Un ensayo de gefitinib en combinación con BKM120 en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado, con enriquecimiento para pacientes cuyos tumores albergan alteraciones moleculares de la vía PI3K y se sabe que sobreexpresan EGFR (BKM120)

Criterios de inclusión:

1. Dos grupos de pacientes son elegibles para la inscripción. Cualquiera:

   • Pacientes con NSCLC probado histológica o citológicamente que cumplen con la definición clínica de resistencia a TKI de EGFR y están progresando con el tratamiento existente o han progresado previamente con TKI de EGFR (Grupo de pacientes 1 "Resistentes a TKI de EGFR")
   • Cohorte de enriquecimiento (Grupo de pacientes 2 "Grupo impulsado por la ruta") Estado de PI3K activado (Sección 7.1) en pacientes cuyos tumores se sabe históricamente que sobreexpresan EGFR. Los pacientes permitidos en este grupo son aquellos en los que no hay opciones de tratamiento estándar disponibles.
2. Edad </= 21 años
3. Estado funcional de la OMS </= 2
4. Los pacientes deben tener al menos un sitio de enfermedad medible [solo en la fase de expansión de dosis] (según RECIST para tumores sólidos o la clasificación/criterio de enfermedad apropiado para la población objetivo)
5. Esperanza de vida de </= 12 semanas
6. Función adecuada de la médula ósea como se muestra por: ANC 1.0 x 109/L, Plaquetas 100 x 109/L, Hb >9 g/dL
7. Perfil de coagulación adecuado con INR < 2
8. Calcio total (corregido por albúmina sérica) dentro de los límites normales (no se permite el uso de bisfosfonatos para el control de la hipercalcemia maligna)
9. Magnesio > el límite inferior de lo normal
10. Alanina aminotransferasa (ALT) y aspirado de aminotransferasa (AST) dentro del rango normal (o 3,0 ULN si hay metástasis hepáticas)
11. Bilirrubina sérica dentro del rango normal (o 1,5 x ULN si hay metástasis hepáticas; o bilirrubina total 3,0 x ULN con bilirrubina directa dentro del rango normal en pacientes con síndrome de Gilbert bien documentado)
12. Creatinina sérica 1,5 x LSN o aclaramiento de 24 horas 50 ml/min
13. Amilasa sérica <LSN
14. Lipasa sérica <LSN
15. Glucosa plasmática en ayunas < 120 mg/dl (6,7 mmol/l)
16. Prueba de embarazo en suero negativa dentro de las 48 horas antes de comenzar el tratamiento del estudio en mujeres en edad fértil
17. Consentimiento informado firmado

Criterio de exclusión:

1. Pacientes que hayan recibido tratamiento previo con un inhibidor de PI3K.
2. Pacientes con hipersensibilidad conocida a BKM120 o a sus excipientes
3. Se excluyen los pacientes con metástasis cerebrales sintomáticas. Sin embargo, los pacientes con tumores del SNC metastásicos que están controlados y son asintomáticos pueden participar en este ensayo, si el paciente tiene > 4 semanas desde la finalización de la terapia (incl. radiación y/o cirugía), o está clínicamente estable en el momento del ingreso al estudio y no está recibiendo terapia crónica con corticosteroides para las metástasis del SNC
4. Pacientes con enfermedad hepática, renal o pancreatitis aguda o crónica

5. Pacientes con los siguientes trastornos del estado de ánimo a juicio del investigador o un psiquiatra, o como resultado del cuestionario de evaluación del estado de ánimo del paciente:

   i. antecedentes médicamente documentados o episodio depresivo mayor activo, trastorno bipolar (I o II), trastorno obsesivo-compulsivo, esquizofrenia, antecedentes de intento o ideación suicida, o ideación homicida (riesgo inmediato de causar daño a otros) ii. Ansiedad grado 3 CTCAE iii. cumple con la puntuación de corte de 10 en el PHQ-9 o un corte de 15 en la escala de estado de ánimo GAD-7, respectivamente, será excluido del estudio a menos que la evaluación psiquiátrica lo anule. IV. selecciona una respuesta positiva de '1, 2 o 3' a la pregunta número 9 con respecto al potencial de ideación de pensamientos suicidas en el PHQ-9 (independientemente de la puntuación total del PHQ-9) Nota: El juicio psiquiátrico anula el cuestionario de evaluación del estado de ánimo resultado/juicio de los investigadores.

6. Pacientes con diarrea < CTCAE grado 2
7. Cualquiera de las siguientes condiciones médicas graves y/o no controladas concurrentes que podrían comprometer la participación en el estudio: i. Descenso o elevación del ST < 1,5 mm en 2 o más derivaciones ii. Síndrome de QT largo congénito iii. Antecedentes o presencia de arritmias ventriculares o fibrilación auricular iv. Bradicardia en reposo clínicamente significativa (< 50 latidos por minuto) v. QTc > 480 mseg en el ECG de detección vi. Bloqueo completo de rama izquierda del haz de His vii. Bloqueo de rama derecha + hemibloqueo anterior izquierdo (bloqueo bifascicular) viii. Angina de pecho inestable < 6 meses antes de comenzar el fármaco del estudio ix. Infarto agudo de miocardio < 6 meses antes de comenzar el fármaco del estudio x. Otra enfermedad cardíaca clínicamente significativa, como insuficiencia cardíaca congestiva que requiere tratamiento (clase III o IV de la NYHA) o hipertensión no controlada (consulte las pautas de la OMS-ISH)
8. Pacientes con diabetes mellitus no controlada o diabetes mellitus inducida por esteroides
9. Otras condiciones médicas concomitantes graves y/o no controladas concurrentes (p. ej., infección activa o no controlada) que podrían causar riesgos de seguridad inaceptables o comprometer el cumplimiento del protocolo
10. Deterioro de la función gastrointestinal (GI) o enfermedad GI que puede alterar significativamente la absorción de BKM120 (p. ej., enfermedades ulcerativas, náuseas, vómitos, diarrea, síndrome de malabsorción o resección del intestino delgado no controlados). Los pacientes con diarrea no resuelta serán excluidos como se indicó anteriormente.
11. Pacientes que hayan sido tratados con cualquier factor de crecimiento estimulante de colonias hematopoyéticas (p. ej., G-CSF, GM-CSF) 2 semanas antes de comenzar con el fármaco del estudio. La terapia con eritropoyetina o darbepoetina, si se inició al menos 2 semanas antes de la inscripción, puede continuarse
12. Pacientes que actualmente están recibiendo tratamiento con medicamentos que tienen el potencial de prolongar el intervalo QT o inducir Torsades de Pointes y el tratamiento no se puede suspender o cambiar a un medicamento diferente antes de comenzar con el fármaco del estudio.
13. Pacientes que hayan recibido corticosteroides 2 semanas antes de comenzar el fármaco del estudio. Los corticosteroides tópicos y sistémicos no deben administrarse con BKM120
14. Pacientes que reciben tratamiento crónico con esteroides u otro agente inmunosupresor.
15. Pacientes que actualmente reciben tratamiento con medicamentos que se sabe que son inhibidores o inductores moderados y fuertes de la isoenzima CYP3A, y el tratamiento no se puede interrumpir o cambiar a un medicamento diferente antes de comenzar con el medicamento del estudio. Consulte la Tabla 3-5 para obtener una lista de inhibidores moderados a fuertes de CYP3A4 (tenga en cuenta que se permite el tratamiento conjunto con inhibidores débiles de CYP3A4).
16. Pacientes que hayan recibido quimioterapia o terapia contra el cáncer dirigida 4 semanas (6 semanas para nitrosourea, anticuerpos o mitomicina-C) antes de comenzar el fármaco del estudio o que no se hayan recuperado de los efectos secundarios de dicha terapia
17. Pacientes que hayan recibido cualquier tratamiento de molécula pequeña continuo o intermitente (excluyendo anticuerpos monoclonales) o 5 semividas efectivas antes de comenzar el fármaco del estudio o que no se hayan recuperado de los efectos secundarios de dicho tratamiento
18. Pacientes que hayan recibido radioterapia de campo amplio durante 4 semanas o radiación de campo limitado para paliación 2 semanas antes de comenzar el fármaco del estudio o que no se hayan recuperado de los efectos secundarios de dicha terapia.
19. Pacientes que se hayan sometido a una cirugía mayor 4 semanas antes de comenzar el fármaco del estudio o que no se hayan recuperado de los efectos secundarios de dicha terapia.
20. Pacientes que actualmente estén tomando dosis terapéuticas de warfarina sódica o cualquier otro anticoagulante derivado de cumadina.
21. Mujeres embarazadas o en período de lactancia o adultos en edad reproductiva que no empleen un método eficaz de control de la natalidad. Los anticonceptivos de doble barrera deben ser utilizados durante el ensayo por ambos sexos. Los anticonceptivos orales, implantables o inyectables pueden verse afectados por las interacciones del citocromo P450 y, por lo tanto, no se consideran efectivos para este estudio. Las mujeres en edad fértil, definidas como mujeres sexualmente maduras que no se han sometido a una histerectomía o que no han sido posmenopáusicas naturales durante al menos 12 meses consecutivos (es decir, que han tenido menstruación en cualquier momento en los 12 meses consecutivos anteriores), deben tener una prueba de embarazo en suero negativa < 48 horas antes de iniciar el tratamiento
22. Diagnóstico conocido de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)
23. Antecedentes de otra neoplasia maligna en los últimos 3 años, excepto carcinoma basocelular curado de la piel o carcinoma in situ extirpado del cuello uterino
24. El paciente no puede o no quiere cumplir con el protocolo del estudio o cooperar plenamente con el investigador.