Zkouška gefitinibu v kombinaci s BKM120 u pacientů s pokročilým nemalobuněčným karcinomem plic, s obohacením pro pacienty, jejichž nádory obsahují molekulární změny dráhy PI3K a o nichž je známo, že nadměrně exprimují EGFR (BKM120)

Kritéria pro zařazení:

1. Pro zařazení jsou způsobilé dvě skupiny pacientů. Buď:

   • Pacienti s histologicky nebo cytologicky prokázaným NSCLC, kteří splňují klinickou definici rezistence na EGFR TKI a progredují na stávající léčbě nebo již dříve progredovali na EGFR TKI (skupina pacientů 1 „rezistentní na EGFR TKI“)
   • Kohorta obohacení (skupina pacientů 2 „skupina řízená cestou“) Aktivovaný stav PI3K (část 7.1) u pacientů, o nichž je historicky známo, že nádory nadměrně exprimují EGFR. V této skupině jsou povoleni pacienti, u kterých nejsou dostupné žádné standardní možnosti léčby.
2. Věk </= 21 let
3. Stav výkonnosti WHO </= 2
4. Pacienti musí mít alespoň jedno místo měřitelného onemocnění [pouze ve fázi expanze dávky] (podle RECIST pro solidní nádory nebo příslušnou klasifikaci/kritéria onemocnění pro cílovou populaci)
5. Předpokládaná délka života </= 12 týdnů
6. Adekvátní funkce kostní dřeně, jak ukazuje: ANC 1,0 x 109/l, krevní destičky 100 x 109/l, Hb >9 g/dl
7. Adekvátní koagulační profil s INR < 2
8. Celkový vápník (upravený na sérový albumin) v normálních mezích (použití bisfosfonátů ke kontrole maligní hyperkalcémie není povoleno)
9. Hořčík > spodní hranice normálu
10. Alaninaminotransferáza (ALT) a aspirátaminotransferáza (AST) v normálním rozmezí (nebo 3,0 ULN, pokud jsou přítomny jaterní metastázy)
11. Sérový bilirubin v normálním rozmezí (nebo 1,5 x ULN, pokud jsou přítomny jaterní metastázy; nebo celkový bilirubin 3,0 x ULN s přímým bilirubinem v normálním rozsahu u pacientů s dobře zdokumentovaným Gilbertovým syndromem
12. Sérový kreatinin 1,5 x ULN nebo 24hodinová clearance 50 ml/min
13. Sérová amyláza < ULN
14. Sérová lipáza < ULN
15. Plazmatická glukóza nalačno < 120 mg/dl (6,7 mmol/l)
16. Negativní těhotenský test v séru během 48 hodin před zahájením studijní léčby u žen ve fertilním věku
17. Podepsaný informovaný souhlas

Kritéria vyloučení:

1. Pacienti, kteří byli předtím léčeni inhibitorem PI3K.
2. Pacienti se známou přecitlivělostí na BKM120 nebo na jeho pomocné látky
3. Pacienti se symptomatickými mozkovými metastázami jsou vyloučeni. Této studie se však mohou zúčastnit pacienti s metastatickými nádory CNS, které jsou kontrolované a asymptomatické, pokud je pacient > 4 týdny od ukončení léčby (vč. ozařování a/nebo operace), nebo je v době vstupu do studie klinicky stabilní a nedostává chronickou léčbu kortikosteroidy kvůli metastázám do CNS
4. Pacienti s akutním nebo chronickým onemocněním jater, ledvin nebo pankreatitidou

5. Pacienti s následujícími poruchami nálady podle posouzení zkoušejícího nebo psychiatra nebo jako výsledek pacientova dotazníku pro hodnocení nálady:

   i. lékařsky zdokumentovaná anamnéza nebo aktivní depresivní epizoda, bipolární porucha (I nebo II), obsedantně-kompulzivní porucha, schizofrenie, anamnéza pokusu o sebevraždu nebo myšlenek na sebevraždu nebo vražedných myšlenek (bezprostřední riziko ublížení druhým) ii. Úzkost 3. stupně CTCAE iii. splňující hraniční skóre 10 v PHQ-9 nebo hraniční 15 v náladové škále GAD-7, v daném pořadí, budou ze studie vyloučeni, pokud nebudou převráceni psychiatrickým hodnocením. iv. vybere kladnou odpověď „1, 2 nebo 3“ na otázku číslo 9 týkající se potenciálu sebevražedných myšlenek v PHQ-9 (nezávisle na celkovém skóre PHQ-9) Poznámka: Psychiatrický rozsudek má přednost před dotazníkem pro hodnocení nálady výsledek/úsudek vyšetřovatelů.

6. Pacienti s průjmem < CTCAE stupeň 2
7. Jakýkoli z následujících souběžných závažných a/nebo nekontrolovaných zdravotních stavů, které by mohly ohrozit účast ve studii: i. ST deprese nebo elevace < 1,5 mm ve 2 nebo více svodech ii. Vrozený syndrom dlouhého QT iii. Anamnéza nebo přítomnost ventrikulárních arytmií nebo fibrilace síní iv. Klinicky významná klidová bradykardie (< 50 tepů za minutu) v. QTc > 480 ms na screeningu EKG vi. Dokončete blok levého svazku vii. Blok pravého raménka + levý přední hemiblok (bifascikulární blok) viii. Nestabilní angina pectoris < 6 měsíců před zahájením studie ix. Akutní infarkt myokardu < 6 měsíců před zahájením studie x. Jiné klinicky významné srdeční onemocnění, jako je městnavé srdeční selhání vyžadující léčbu (třída III nebo IV NYHA) nebo nekontrolovaná hypertenze (viz pokyny WHO-ISH)
8. Pacienti s nekontrolovaným diabetes mellitus nebo diabetes mellitus vyvolaným steroidy
9. Jiné souběžné závažné a/nebo nekontrolované doprovodné zdravotní stavy (např. aktivní nebo nekontrolovaná infekce), které by mohly způsobit nepřijatelná bezpečnostní rizika nebo ohrozit dodržování protokolu
10. Porucha gastrointestinální (GI) funkce nebo onemocnění GI, které může významně změnit absorpci BKM120 (např. ulcerózní onemocnění, nekontrolovaná nauzea, zvracení, průjem, malabsorpční syndrom nebo resekce tenkého střeva). Pacienti s neřešeným průjmem budou vyloučeni, jak bylo dříve indikováno
11. Pacienti, kteří byli léčeni jakýmikoli růstovými faktory stimulujícími hematopoetické kolonie (např. G-CSF, GM-CSF) 2 týdny před zahájením studie léku. Léčba erytropoetinem nebo darbepoetinem, pokud byla zahájena alespoň 2 týdny před zařazením, může pokračovat
12. Pacienti, kteří jsou v současné době léčeni léky, které mají potenciál prodloužit QT interval nebo navozují Torsades de Pointes, a léčbu nelze před zahájením studie ukončit ani přejít na jinou medikaci.
13. Pacienti, kteří dostávali kortikosteroidy 2 týdny před zahájením studie. Topické a systémové kortikosteroidy by neměly být podávány s BKM120
14. Pacienti, kteří dostávají chronickou léčbu steroidy nebo jiným imunosupresivním prostředkem.
15. Pacienti, kteří jsou v současné době léčeni léky, o nichž je známo, že jsou středně silnými a silnými inhibitory nebo induktory izoenzymu CYP3A, a léčbu nelze přerušit nebo přejít na jinou medikaci před zahájením studie. Seznam středně silných až silných inhibitorů CYP3A4 naleznete v tabulce 3-5 (Upozorňujeme, že je povolena současná léčba slabými inhibitory CYP3A4).
16. Pacienti, kteří podstoupili chemoterapii nebo cílenou protinádorovou terapii 4 týdny (6 týdnů pro nitrosomočovinu, protilátky nebo mitomycin-C) před zahájením studie s lékem nebo kteří se nezotabili z vedlejších účinků takové terapie
17. Pacienti, kteří dostávali jakákoli kontinuální nebo intermitentní terapeutika s malou molekulou (kromě monoklonálních protilátek) nebo 5 účinných poločasů před zahájením studovaného léku nebo kteří se nezotabili z vedlejších účinků takové terapie
18. Pacienti, kteří podstoupili širokopásmovou radioterapii 4 týdny nebo omezenou radioterapii pro paliaci 2 týdny před zahájením studovaného léku nebo kteří se nezotabili z vedlejších účinků takové terapie
19. Pacienti, kteří podstoupili velký chirurgický zákrok 4 týdny před zahájením studie s lékem nebo kteří se nezotabili z vedlejších účinků takové terapie
20. Pacienti, kteří v současné době užívají terapeutické dávky sodné soli warfarinu nebo jakéhokoli jiného antikoagulantu odvozeného od kumadinu.
21. Ženy, které jsou těhotné nebo kojící nebo dospělí s reprodukčním potenciálem, kteří nepoužívají účinnou metodu antikoncepce. Během zkoušky musí obě pohlaví používat dvoubariérovou antikoncepci. Perorální, implantabilní nebo injekční antikoncepce mohou být ovlivněny interakcemi cytochromu P450, a proto nejsou pro tuto studii považovány za účinné. Ženy ve fertilním věku, definované jako sexuálně zralé ženy, které nepodstoupily hysterektomii nebo které nebyly přirozeně postmenopauzální po dobu alespoň 12 po sobě jdoucích měsíců (tj. které měly menstruaci kdykoli v předchozích 12 po sobě jdoucích měsících), musí mít negativní těhotenský test v séru < 48 hodin před zahájením léčby
22. Známá diagnóza infekce virem lidské imunodeficience (HIV).
23. Anamnéza jiné malignity do 3 let, kromě vyléčeného bazaliomu kůže nebo excidovaného karcinomu in situ děložního čípku
24. Pacient není schopen nebo ochoten dodržovat protokol studie nebo plně spolupracovat se zkoušejícím