En utprøving av Gefitinib i kombinasjon med BKM120 hos pasienter med avansert ikke-småcellet lungekreft, med berikelse for pasienter hvis svulster har molekylære endringer av PI3K-banen og som er kjent for å overuttrykke EGFR (BKM120)

Inklusjonskriterier:

1. To pasientgrupper er kvalifisert for påmelding. Enten:

   • Pasienter med histologisk eller cytologisk påvist NSCLC som oppfyller den kliniske definisjonen av EGFR TKI-resistens, og som går videre med eksisterende behandling eller tidligere har progrediert med EGFR TKI (pasientgruppe 1 "EGFR TKI-resistent")
   • Enrichment Cohort (pasientgruppe 2 "Pathway Driven Group") Aktivert PI3K-status (avsnitt 7.1) hos pasienter hvis svulster er kjent for å overuttrykke EGFR. Pasienter som er tillatt i denne gruppen er de som ikke har standard behandlingsalternativer tilgjengelig.
2. Alder </= 21 år
3. WHOs ytelsesstatus </= 2
4. Pasienter må ha minst ett sted for målbar sykdom [bare i doseutvidelsesfasen] (per RECIST for solide svulster eller passende sykdomsklassifisering/-kriterier for målpopulasjonen)
5. Forventet levealder på </= 12 uker
6. Tilstrekkelig benmargsfunksjon som vist ved: ANC 1,0 x 109/L, Blodplater 100 x 109/L, Hb >9 g/dL
7. Tilstrekkelig koagulasjonsprofil med INR < 2
8. Totalt kalsium (korrigert for serumalbumin) innenfor normale grenser (bruk av bisfosfonater for kontroll av malign hyperkalsemi er ikke tillatt)
9. Magnesium > nedre normalgrense
10. Alaninaminotransferase (ALT) og aspirataminotransferase (AST) innenfor normalområdet (eller 3,0 ULN hvis levermetastaser er tilstede)
11. Serumbilirubin innenfor normalområdet (eller 1,5 x ULN hvis levermetastaser er tilstede; eller total bilirubin 3,0 x ULN med direkte bilirubin innenfor normalområdet hos pasienter med veldokumentert Gilbert syndrom
12. Serumkreatinin 1,5 x ULN eller 24-timers clearance 50 ml/min.
13. Serumamylase < ULN
14. Serumlipase < ULN
15. Fastende plasmaglukose < 120 mg/dL (6,7 mmol/L)
16. Negativ serumgraviditetstest innen 48 timer før oppstart av studiebehandling hos kvinner i fertil alder
17. Signert informert samtykke

Ekskluderingskriterier:

1. Pasienter som tidligere har fått behandling med en PI3K-hemmer.
2. Pasienter med kjent overfølsomhet overfor BKM120 eller dets hjelpestoffer
3. Pasienter med symptomatiske hjernemetastaser er ekskludert. Pasienter med metastaserende CNS-svulster som er kontrollerte og asymptomatiske kan imidlertid delta i denne studien, hvis pasienten er > 4 uker fra behandlingsslutt (inkl. stråling og/eller kirurgi), eller er klinisk stabil på tidspunktet for studiestart og ikke får kronisk kortikosteroidbehandling for CNS-metastaser
4. Pasienter med akutt eller kronisk lever, nyresykdom eller pankreatitt

5. Pasienter med følgende stemningslidelser som bedømt av etterforskeren eller en psykiater, eller som et resultat av pasientens stemningsvurderingsspørreskjema:

   Jeg. medisinsk dokumentert historie med eller aktiv alvorlig depressiv episode, bipolar lidelse (I eller II), tvangslidelse, schizofreni, en historie med selvmordsforsøk eller tanker, eller drapstanker (umiddelbar risiko for å skade andre) ii. CTCAE grad 3 angst iii. oppfyller cut-off-skåren på 10 i PHQ-9 eller en cut-off på 15 i GAD-7 humørskalaen, vil bli ekskludert fra studien med mindre den overstyres av den psykiatriske vurderingen. iv. velger et positivt svar på '1, 2 eller 3' på spørsmål nummer 9 angående potensial for selvmordstanker i PHQ-9 (uavhengig av totalpoengsummen til PHQ-9) Merk: Den psykiatriske vurderingen overstyrer spørreskjemaet for humørvurdering resultat/etterforskernes vurdering.

6. Pasienter med diaré < CTCAE grad 2
7. Enhver av følgende samtidige alvorlige og/eller ukontrollerte medisinske tilstander som kan kompromittere deltakelse i studien: i. ST-depresjon eller høyde på < 1,5 mm i 2 eller flere avledninger ii. Medfødt lang QT-syndrom iii. Anamnese eller tilstedeværelse av ventrikulære arytmier eller atrieflimmer iv. Klinisk signifikant hvilebradykardi (< 50 slag per minutt) v. QTc > 480 msek på screening EKG vi. Komplett venstre grenblokk vii. Høyre grenblokk + venstre fremre hemiblokk (bifascikulær blokk) viii. Ustabil angina pectoris < 6 måneder før oppstart av studiemedisin ix. Akutt hjerteinfarkt < 6 måneder før oppstart av studiemedisin x. Annen klinisk signifikant hjertesykdom som kongestiv hjertesvikt som krever behandling (NYHA klasse III eller IV) eller ukontrollert hypertensjon (se WHO-ISHs retningslinjer)
8. Pasienter med ukontrollert diabetes mellitus eller steroidindusert diabetes mellitus
9. Andre samtidige alvorlige og/eller ukontrollerte samtidige medisinske tilstander (f.eks. aktiv eller ukontrollert infeksjon) som kan forårsake uakseptable sikkerhetsrisikoer eller kompromittere overholdelse av protokollen
10. Nedsatt gastrointestinal (GI) funksjon eller GI-sykdom som kan endre absorpsjonen av BKM120 betydelig (f.eks. ulcerøse sykdommer, ukontrollert kvalme, oppkast, diaré, malabsorpsjonssyndrom eller tynntarmsreseksjon). Pasienter med uløst diaré vil bli ekskludert som tidligere indikert
11. Pasienter som har blitt behandlet med hematopoetiske kolonistimulerende vekstfaktorer (f.eks. G-CSF, GM-CSF) 2 uker før oppstart av studiemedikamentet. Behandling med erytropoietin eller darbepoetin kan fortsettes hvis den initieres minst 2 uker før påmelding
12. Pasienter som for tiden mottar behandling med medisiner som har potensial til å forlenge QT-intervallet eller indusere Torsades de Pointes, og behandlingen kan ikke avbrytes eller byttes til en annen medisin før start av studiemedisin
13. Pasienter som har fått kortikosteroider 2 uker før oppstart av studiemedisin. Topikale og systemiske kortikosteroider bør ikke administreres med BKM120
14. Pasienter som får kronisk behandling med steroider eller et annet immunsuppressivt middel.
15. Pasienter som for tiden behandles med legemidler som er kjent for å være moderate og sterke hemmere eller indusere av isoenzym CYP3A, og behandlingen kan ikke avbrytes eller byttes til en annen medisin før start av studiemedikament. Vennligst se tabell 3-5 for en liste over moderate til sterke hemmere av CYP3A4 (Vær oppmerksom på at samtidig behandling med svake hemmere av CYP3A4 er tillatt).
16. Pasienter som har mottatt kjemoterapi eller målrettet kreftbehandling 4 uker (6 uker for nitrosourea, antistoffer eller mitomycin-C) før oppstart av studiemedikamentet eller som ikke har kommet seg etter bivirkninger av slik behandling
17. Pasienter som har mottatt kontinuerlig eller intermitterende småmolekylær terapi (unntatt monoklonale antistoffer) eller 5 effektive halveringstider før oppstart av studiemedikamentet eller som ikke har kommet seg etter bivirkninger av slik terapi
18. Pasienter som har mottatt bredfeltstrålebehandling 4 uker eller begrenset feltstråling for palliasjon 2 uker før oppstart av studiemedikamentet eller som ikke har blitt frisk etter bivirkninger av slik behandling
19. Pasienter som har gjennomgått større operasjoner 4 uker før oppstart av studiemedikamentet eller som ikke har kommet seg etter bivirkninger av slik behandling
20. Pasienter som for øyeblikket tar terapeutiske doser warfarinnatrium eller andre antikoagulantia av coumadinderivat.
21. Kvinner som er gravide eller ammer eller voksne med reproduksjonspotensial som ikke bruker en effektiv prevensjonsmetode. Dobbeltbarriere-prevensjonsmidler må brukes gjennom forsøket av begge kjønn. Orale, implanterbare eller injiserbare prevensjonsmidler kan påvirkes av cytokrom P450-interaksjoner, og anses derfor ikke som effektive for denne studien. Kvinner i fertil alder, definert som kjønnsmodne kvinner som ikke har gjennomgått en hysterektomi eller som ikke har vært naturlig postmenopausale i minst 12 påfølgende måneder (dvs. som har hatt mens i løpet av de foregående 12 påfølgende månedene), må ha en negativ serumgraviditetstest < 48 timer før behandlingsstart
22. Kjent diagnose av humant immunsviktvirus (HIV) infeksjon
23. Anamnese med annen malignitet innen 3 år, bortsett fra helbredet basalcellekarsinom i huden eller utskåret karsinom in situ i livmorhalsen
24. Pasienten er ikke i stand til eller vil ikke følge studieprotokollen eller samarbeide fullt ut med utrederen