吉非替尼与 BKM120 联合治疗晚期非小细胞肺癌患者的试验，对肿瘤具有 PI3K 通路分子改变和已知过度表达 EGFR 的患者进行富集 (BKM120)

纳入标准：

1. 两个患者组有资格入组。 任何一个：

   • 经组织学或细胞学证实符合 EGFR TKI 耐药临床定义的 NSCLC 患者，并且在现有治疗中取得进展或之前在 EGFR TKI 上取得进展（患者组 1“EGFR TKI 耐药”）
   • 富集队列（患者组 2“通路驱动组”）在历史上已知其肿瘤过度表达 EGFR 的患者中激活 PI3K 状态（第 7.1 节）。 该组允许的患者是那些没有标准治疗选择的患者。
2. 年龄 </= 21 岁
3. 世卫组织绩效状况 </= 2
4. 患者必须至少有一个可测量的疾病部位[仅在剂量扩展阶段]（根据针对实体瘤的 RECIST 或针对目标人群的适当疾病分类/标准）
5. </= 12 周的预期寿命
6. 足够的骨髓功能如下所示：ANC 1.0 x 109/L，血小板 100 x 109/L，Hb >9 g/dL
7. 足够的凝血曲线，INR < 2
8. 总钙（针对血清白蛋白校正）在正常范围内（不允许使用双膦酸盐控制恶性高钙血症）
9. 镁 > 正常下限
10. 丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 和吸出物氨基转移酶 (AST) 在正常范围内（如果存在肝转移，则为 3.0 ULN）
11. 正常范围内的血清胆红素（或 1.5 x ULN，如果存在肝转移；或总胆红素 3.0 x ULN，对于有充分记录的吉尔伯特综合征患者，直接胆红素在正常范围内
12. 血清肌酐 1.5 x ULN 或 24 小时清除率 50 mL/min
13. 血清淀粉酶 < ULN
14. 血清脂肪酶 < ULN
15. 空腹血糖 < 120 mg/dL (6.7 mmol/L)
16. 有生育能力的女性在开始研究治疗前 48 小时内血清妊娠试验阴性
17. 签署知情同意书

排除标准：

1. 既往接受过 PI3K 抑制剂治疗的患者。
2. 已知对 BKM120 或其赋形剂过敏的患者
3. 有症状的脑转移患者被排除在外。 然而，如果患者距离治疗完成（包括 放疗和/或手术），或者在进入研究时临床稳定并且未接受针对 CNS 转移的慢性皮质类固醇治疗
4. 患有急性或慢性肝病、肾病或胰腺炎的患者

5. 根据研究者或精神科医生的判断，或作为患者情绪评估问卷的结果，患有以下情绪障碍的患者：

   我。有医学记录的重度抑郁发作、双相情感障碍（I 或 II）、强迫症、精神分裂症、自杀企图或意念或杀人意念（伤害他人的直接风险）的病史 ii. CTCAE 3 级焦虑 iii。 分别满足 PHQ-9 中的截止分数 10 或 GAD-7 情绪量表中的截止分数 15，将被排除在研究之外，除非被精神病学评估否决。 四. 对 PHQ-9 中关于潜在自杀念头想法的问题 9 选择正面回答“1、2 或 3”（独立于 PHQ-9 的总分）注意：精神病学判断推翻情绪评估问卷结果/调查人员的判断。

6. 腹泻患者 < CTCAE 2 级
7. 以下任何可能影响参与研究的并发严重和/或不受控制的医疗状况： i. 2 个或更多导联 ST 压低或抬高 < 1.5 mm ii. 先天性长 QT 综合征 iii。 室性心律失常或房颤的病史或存在 iv. 临床上显着的静息心动过缓（< 50 次/分钟） v. QTc > 480 毫秒筛选心电图 vi。 完成左束支传导阻滞 vii。 右束支阻滞+左前半阻滞（双分支阻滞） viii. 开始研究药物前 6 个月内出现不稳定型心绞痛 ix。 在开始研究药物 x 之前 < 6 个月发生急性心肌梗塞。 其他有临床意义的心脏病，例如需要治疗的充血性心力衰竭（NYHA III 级或 IV 级）或未控制的高血压（请参考 WHO-ISH 指南）
8. 患有未控制的糖尿病或类固醇诱发的糖尿病的患者
9. 其他并发的严重和/或不受控制的伴随医疗条件（例如，活动性或不受控制的感染）可能导致不可接受的安全风险或损害对协议的遵守
10. 可能显着改变 BKM120 吸收的胃肠 (GI) 功能受损或 GI 疾病（例如，溃疡性疾病、不受控制的恶心、呕吐、腹泻、吸收不良综合征或小肠切除术）。 如前所述，将排除腹泻未解决的患者
11. 在开始研究药物前 2 周接受过任何造血集落刺激生长因子（例如 G-CSF、GM-CSF）治疗的患者。 促红细胞生成素或达比泊汀治疗，如果在入组前至少 2 周开始，可以继续
12. 目前正在接受可能延长 QT 间期或诱发尖端扭转型室性心动过速的药物治疗的患者，并且在开始研究药物之前不能停止治疗或换用其他药物
13. 在开始研究药物之前 2 周接受过皮质类固醇的患者。 局部和全身皮质类固醇不应与 BKM120 一起使用
14. 接受类固醇或其他免疫抑制剂长期治疗的患者。
15. 目前正在接受已知为 CYP3A 同工酶的中度和强抑制剂或诱导剂的药物治疗的患者，并且在开始研究药物之前不能停止治疗或换用不同的药物。 CYP3A4 的中强抑制剂列表见表 3-5（请注意允许与 CYP3A4 的弱抑制剂合用）。
16. 在开始研究药物之前接受过化疗或靶向抗癌治疗 4 周（亚硝基脲、抗体或丝裂霉素-C 为 6 周）或尚未从此类治疗的副作用中恢复的患者
17. 在开始研究药物之前接受过任何连续或间歇性小分子治疗（不包括单克隆抗体）或 5 个有效半衰期或尚未从此类治疗的副作用中恢复的患者
18. 在开始研究药物前接受宽视野放疗 4 周或有限视野放疗 2 周或尚未从此类治疗的副作用中恢复的患者
19. 在开始研究药物前 4 周接受过大手术或尚未从此类治疗的副作用中恢复的患者
20. 目前正在服用治疗剂量的华法林钠或任何其他香豆素衍生物抗凝剂的患者。
21. 未采用有效节育方法的孕妇或哺乳期妇女或具有生育潜力的成年人。 双重屏障避孕药必须经过两性试用。 口服、植入或注射避孕药可能会受到细胞色素 P450 相互作用的影响，因此被认为对本研究无效。 有生育能力的女性，定义为未进行子宫切除术或至少连续 12 个月未自然绝经的性成熟女性（即，在过去连续 12 个月中的任何时间有月经），必须开始治疗前 < 48 小时的血清妊娠试验阴性
22. 人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染的已知诊断
23. 3 年内有其他恶性肿瘤病史，已治愈的皮肤基底细胞癌或切除的宫颈原位癌除外
24. 患者不能或不愿遵守研究方案或与研究者充分合作