Kombinasjonsimmunterapi med Herceptin og HER2-vaksinen NeuVax

I denne studien har etterforskerne til hensikt å vurdere evnen til kombinasjonen av Herceptin og NeuVax-vaksine (HER2-protein E75-peptid administrert med immunoadjuvansen GM-CSF) gitt i adjuvant-innstillingen for å forhindre tilbakefall i NP (eller NN hvis negativt for begge østrogenene). (ER) og progesteron (PR) reseptorer) brystkreftpasienter med svulster som uttrykker lave (1+) eller middels (2+) nivåer av HER2. Registrerte pasienter vil bli randomisert til å motta Herceptin og NeuVax vaksine eller Herceptin med GM-CSF alene (ingen NeuVax vaksine). Sikkerheten til kombinasjonsbehandlingen vil bli dokumentert, spesielt for å sikre at ingen additiv hjertetoksisitet er resultatet av kombinasjonsbehandling med HER2. Effekten vil bli dokumentert ved å sammenligne DFS og immunologiske responser mellom behandlingsgrupper.

Det primære effektendepunktet er å sammenligne DFS etter 24 måneder mellom behandlingsgruppene. Det primære sikkerhetsproblemet er å bevise at det ikke er noen additiv hjertetoksisitet med kombinasjonsbehandling med HER2-rettet behandling. Et sekundært endepunkt for studien er å sammenligne DFS ved 36 måneder. Immunologiske responser på vaksinen vil også bli dokumentert og korrelert til klinisk nytte.

Studien vil være en multisenter, prospektiv, randomisert, enkeltblindet, placebokontrollert fase II-studie av Herceptin + NeuVax-vaksine versus Herceptin + GM-CSF alene. Målstudiepopulasjonen er NP (eller NN hvis negativ for både ER og PR) brystkreftpasienter med HER2 1+ og 2+ uttrykkende svulster som er sykdomsfrie etter standardbehandling. Sykdomsfrie personer etter standardbehandling multimodalitetsterapi vil bli screenet og HLA-typet. E75 er en CD8-fremkallende peptidvaksine som er begrenset til HLA-A2+ eller HLA-A3+ pasienter (omtrent to tredjedeler av den amerikanske befolkningen), og har også blitt utvidet til HLA-A24+ og HLA-A26+.

HLA-A2+/A3+/A24+/eller A26+-pasienter som oppfyller alle andre kvalifikasjonskriterier vil bli randomisert til å motta Herceptin + NeuVax-vaksine eller Herceptin + GM-CSF alene. For begge gruppene vil Herceptin gis hver tredje uke som monoterapi i ett år, for å gis etter fullført standardbehandling med kjemoterapi/strålebehandling. Den første Herceptin-infusjonen må gis tidligst tre uker og ikke senere enn 12 uker etter avsluttet kjemoterapi/strålebehandling. Herceptin vil bli doseret med den anbefalte startdosen på 8 mg/kg og ved anbefalte vedlikeholdsdoser på 6 mg/kg hver tredje uke. Herceptin vil bli administrert som beskrevet i pkt. 4.3. Pasienter randomisert til NeuVax-vaksinearmen vil motta vaksinasjoner av E75-peptid (1000 mcg) og GM-CSF (250 mcg) administrert intradermalt hver tredje uke i seks totale vaksinasjoner, 30-120 minutter etter fullført Herceptin-infusjon. NeuVax-vaksineserien vil begynne umiddelbart etter fullføring av den tredje Herceptin-infusjonen. I formildende omstendigheter kan den første vaksinasjonen utsettes til den fjerde eller femte Herceptin-infusjonen med forhåndsgodkjenning fra hovedetterforskeren. De pasientene som er randomisert til GM-CSF alene-armen vil motta vaksinasjoner av GM-CSF (250 mcg) administrert på identisk måte som de som får NeuVax-vaksine. Pasienter vil bli blindet med hensyn til om de får NeuVax-vaksine eller GM-CSF alene.

Etter fullføring av vaksinasjonsserien vil boosterinokulasjoner (samme dose og rute) gis hver sjette måned x4 for en total kombinasjonsbehandling (Herceptin og vaksine) på 30 måneder. Den første booster-inokuleringen vil skje med den siste Herceptin-infusjonen, med påfølgende boostere tidsbestemt hver sjette måned fra den første boosteren. Booster-inokulasjoner vil forekomme for pasienter som er randomisert til å motta E75/GM-CSF, så vel som pasienter som er randomisert til å motta GM-CSF alene, og vil bestå av samme behandlingsmedisiner og dosering (dvs. E75/GM-CSF-pasienter vil bli boostet med E75/GM-CSF, mens GM-CSF alene-pasienter vil bli boostet med GM-CSF alene). Pasientens blinding vil opprettholdes gjennom hele studien.

Forsøkene vil bli fulgt for sikkerhetsproblemer, immunologisk respons og klinisk tilbakefall. Pasientene vil bli overvåket 48-72 timer etter hver inokulering for reaksjon på inokulasjonen samt dokumentasjon av eventuelle bivirkninger. Immunologisk respons vil bli dokumentert med både in vitro fenotypiske og funksjonelle analyser, samt in vivo forsinket type hypersensitivitet (DTH) reaksjoner. Alle pasienter vil bli fulgt i totalt 36 måneder for å dokumentere sykdomsfri status.

Etterforskerne planlegger å rekruttere 300 pasienter (150 i hver behandlingsarm) med en planlagt opptjeningsprosent på 12 pasienter per måned (omtrent én per studiested per måned). Med opptjening som begynner i april 2013, forventes registrering av den siste pasienten i august 2017 etterfulgt av en treårig oppfølgingsperiode. Varigheten av rettssaken forventes å vare i syv år.