Een proef met Gefitinib in combinatie met BKM120 bij patiënten met gevorderde niet-kleincellige longkanker, met verrijking voor patiënten bij wie de tumoren moleculaire veranderingen van de PI3K-route bevatten en waarvan bekend is dat ze EGFR tot overexpressie brengen (BKM120)

Inclusiecriteria:

1. Twee patiëntengroepen komen in aanmerking voor inschrijving. Of:

   • Patiënten met histologisch of cytologisch bewezen NSCLC die voldoen aan de klinische definitie van EGFR TKI-resistentie, en die progressie maken met een bestaande behandeling of eerder progressie hebben gemaakt met EGFR TKI (patiëntgroep 1 "EGFR TKI-resistent")
   • Verrijkingscohort (Patiëntgroep 2 "Pathway Driven Group") Geactiveerde PI3K-status (rubriek 7.1) bij patiënten van wie historisch bekend is dat hun tumoren EGFR tot overexpressie brengen. Patiënten die in deze groep zijn toegestaan, zijn degenen voor wie geen standaardbehandelingsopties beschikbaar zijn.
2. Leeftijd </= 21 jaar
3. WHO-prestatiestatus </= 2
4. Patiënten moeten ten minste één plaats van meetbare ziekte hebben [alleen in dosisuitbreidingsfase] (volgens RECIST voor solide tumoren of de juiste ziekteclassificatie/criteria voor de doelpopulatie)
5. Levensverwachting van </= 12 weken
6. Adequate beenmergfunctie zoals blijkt uit: ANC 1,0 x 109/l, bloedplaatjes 100 x 109/l, Hb >9 g/dl
7. Adequaat stollingsprofiel met INR < 2
8. Totaal calcium (gecorrigeerd voor serumalbumine) binnen normale grenzen (gebruik van bisfosfonaten voor beheersing van maligne hypercalciëmie is niet toegestaan)
9. Magnesium > de ondergrens van normaal
10. Alanine-aminotransferase (ALT) en aspiraat-aminotransferase (AST) binnen normaal bereik (of 3,0 ULN als levermetastasen aanwezig zijn)
11. Serumbilirubine binnen normaal bereik (of 1,5 x ULN als levermetastasen aanwezig zijn; of totaal bilirubine 3,0 x ULN met direct bilirubine binnen normaal bereik bij patiënten met goed gedocumenteerd syndroom van Gilbert
12. Serumcreatinine 1,5 x ULN of 24-uursklaring 50 ml/min
13. Serumamylase < ULN
14. Serumlipase < ULN
15. Nuchtere plasmaglucose < 120 mg/dL (6,7 mmol/L)
16. Negatieve serumzwangerschapstest binnen 48 uur voor aanvang van de studiebehandeling bij vrouwen die zwanger kunnen worden
17. Ondertekende geïnformeerde toestemming

Uitsluitingscriteria:

1. Patiënten die eerder zijn behandeld met een PI3K-remmer.
2. Patiënten met een bekende overgevoeligheid voor BKM120 of voor zijn hulpstoffen
3. Patiënten met symptomatische hersenmetastasen zijn uitgesloten. Patiënten met gemetastaseerde CZS-tumoren die onder controle zijn en asymptomatisch zijn, kunnen echter deelnemen aan deze studie, als de patiënt meer dan 4 weken na voltooiing van de therapie zit (incl. bestraling en/of operatie), of klinisch stabiel is op het moment van deelname aan de studie en geen chronische corticosteroïdtherapie krijgt voor CZS-metastasen
4. Patiënten met acute of chronische lever-, nierziekte of pancreatitis

5. Patiënten met de volgende stemmingsstoornissen zoals beoordeeld door de onderzoeker of een psychiater, of als resultaat van de vragenlijst voor stemmingsbeoordeling van de patiënt:

   i. medisch gedocumenteerde voorgeschiedenis van of actieve depressieve episode, bipolaire stoornis (I of II), obsessief-compulsieve stoornis, schizofrenie, een voorgeschiedenis van zelfmoordpoging of -gedachten, of moordgedachten (onmiddellijk risico om anderen schade toe te brengen) ii. CTCAE graad 3 angst iii. voldoet aan de cut-off score van 10 in de PHQ-9 of een cut-off van 15 in de GAD-7 stemmingsschaal, wordt uitgesloten van het onderzoek, tenzij dit wordt overruled door de psychiatrische beoordeling. iv. selecteert een positief antwoord van '1, 2 of 3' op vraag nummer 9 met betrekking tot de kans op zelfmoordgedachten in de PHQ-9 (onafhankelijk van de totale score van de PHQ-9) Opmerking: het psychiatrische oordeel heeft voorrang op de vragenlijst voor stemmingsbeoordeling resultaat/oordeel van de onderzoeker.

6. Patiënten met diarree < CTCAE graad 2
7. Een van de volgende gelijktijdige ernstige en/of ongecontroleerde medische aandoeningen die deelname aan het onderzoek in gevaar kunnen brengen: i. ST-depressie of elevatie van < 1,5 mm in 2 of meer afleidingen ii. Congenitaal lang QT-syndroom iii. Geschiedenis of aanwezigheid van ventriculaire aritmieën of atriumfibrilleren iv. Klinisch significante bradycardie in rust (< 50 slagen per minuut) v. QTc > 480 msec op screening-ECG vi. Compleet linkerbundeltakblok vii. Rechter bundeltakblok + linker voorste hemiblok (bifasciculair blok) viii. Instabiele angina pectoris < 6 maanden voorafgaand aan het starten van studiegeneesmiddel ix. Acuut myocardinfarct < 6 maanden voor aanvang van studiegeneesmiddel x. Andere klinisch significante hartaandoeningen zoals congestief hartfalen waarvoor behandeling nodig is (NYHA-klasse III of IV) of ongecontroleerde hypertensie (raadpleeg de WHO-ISH-richtlijnen)
8. Patiënten met ongecontroleerde diabetes mellitus of door steroïden geïnduceerde diabetes mellitus
9. Andere gelijktijdige ernstige en/of ongecontroleerde bijkomende medische aandoeningen (bijv. actieve of ongecontroleerde infectie) die onaanvaardbare veiligheidsrisico's kunnen veroorzaken of naleving van het protocol in gevaar kunnen brengen
10. Aantasting van de gastro-intestinale (GI) functie of gastro-intestinale ziekte die de absorptie van BKM120 significant kan veranderen (bijv. ulceratieve ziekten, ongecontroleerde misselijkheid, braken, diarree, malabsorptiesyndroom of resectie van de dunne darm). Patiënten met onopgeloste diarree worden uitgesloten zoals eerder aangegeven
11. Patiënten die zijn behandeld met hematopoëtische koloniestimulerende groeifactoren (bijv. G-CSF, GM-CSF) 2 weken voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel. Erytropoëtine- of darbepoëtinetherapie, indien gestart ten minste 2 weken voorafgaand aan inschrijving, kan worden voortgezet
12. Patiënten die momenteel worden behandeld met medicatie die het QT-interval kan verlengen of torsades de pointes kan induceren en de behandeling niet kan worden stopgezet of kan worden overgeschakeld op een andere medicatie voordat met het onderzoeksgeneesmiddel wordt begonnen
13. Patiënten die 2 weken voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel corticosteroïden hebben gekregen. Topische en systemische corticosteroïden mogen niet worden toegediend met BKM120
14. Patiënten die chronisch worden behandeld met steroïden of een ander immunosuppressivum.
15. Patiënten die momenteel worden behandeld met geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze matige en sterke remmers of inductoren van iso-enzym CYP3A zijn, en de behandeling niet kan worden stopgezet of kan worden overgeschakeld op een andere medicatie voordat met het onderzoeksgeneesmiddel wordt begonnen. Raadpleeg Tabel 3-5 voor een lijst van matige tot sterke CYP3A4-remmers (Houd er rekening mee dat gelijktijdige behandeling met zwakke CYP3A4-remmers is toegestaan).
16. Patiënten die 4 weken (6 weken voor nitroso-ureum, antilichamen of mitomycine-C) voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel chemotherapie of gerichte antikankertherapie hebben gekregen of die niet zijn hersteld van bijwerkingen van een dergelijke therapie
17. Patiënten die een continue of intermitterende therapie met kleine moleculen (exclusief monoklonale antilichamen) of 5 effectieve halfwaardetijden hebben gekregen voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel of die niet zijn hersteld van bijwerkingen van een dergelijke therapie
18. Patiënten die 4 weken radiotherapie hebben ondergaan of beperkte veldstraling voor palliatie 2 weken voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel of die niet zijn hersteld van bijwerkingen van een dergelijke therapie
19. Patiënten die 4 weken voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel een grote operatie hebben ondergaan of die niet zijn hersteld van de bijwerkingen van een dergelijke therapie
20. Patiënten die momenteel therapeutische doses warfarine-natrium of een ander van coumadine afgeleid antistollingsmiddel gebruiken.
21. Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven of volwassenen die zich kunnen voortplanten en geen effectieve anticonceptiemethode gebruiken. Anticonceptiva met dubbele barrière moeten tijdens de proef door beide geslachten worden gebruikt. Orale, implanteerbare of injecteerbare anticonceptiva kunnen worden beïnvloed door cytochroom P450-interacties en worden daarom niet als effectief beschouwd voor dit onderzoek. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd, gedefinieerd als geslachtsrijpe vrouwen die geen hysterectomie hebben ondergaan of die gedurende ten minste 12 opeenvolgende maanden niet op natuurlijke wijze postmenopauzaal zijn geweest (d.w.z. die in de voorgaande 12 opeenvolgende maanden op enig moment ongesteld zijn geweest), moeten een negatieve serumzwangerschapstest < 48 uur voorafgaand aan de start van de behandeling
22. Bekende diagnose van infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (hiv).
23. Geschiedenis van een andere maligniteit binnen 3 jaar, behalve genezen basaalcelcarcinoom van de huid of weggesneden carcinoom in situ van de baarmoederhals
24. Patiënt kan of wil zich niet houden aan het onderzoeksprotocol of niet volledig meewerken met de onderzoeker