Um teste de Gefitinibe em combinação com BKM120 em pacientes com câncer avançado de pulmão de células não pequenas, com enriquecimento para pacientes cujos tumores abrigam alterações moleculares da via PI3K e conhecida por superexpressar EGFR (BKM120)

Critério de inclusão:

1. Dois grupos de pacientes são elegíveis para inscrição. Qualquer:

   • Pacientes com NSCLC comprovado histologicamente ou citologicamente que atendem à definição clínica de resistência a EGFR TKI e estão progredindo no tratamento existente ou progrediram anteriormente em EGFR TKI (Grupo de pacientes 1 "Resistente a EGFR TKI")
   • Coorte de Enriquecimento (Grupo de Pacientes 2 "Grupo Orientado por Caminho") Status de PI3K ativado (Seção 7.1) em pacientes cujos tumores são conhecidos historicamente por superexpressar EGFR. Os pacientes permitidos neste grupo são aqueles para os quais não há opções de tratamento padrão disponíveis.
2. Idade </= 21 anos
3. Estado de desempenho da OMS </= 2
4. Os pacientes devem ter pelo menos um local de doença mensurável [somente na fase de expansão da dose] (por RECIST para tumores sólidos ou a classificação/critérios de doença apropriados para a população-alvo)
5. Expectativa de vida de </= 12 semanas
6. Função adequada da medula óssea conforme demonstrado por: CAN 1,0 x 109/L, Plaquetas 100 x 109/L, Hb >9 g/dL
7. Perfil de coagulação adequado com INR < 2
8. Cálcio total (corrigido para albumina sérica) dentro dos limites normais (não é permitido o uso de bisfosfonatos para controle da hipercalcemia maligna)
9. Magnésio > o limite inferior do normal
10. Alanina aminotransferase (ALT) e aspirado aminotransferase (AST) dentro da faixa normal (ou 3,0 LSN se houver metástases hepáticas)
11. Bilirrubina sérica dentro da faixa normal (ou 1,5 x LSN se houver metástases hepáticas; ou bilirrubina total 3,0 x LSN com bilirrubina direta dentro da faixa normal em pacientes com Síndrome de Gilbert bem documentada
12. Creatinina sérica 1,5 x LSN ou depuração de 24 horas 50 mL/min
13. Amilase sérica < LSN
14. Lipase sérica < LSN
15. Glicemia plasmática em jejum < 120 mg/dL (6,7 mmol/L)
16. Teste de gravidez sérico negativo dentro de 48 horas antes de iniciar o tratamento do estudo em mulheres com potencial para engravidar
17. Consentimento informado assinado

Critério de exclusão:

1. Pacientes que receberam tratamento anterior com um inibidor de PI3K.
2. Pacientes com hipersensibilidade conhecida ao BKM120 ou aos seus excipientes
3. Pacientes com metástases cerebrais sintomáticas são excluídos. No entanto, pacientes com tumores metastáticos do SNC controlados e assintomáticos podem participar deste estudo, se o paciente estiver > 4 semanas após o término da terapia (incl. radiação e/ou cirurgia), ou está clinicamente estável no momento da entrada no estudo e não está recebendo corticoterapia crônica para metástases no SNC
4. Pacientes com doença hepática, renal ou pancreatite aguda ou crônica

5. Pacientes com os seguintes transtornos de humor, conforme julgado pelo investigador ou um psiquiatra, ou como resultado do questionário de avaliação do humor do paciente:

   eu. história medicamente documentada ou episódio depressivo maior ativo, transtorno bipolar (I ou II), transtorno obsessivo-compulsivo, esquizofrenia, história de tentativa ou ideação suicida ou ideação homicida (risco imediato de causar danos a outras pessoas) ii. Ansiedade grau 3 CTCAE iii. atingir a pontuação de corte de 10 no PHQ-9 ou um corte de 15 na escala de humor GAD-7, respectivamente, serão excluídos do estudo, a menos que sejam anulados pela avaliação psiquiátrica. 4. seleciona uma resposta positiva de '1, 2 ou 3' para a pergunta número 9 em relação ao potencial para ideação de pensamentos suicidas no PHQ-9 (independente da pontuação total do PHQ-9) Nota: O julgamento psiquiátrico prevalece sobre o questionário de avaliação do humor resultado/julgamento dos investigadores.

6. Pacientes com diarreia < CTCAE grau 2
7. Qualquer uma das seguintes condições médicas graves e/ou não controladas concomitantes que possam comprometer a participação no estudo: i. Depressão ou elevação de ST < 1,5 mm em 2 ou mais derivações ii. Síndrome do QT longo congênito iii. História ou presença de arritmias ventriculares ou fibrilação atrial iv. Bradicardia em repouso clinicamente significativa (< 50 batimentos por minuto) v. QTc > 480 ms no ECG de triagem vi. Bloqueio de ramo esquerdo completo vii. Bloqueio de ramo direito + hemibloqueio anterior esquerdo (bloqueio bifascicular) viii. Angina pectoris instável < 6 meses antes de iniciar o medicamento do estudo ix. Infarto agudo do miocárdio < 6 meses antes de iniciar o medicamento do estudo x. Outras doenças cardíacas clinicamente significativas, como insuficiência cardíaca congestiva que requer tratamento (NYHA Classe III ou IV) ou hipertensão não controlada (consulte as diretrizes WHO-ISH)
8. Pacientes com diabetes mellitus não controlado ou diabetes mellitus induzido por esteróides
9. Outras condições médicas concomitantes graves e/ou não controladas (por exemplo, infecção ativa ou não controlada) que podem causar riscos de segurança inaceitáveis ​​ou comprometer a conformidade com o protocolo
10. Comprometimento da função gastrointestinal (GI) ou doença GI que pode alterar significativamente a absorção de BKM120 (por exemplo, doenças ulcerativas, náuseas descontroladas, vômitos, diarreia, síndrome de má absorção ou ressecção do intestino delgado). Pacientes com diarreia não resolvida serão excluídos conforme indicado anteriormente
11. Pacientes que foram tratados com quaisquer fatores de crescimento estimuladores de colônias hematopoiéticas (por exemplo, G-CSF, GM-CSF) 2 semanas antes de iniciar o medicamento do estudo. A terapia com eritropoetina ou darbepoetina, se iniciada pelo menos 2 semanas antes da inscrição, pode ser continuada
12. Pacientes que estão atualmente recebendo tratamento com medicação que tem o potencial de prolongar o intervalo QT ou induzir Torsades de Pointes e o tratamento não pode ser descontinuado ou trocado por uma medicação diferente antes de iniciar a droga do estudo
13. Pacientes que receberam corticosteroides 2 semanas antes de iniciar o medicamento do estudo. Corticosteróides tópicos e sistêmicos não devem ser administrados com BKM120
14. Pacientes recebendo tratamento crônico com esteróides ou outro agente imunossupressor.
15. Pacientes que são atualmente tratados com medicamentos conhecidos por serem inibidores ou indutores moderados e fortes da isoenzima CYP3A, e o tratamento não pode ser descontinuado ou trocado por um medicamento diferente antes de iniciar o medicamento do estudo. Consulte a Tabela 3-5 para obter uma lista de inibidores moderados a fortes do CYP3A4 (observe que o tratamento concomitante com inibidores fracos do CYP3A4 é permitido).
16. Pacientes que receberam quimioterapia ou terapia anticancerígena direcionada 4 semanas (6 semanas para nitrosouréia, anticorpos ou mitomicina-C) antes de iniciar o medicamento do estudo ou que não se recuperaram dos efeitos colaterais de tal terapia
17. Pacientes que receberam qualquer terapêutica de pequena molécula contínua ou intermitente (excluindo anticorpos monoclonais) ou 5 meias-vidas efetivas antes de iniciar o medicamento do estudo ou que não se recuperaram dos efeitos colaterais de tal terapia
18. Pacientes que receberam radioterapia de campo amplo 4 semanas ou radiação de campo limitado para paliação 2 semanas antes de iniciar o medicamento do estudo ou que não se recuperaram dos efeitos colaterais de tal terapia
19. Pacientes que foram submetidos a cirurgia de grande porte 4 semanas antes de iniciar o medicamento do estudo ou que não se recuperaram dos efeitos colaterais de tal terapia
20. Pacientes que estão atualmente tomando doses terapêuticas de varfarina sódica ou qualquer outro anticoagulante derivado da coumadina.
21. Mulheres grávidas ou amamentando ou adultos com potencial reprodutivo que não utilizam um método eficaz de controle de natalidade. Contraceptivos de dupla barreira devem ser usados ​​durante o teste por ambos os sexos. Contraceptivos orais, implantáveis ​​ou injetáveis ​​podem ser afetados pelas interações do citocromo P450 e, portanto, não são considerados eficazes para este estudo. Mulheres com potencial para engravidar, definidas como mulheres sexualmente maduras que não foram submetidas a histerectomia ou que não estiveram naturalmente na pós-menopausa por pelo menos 12 meses consecutivos (ou seja, que tiveram menstruação em qualquer momento nos 12 meses consecutivos anteriores), devem ter um teste de gravidez sérico negativo < 48 horas antes do início do tratamento
22. Diagnóstico conhecido de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV)
23. História de outra malignidade dentro de 3 anos, exceto carcinoma basocelular curado da pele ou carcinoma excisado in situ do colo do útero
24. O paciente não consegue ou não quer cumprir o protocolo do estudo ou cooperar totalmente com o investigador