Una prova di Gefitinib in combinazione con BKM120 in pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule avanzato, con arricchimento per i pazienti i cui tumori ospitano alterazioni molecolari del percorso PI3K e noti per sovraesprimere EGFR (BKM120)

Criterio di inclusione:

1. Due gruppi di pazienti sono idonei per l'arruolamento. O:

   • Pazienti con NSCLC accertato istologicamente o citologicamente che soddisfano la definizione clinica di resistenza all'EGFR TKI e stanno progredendo con il trattamento esistente o hanno precedentemente progredito con l'EGFR TKI (Gruppo di pazienti 1 "EGFR TKI resistente")
   • Coorte di arricchimento (Gruppo di pazienti 2 "Gruppo guidato dal percorso") Stato PI3K attivato (Sezione 7.1) in pazienti i cui tumori sono storicamente noti per sovraesprimere EGFR. I pazienti ammessi in questo gruppo sono quelli per i quali non sono disponibili opzioni terapeutiche standard.
2. Età </= 21 anni
3. Stato delle prestazioni dell'OMS </= 2
4. I pazienti devono avere almeno un sito di malattia misurabile [solo nella fase di espansione della dose] (secondo RECIST per i tumori solidi o classificazione/criteri appropriati della malattia per la popolazione target)
5. Aspettativa di vita di </= 12 settimane
6. Adeguata funzionalità del midollo osseo come mostrato da: ANC 1,0 x 109/L, piastrine 100 x 109/L, Hb >9 g/dL
7. Profilo di coagulazione adeguato con INR < 2
8. Calcio totale (corretto per l'albumina sierica) entro limiti normali (non è consentito l'uso di bisfosfonati per il controllo dell'ipercalcemia maligna)
9. Magnesio > il limite inferiore della norma
10. Alanina aminotransferasi (ALT) e aspirata aminotransferasi (AST) entro il range normale (o 3,0 ULN se sono presenti metastasi epatiche)
11. Bilirubina sierica entro il range normale (o 1,5 x ULN se sono presenti metastasi epatiche; o bilirubina totale 3,0 x ULN con bilirubina diretta entro il range normale in pazienti con sindrome di Gilbert ben documentata
12. Creatinina sierica 1,5 x ULN o clearance nelle 24 ore 50 ml/min
13. Amilasi sierica < ULN
14. Lipasi sierica < ULN
15. Glicemia plasmatica a digiuno < 120 mg/dL (6,7 mmol/L)
16. Test di gravidanza su siero negativo entro 48 ore prima dell'inizio del trattamento in studio in donne potenzialmente fertili
17. Consenso informato firmato

Criteri di esclusione:

1. Pazienti che hanno ricevuto un precedente trattamento con un inibitore PI3K.
2. Pazienti con nota ipersensibilità al BKM120 o ai suoi eccipienti
3. Sono esclusi i pazienti con metastasi cerebrali sintomatiche. Tuttavia, i pazienti con tumori del SNC metastatici controllati e asintomatici possono partecipare a questo studio, se il paziente è > 4 settimane dal completamento della terapia (incl. radioterapia e/o intervento chirurgico), o è clinicamente stabile al momento dell'ingresso nello studio e non sta ricevendo una terapia cronica con corticosteroidi per le metastasi del SNC
4. Pazienti con fegato acuto o cronico, malattia renale o pancreatite

5. Pazienti con i seguenti disturbi dell'umore giudicati dallo sperimentatore o da uno psichiatra, o come risultato del questionario di valutazione dell'umore del paziente:

   io. storia clinicamente documentata o episodio depressivo maggiore attivo, disturbo bipolare (I o II), disturbo ossessivo-compulsivo, schizofrenia, storia di tentativo o ideazione suicidaria o ideazione omicida (rischio immediato di nuocere ad altri) ii. Ansia di grado 3 CTCAE iii. soddisfa il punteggio limite di 10 nel PHQ-9 o un limite di 15 nella scala dell'umore GAD-7, rispettivamente, saranno esclusi dallo studio a meno che non siano annullati dalla valutazione psichiatrica. iv. seleziona una risposta positiva di '1, 2 o 3' alla domanda numero 9 riguardante il potenziale di ideazione di pensieri suicidari nel PHQ-9 (indipendentemente dal punteggio totale del PHQ-9) Nota: il giudizio psichiatrico prevale sul questionario di valutazione dell'umore risultato/giudizio degli investigatori.

6. Pazienti con diarrea <grado 2 CTCAE
7. Qualsiasi delle seguenti condizioni mediche concomitanti gravi e/o incontrollate che potrebbero compromettere la partecipazione allo studio: i. depressione o elevazione del tratto ST < 1,5 mm in 2 o più derivazioni ii. Sindrome congenita del QT lungo iii. Anamnesi o presenza di aritmie ventricolari o fibrillazione atriale iv. Bradicardia a riposo clinicamente significativa (< 50 battiti al minuto) v. QTc > 480 msec all'ECG di screening vi. Blocco di branca sinistro completo vii. Blocco di branca destro + emiblocco anteriore sinistro (blocco bifascicolare) viii. Angina pectoris instabile <6 mesi prima dell'inizio del farmaco in studio ix. Infarto miocardico acuto < 6 mesi prima dell'inizio del farmaco oggetto dello studio x. Altre malattie cardiache clinicamente significative come l'insufficienza cardiaca congestizia che richiede trattamento (classe NYHA III o IV) o ipertensione incontrollata (fare riferimento alle linee guida OMS-ISH)
8. Pazienti con diabete mellito non controllato o diabete mellito indotto da steroidi
9. Altre condizioni mediche concomitanti gravi e/o non controllate (ad es. infezione attiva o incontrollata) che potrebbero causare rischi inaccettabili per la sicurezza o compromettere la conformità al protocollo
10. Compromissione della funzione gastrointestinale (GI) o malattia gastrointestinale che può alterare in modo significativo l'assorbimento di BKM120 (ad es. Malattie ulcerative, nausea incontrollata, vomito, diarrea, sindrome da malassorbimento o resezione dell'intestino tenue). I pazienti con diarrea irrisolta saranno esclusi come precedentemente indicato
11. Pazienti che sono stati trattati con qualsiasi fattore di crescita stimolante le colonie ematopoietiche (ad es. G-CSF, GM-CSF) 2 settimane prima dell'inizio del farmaco in studio. La terapia con eritropoietina o darbepoetina, se iniziata almeno 2 settimane prima dell'arruolamento, può essere continuata
12. Pazienti che stanno attualmente ricevendo un trattamento con farmaci che hanno il potenziale per prolungare l'intervallo QT o indurre torsioni di punta e il trattamento non può essere interrotto o passato a un farmaco diverso prima di iniziare il farmaco in studio
13. - Pazienti che hanno ricevuto corticosteroidi 2 settimane prima dell'inizio del farmaco in studio. I corticosteroidi topici e sistemici non devono essere somministrati con BKM120
14. Pazienti sottoposti a trattamento cronico con steroidi o altri agenti immunosoppressori.
15. Pazienti attualmente trattati con farmaci noti per essere inibitori o induttori moderati e forti dell'isoenzima CYP3A e il trattamento non può essere interrotto o trasferito a un farmaco diverso prima di iniziare il farmaco in studio. Fare riferimento alla Tabella 3-5 per un elenco di inibitori del CYP3A4 da moderati a forti (si prega di notare che è consentito il co-trattamento con inibitori deboli del CYP3A4).
16. Pazienti che hanno ricevuto chemioterapia o terapia antitumorale mirata 4 settimane (6 settimane per nitrosourea, anticorpi o mitomicina-C) prima di iniziare il farmaco in studio o che non si sono ripresi dagli effetti collaterali di tale terapia
17. Pazienti che hanno ricevuto terapie a piccole molecole continue o intermittenti (esclusi gli anticorpi monoclonali) o 5 emivite efficaci prima di iniziare il farmaco in studio o che non si sono ripresi dagli effetti collaterali di tale terapia
18. Pazienti che hanno ricevuto radioterapia ad ampio campo per 4 settimane o radiazioni a campo limitato per la palliazione 2 settimane prima dell'inizio del farmaco in studio o che non si sono ripresi dagli effetti collaterali di tale terapia
19. Pazienti che sono stati sottoposti a intervento chirurgico maggiore 4 settimane prima di iniziare il farmaco in studio o che non si sono ripresi dagli effetti collaterali di tale terapia
20. Pazienti che stanno attualmente assumendo dosi terapeutiche di warfarin sodico o qualsiasi altro anticoagulante derivato dalla cumadina.
21. Donne in gravidanza o che allattano o adulti con potenziale riproduttivo che non utilizzano un metodo efficace di controllo delle nascite. I contraccettivi a doppia barriera devono essere utilizzati durante la prova da entrambi i sessi. I contraccettivi orali, impiantabili o iniettabili possono essere influenzati dalle interazioni del citocromo P450 e pertanto non sono considerati efficaci per questo studio. Le donne in età fertile, definite come donne sessualmente mature che non sono state sottoposte a isterectomia o che non sono state naturalmente in postmenopausa per almeno 12 mesi consecutivi (ovvero, che hanno avuto mestruazioni in qualsiasi momento nei precedenti 12 mesi consecutivi), devono avere un test di gravidanza su siero negativo <48 ore prima dell'inizio del trattamento
22. Diagnosi nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
23. Storia di un altro tumore maligno entro 3 anni, ad eccezione del carcinoma a cellule basali della pelle curato o del carcinoma asportato in situ della cervice
24. - Il paziente non è in grado o non vuole rispettare il protocollo dello studio o collaborare pienamente con lo sperimentatore