Kombinationsimmunterapi med Herceptin og HER2-vaccinen NeuVax

I denne undersøgelse har efterforskerne til hensigt at vurdere evnen af ​​kombinationen af ​​Herceptin og NeuVax-vaccine (HER2-protein E75-peptid administreret med immunoadjuvansen GM-CSF) givet i adjuvansindstillingen for at forhindre gentagelser i NP (eller NN, hvis det er negativt for begge østrogen). (ER) og progesteron (PR) receptorer) brystkræftpatienter med tumorer, der udtrykker lave (1+) eller mellemliggende (2+) niveauer af HER2. Tilmeldte patienter vil blive randomiseret til at modtage Herceptin- og NeuVax-vaccine eller Herceptin med GM-CSF alene (ingen NeuVax-vaccine). Sikkerheden af ​​kombinationsbehandlingen vil blive dokumenteret, specifikt for at sikre, at ingen additiv hjertetoksicitet er resultatet af kombinations-HER2-rettet behandling. Effekten vil blive dokumenteret ved at sammenligne DFS og immunologiske responser mellem behandlingsgrupper.

Det primære effektmål er at sammenligne DFS efter 24 måneder mellem behandlingsgrupper. Det primære sikkerhedsproblem er at bevise, at der ikke er nogen additiv hjertetoksicitet ved kombinationsbehandling med HER2-styret. Et sekundært endepunkt i forsøget er at sammenligne DFS efter 36 måneder. Immunologiske reaktioner på vaccinen vil også blive dokumenteret og korreleret til klinisk fordel.

Studiet vil være et multicenter, prospektivt, randomiseret, enkeltblindet, placebokontrolleret fase II-forsøg med Herceptin + NeuVax-vaccine versus Herceptin + GM-CSF alene. Målundersøgelsespopulationen er NP (eller NN, hvis negativ for både ER og PR) brystkræftpatienter med HER2 1+ og 2+-udtrykkende tumorer, som er sygdomsfri efter standardbehandling. Sygdomsfrie forsøgspersoner efter standardbehandling multimodalitetsterapi vil blive screenet og HLA-typebestemt. E75 er en CD8-fremkaldende peptidvaccine, der er begrænset til HLA-A2+- eller HLA-A3+-patienter (ca. to tredjedele af den amerikanske befolkning), og som også er blevet udvidet til HLA-A24+ og HLA-A26+.

HLA-A2+/A3+/A24+/eller A26+-patienter, der opfylder alle andre berettigelseskriterier, vil blive randomiseret til at modtage Herceptin + NeuVax-vaccine eller Herceptin + GM-CSF alene. For begge grupper vil Herceptin blive givet hver tredje uge som monoterapi i et år, som gives efter afslutning af standardbehandling kemoterapi/strålebehandling. Den første Herceptin-infusion skal gives tidligst tre uger og senest 12 uger efter afslutning af kemoterapi/strålebehandling. Herceptin vil blive doseret med den anbefalede startdosis på 8 mg/kg og ved anbefalede vedligeholdelsesdoser på 6 mg/kg hver tredje uge. Herceptin vil blive administreret som beskrevet i afsnit 4.3. Patienter randomiseret til NeuVax-vaccinearmen vil modtage vaccinationer af E75-peptid (1000 mcg) og GM-CSF (250 mcg) administreret intradermalt hver tredje uge i seks samlede vaccinationer, 30-120 minutter efter afslutning af Herceptin-infusion. NeuVax-vaccineserien begynder umiddelbart efter afslutningen af ​​den tredje Herceptin-infusion. Under formildende omstændigheder kan den første vaccination forsinkes til den fjerde eller femte Herceptin-infusion med forudgående godkendelse fra den primære efterforsker. De patienter, der er randomiseret til GM-CSF alene-armen, vil modtage vaccinationer af GM-CSF (250 mcg) administreret på samme måde som dem, der modtager NeuVax-vaccine. Patienter vil blive blindet med hensyn til, om de får NeuVax-vaccine eller GM-CSF alene.

Efter afslutning af vaccinationsserien vil booster-podninger (samme dosis og rute) blive administreret hver sjette måned x4 for en samlet kombinationsbehandling (Herceptin og vaccine) på 30 måneder. Den første booster-podning vil finde sted med den sidste Herceptin-infusion, med efterfølgende boostere tidsindstillet hver sjette måned fra den første booster. Booster-podninger vil forekomme for patienter, der er randomiseret til at modtage E75/GM-CSF, såvel som patienter, der er randomiseret til at modtage GM-CSF alene, og vil bestå af samme behandlingslægemidler og dosering (dvs. E75/GM-CSF patienter vil blive boostet med E75/GM-CSF, mens GM-CSF alene patienter vil blive boostet med GM-CSF alene). Patientblænding vil blive opretholdt under hele undersøgelsen.

Forsøgspersoner vil blive fulgt for sikkerhedsproblemer, immunologisk respons og klinisk tilbagefald. Patienterne vil blive overvåget 48-72 timer efter hver podning for reaktion på podningen samt dokumentation af eventuelle oplevede bivirkninger. Immunologisk respons vil blive dokumenteret med både in vitro fænotypiske og funktionelle assays samt in vivo forsinket type overfølsomhedsreaktioner (DTH). Alle patienter vil blive fulgt i i alt 36 måneder for at dokumentere sygdomsfri status.

Efterforskerne planlægger at indskrive 300 patienter (150 i hver behandlingsarm) med en planlagt tillægshastighed på 12 patienter om måneden (ca. én pr. undersøgelsessted pr. måned). Med optjening begyndende i april 2013 forventes indskrivning af den sidste patient i august 2017 efterfulgt af en treårig opfølgningsperiode. Retssagen forventes at vare syv år.