Испытание гефитиниба в комбинации с BKM120 у пациентов с запущенным немелкоклеточным раком легкого, с обогащением для пациентов, опухоли которых содержат молекулярные изменения пути PI3K и известно, что они сверхэкспрессируют EGFR (BKM120)

Критерии включения:

1. Две группы пациентов имеют право на регистрацию. Или:

   • Пациенты с гистологически или цитологически подтвержденным НМРЛ, которые соответствуют клиническому определению резистентности к ИТК EGFR и прогрессируют при существующем лечении или ранее прогрессировали при применении ИТК EGFR (Группа пациентов 1 «Устойчивость к ИТК EGFR»).
   • Когорта обогащения (Группа пациентов 2 «Группа, управляемая путем») Статус активированного PI3K (раздел 7.1) у пациентов, чьи опухоли, как известно, исторически сверхэкспрессируют EGFR. В эту группу допускаются пациенты, у которых нет стандартных вариантов лечения.
2. Возраст </= 21 год
3. Статус эффективности ВОЗ </= 2
4. Пациенты должны иметь по крайней мере одну локализацию поддающегося измерению заболевания [только в фазе увеличения дозы] (в соответствии с RECIST для солидных опухолей или соответствующей классификацией/критериями заболевания для целевой популяции).
5. Ожидаемая продолжительность жизни </= 12 недель
6. Адекватная функция костного мозга, как показано: ANC 1,0 x 109/л, тромбоциты 100 x 109/л, гемоглобин >9 г/дл
7. Адекватный профиль коагуляции с МНО < 2
8. Общий кальций (с поправкой на сывороточный альбумин) в пределах нормы (использование бисфосфонатов для контроля злокачественной гиперкальциемии не допускается)
9. Магний > нижней границы нормы
10. Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспиратаминотрансфераза (АСТ) в пределах нормы (или 3,0 ВГН при наличии метастазов в печени)
11. Билирубин сыворотки в пределах нормы (или 1,5 х ВГН при наличии метастазов в печени; или общий билирубин 3,0 х ВГН при прямом билирубине в пределах нормы у пациентов с хорошо документированным синдромом Жильбера)
12. Креатинин сыворотки 1,5 x ВГН или 24-часовой клиренс 50 мл/мин.
13. Амилаза сыворотки <ВГН
14. Липаза сыворотки <ВГН
15. Глюкоза плазмы натощак < 120 мг/дл (6,7 ммоль/л)
16. Отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 48 часов до начала исследуемого лечения у женщин с потенциалом деторождения
17. Подписанное информированное согласие

Критерий исключения:

1. Пациенты, ранее получавшие лечение ингибитором PI3K.
2. Пациенты с известной гиперчувствительностью к BKM120 или его вспомогательным веществам.
3. Пациенты с симптоматическими метастазами в головной мозг исключаются. Тем не менее, пациенты с метастатическими опухолями ЦНС, которые находятся под контролем и бессимптомны, могут участвовать в этом исследовании, если пациенту > 4 недель после завершения терапии (в т. облучение и/или хирургическое вмешательство) или клинически стабилен на момент включения в исследование и не получает постоянную терапию кортикостероидами по поводу метастазов в ЦНС.
4. Пациенты с острыми или хроническими заболеваниями печени, почек или панкреатитом

5. Пациенты со следующими расстройствами настроения по оценке исследователя или психиатра, или по результатам анкеты оценки настроения пациента:

   я. подтвержденный медицинскими данными в анамнезе или активный большой депрессивный эпизод, биполярное расстройство (I или II), обсессивно-компульсивное расстройство, шизофрения, суицидальные попытки или мысли в анамнезе или мысли об убийстве (непосредственный риск причинения вреда другим) ii. Тревожность 3 степени по CTCAE iii. соответствуют пороговому значению 10 баллов по шкале PHQ-9 или 15 баллам по шкале настроения GAD-7 соответственно, будут исключены из исследования, если психиатрическая оценка не отклонит их. IV. выбирает положительный ответ «1, 2 или 3» на вопрос № 9 относительно потенциальных суицидальных мыслей в PHQ-9 (независимо от общего балла PHQ-9) результат / заключение следователей.

6. Пациенты с диареей < степени 2 по CTCAE
7. Любое из следующих одновременных тяжелых и/или неконтролируемых заболеваний, которые могут поставить под угрозу участие в исследовании: i. Депрессия или элевация ST <1,5 мм в 2 или более отведениях ii. Врожденный синдром удлиненного интервала QT iii. История или наличие желудочковых аритмий или мерцательной аритмии iv. Клинически значимая брадикардия в покое (< 50 ударов в минуту) v. QTc > 480 мс на скрининговой ЭКГ vi. Полная блокада левой ножки пучка Гиса vii. Блокада правой ножки пучка Гиса + левая передняя гемиблокада (бифасцикулярная блокада) viii. Нестабильная стенокардия < 6 месяцев до начала приема исследуемого препарата ix. Острый инфаркт миокарда менее чем за 6 месяцев до начала приема исследуемого препарата x. Другие клинически значимые заболевания сердца, такие как застойная сердечная недостаточность, требующая лечения (класс III или IV по NYHA) или неконтролируемая артериальная гипертензия (см. рекомендации ВОЗ-ISH)
8. Пациенты с неконтролируемым сахарным диабетом или сахарным диабетом, вызванным приемом стероидов.
9. Другие сопутствующие тяжелые и/или неконтролируемые сопутствующие заболевания (например, активная или неконтролируемая инфекция), которые могут вызвать неприемлемый риск для безопасности или нарушить соблюдение протокола
10. Нарушение функции желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) или заболевание ЖКТ, которое может значительно изменить абсорбцию BKM120 (например, язвенные заболевания, неконтролируемая тошнота, рвота, диарея, синдром мальабсорбции или резекция тонкой кишки). Пациенты с неразрешившейся диареей будут исключены, как указано ранее.
11. Пациенты, получавшие лечение любыми гемопоэтическими колониестимулирующими факторами роста (например, G-CSF, GM-CSF) за 2 недели до начала приема исследуемого препарата. Терапия эритропоэтином или дарбэпоэтином, начатая не менее чем за 2 недели до включения в исследование, может быть продолжена.
12. Пациенты, которые в настоящее время получают лечение лекарством, которое может удлинить интервал QT или вызвать пируэтную желудочковую тахикардию, и лечение нельзя прекратить или перевести на другое лекарство до начала приема исследуемого препарата.
13. Пациенты, получавшие кортикостероиды за 2 недели до начала приема исследуемого препарата. Местные и системные кортикостероиды не следует назначать с BKM120.
14. Пациенты, получающие длительное лечение стероидами или другими иммунодепрессантами.
15. Пациенты, которые в настоящее время лечатся препаратами, которые, как известно, являются умеренными и сильными ингибиторами или индукторами изофермента CYP3A, и лечение нельзя прекратить или перевести на другое лекарство до начала приема исследуемого препарата. Пожалуйста, обратитесь к Таблице 3-5 для получения списка умеренных и сильных ингибиторов CYP3A4 (Обратите внимание, что совместное лечение слабыми ингибиторами CYP3A4 разрешено).
16. Пациенты, которые получали химиотерапию или таргетную противораковую терапию за 4 недели (6 недель для нитромочевины, антител или митомицина-С) до начала приема исследуемого препарата или которые не оправились от побочных эффектов такой терапии.
17. Пациенты, получавшие любую непрерывную или прерывистую терапию низкомолекулярными препаратами (за исключением моноклональных антител) или получавшие 5 эффективных периодов полувыведения до начала приема исследуемого препарата, или которые не оправились от побочных эффектов такой терапии.
18. Пациенты, получившие лучевую терапию широкого поля за 4 недели или лучевую терапию ограниченного поля для паллиативной терапии за 2 недели до начала приема исследуемого препарата, или которые не оправились от побочных эффектов такой терапии.
19. Пациенты, перенесшие серьезную операцию за 4 недели до начала приема исследуемого препарата или не оправившиеся от побочных эффектов такой терапии.
20. Пациенты, которые в настоящее время принимают терапевтические дозы варфарина натрия или любого другого антикоагулянта, производного кумадина.
21. Женщины, которые беременны или кормят грудью, или взрослые репродуктивного возраста, не использующие эффективный метод контроля над рождаемостью. Противозачаточные средства с двойным барьером должны использоваться представителями обоих полов в ходе испытания. На пероральные, имплантируемые или инъекционные контрацептивы могут влиять взаимодействия цитохрома Р450, и поэтому они не считаются эффективными для данного исследования. Женщины детородного возраста, определяемые как половозрелые женщины, которые не подвергались гистерэктомии или не находились в естественной постменопаузе в течение по крайней мере 12 месяцев подряд (т. отрицательный сывороточный тест на беременность менее чем за 48 часов до начала лечения
22. Известный диагноз инфекции вируса иммунодефицита человека (ВИЧ)
23. Наличие в анамнезе другого злокачественного новообразования в течение 3 лет, за исключением излеченного базально-клеточного рака кожи или иссеченного рака in situ шейки матки.
24. Пациент не может или не желает соблюдать протокол исследования или в полной мере сотрудничать с исследователем.