose de charge initiale recommandée de 8 mg/kg et aux doses d'entretien recommandées de 6 mg/kg toutes les 3 semaines. Herceptin sera administré comme décrit dans la rubrique 4.3. Les patients randomisés dans le bras vaccin NeuVax recevront des vaccins de peptide E75 (1000 mcg) et de GM-CSF (250 mcg) administrés par voie intradermique toutes les trois semaines pendant six vaccinations au total, 30 à 120 minutes après la fin de la perfusion d'Herceptin. La série de vaccins NeuVax commencera immédiatement après la fin de la troisième perfusion d'Herceptin. Dans des circonstances atténuantes, la première vaccination peut être reportée à la quatrième ou à la cinquième perfusion d'Herceptin avec l'approbation préalable de l'investigateur principal. Les patients randomisés dans le bras GM-CSF seul recevront des vaccins GM-CSF (250 mcg) administrés de la même manière que ceux recevant le vaccin NeuVax. Les patients ne sauront pas s'ils reçoivent le vaccin NeuVax ou le GM-CSF seul.

À la fin de la série de vaccinations, des inoculations de rappel (même dose et voie) seront administrées tous les six mois x4 pour une durée totale de traitement combiné (Herceptin et vaccin) de 30 mois. La première inoculation de rappel aura lieu avec la dernière perfusion d'Herceptin, les rappels suivants étant programmés tous les six mois à partir du premier rappel. Des inoculations de rappel auront lieu pour les patients randomisés pour recevoir E75/GM-CSF ainsi que pour les patients randomisés pour recevoir GM-CSF seul, et consisteront en les mêmes médicaments de traitement et dosage (c.-à-d. Les patients E75/GM-CSF seront boostés avec E75/GM-CSF tandis que les patients GM-CSF seul seront boostés avec GM-CSF seul). La mise en aveugle des patients sera maintenue tout au long de l'étude.

Les sujets seront suivis pour les problèmes de sécurité, la réponse immunologique et la récidive clinique. Les patients seront surveillés 48 à 72 heures après chaque inoculation pour une réaction à l'inoculation ainsi que la documentation de tout effet indésirable ressenti. La réponse immunologique sera documentée avec des tests phénotypiques et fonctionnels in vitro ainsi que des réactions d'hypersensibilité de type retardée (DTH) in vivo. Tous les patients seront suivis pendant un total de 36 mois pour documenter le statut sans maladie.

Les investigateurs prévoient de recruter 300 patients (150 dans chaque bras de traitement) à un taux d'augmentation prévu de 12 patients par mois (environ un par site d'étude et par mois). Avec une accumulation commençant en avril 2013, l'inscription du dernier patient devrait être prévue en août 2017, suivie d'une période de suivi de trois ans. La durée du procès devrait être de sept ans.