Eine Studie mit Gefitinib in Kombination mit BKM120 bei Patienten mit fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs, mit Anreicherung für Patienten, deren Tumore molekulare Veränderungen des PI3K-Signalwegs aufweisen und bekanntermaßen EGFR überexprimieren (BKM120)

Einschlusskriterien:

1. Es können zwei Patientengruppen aufgenommen werden. Entweder:

   • Patienten mit histologisch oder zytologisch nachgewiesenem NSCLC, die der klinischen Definition einer EGFR-TKI-Resistenz entsprechen und bei denen eine Progression unter einer bestehenden Behandlung vorliegt oder zuvor eine Progression unter EGFR-TKI aufgetreten ist (Patientengruppe 1 „EGFR-TKI-resistent“)
   • Enrichment-Kohorte (Patientengruppe 2 „Pathway Driven Group“) Aktivierter PI3K-Status (Abschnitt 7.1) bei Patienten, deren Tumore bekanntermaßen EGFR überexprimieren. In dieser Gruppe sind Patienten zugelassen, für die keine Standardbehandlungsoptionen verfügbar sind.
2. Alter </= 21 Jahre
3. WHO-Leistungsstatus </= 2
4. Patienten müssen mindestens einen Ort mit messbarer Erkrankung haben [nur in der Dosisexpansionsphase] (gemäß RECIST für solide Tumoren oder die entsprechende Krankheitsklassifikation/Kriterien für die Zielpopulation)
5. Lebenserwartung von </= 12 Wochen
6. Angemessene Knochenmarkfunktion wie gezeigt durch: ANC 1,0 x 109/L, Blutplättchen 100 x 109/L, Hb >9 g/dL
7. Angemessenes Gerinnungsprofil mit INR < 2
8. Gesamtkalzium (korrigiert um Serumalbumin) innerhalb normaler Grenzen (die Verwendung von Bisphosphonaten zur Kontrolle der malignen Hyperkalzämie ist nicht erlaubt)
9. Magnesium > die untere Grenze des Normalbereichs
10. Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspirat-Aminotransferase (AST) im Normbereich (oder 3,0 ULN, wenn Lebermetastasen vorhanden sind)
11. Serumbilirubin im normalen Bereich (oder 1,5 x ULN, wenn Lebermetastasen vorhanden sind; oder Gesamtbilirubin 3,0 x ULN mit direktem Bilirubin im normalen Bereich bei Patienten mit gut dokumentiertem Gilbert-Syndrom
12. Serumkreatinin 1,5 x ULN oder 24-Stunden-Clearance 50 ml/min
13. Serumamylase < ULN
14. Serumlipase < ULN
15. Nüchtern-Plasmaglukose < 120 mg/dL (6,7 mmol/L)
16. Negativer Schwangerschaftstest im Serum innerhalb von 48 Stunden vor Beginn der Studienbehandlung bei Frauen im gebärfähigen Alter
17. Unterschriebene Einverständniserklärung

Ausschlusskriterien:

1. Patienten, die zuvor mit einem PI3K-Inhibitor behandelt wurden.
2. Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen BKM120 oder seine Hilfsstoffe
3. Patienten mit symptomatischen Hirnmetastasen sind ausgeschlossen. Patienten mit kontrollierten und asymptomatischen metastasierten ZNS-Tumoren können jedoch an dieser Studie teilnehmen, wenn der Patient > 4 Wochen nach Abschluss der Therapie (einschl. Bestrahlung und/oder Operation) oder zum Zeitpunkt des Studieneintritts klinisch stabil ist und keine chronische Kortikosteroidtherapie gegen ZNS-Metastasen erhält
4. Patienten mit akuter oder chronischer Leber-, Nierenerkrankung oder Pankreatitis

5. Patienten mit den folgenden Stimmungsstörungen, wie vom Prüfarzt oder einem Psychiater beurteilt oder als Ergebnis des Fragebogens zur Stimmungseinschätzung des Patienten:

   ich. medizinisch dokumentierte Vorgeschichte oder aktive Episode einer Major Depression, bipolare Störung (I oder II), Zwangsstörung, Schizophrenie, eine Vorgeschichte von Suizidversuchen oder -gedanken oder Mordgedanken (unmittelbares Risiko, anderen Schaden zuzufügen) ii. CTCAE-Angst 3. Grades iii. den Cutoff-Wert von 10 in der PHQ-9 bzw. einen Cutoff-Wert von 15 in der GAD-7-Stimmungsskala erfüllt, wird von der Studie ausgeschlossen, sofern dies nicht durch die psychiatrische Beurteilung außer Kraft gesetzt wird. iv. wählt eine positive Antwort von „1, 2 oder 3“ auf Frage Nr. 9 bezüglich des Potenzials für Suizidgedanken im PHQ-9 (unabhängig von der Gesamtpunktzahl des PHQ-9). Ergebnis/Ermittlerurteil.

6. Patienten mit Durchfall < CTCAE-Grad 2
7. Jede der folgenden gleichzeitigen schweren und/oder unkontrollierten Erkrankungen, die die Teilnahme an der Studie beeinträchtigen könnten: i. ST-Senkung oder -Hebung von < 1,5 mm in 2 oder mehr Ableitungen ii. Angeborenes Long-QT-Syndrom iii. Vorgeschichte oder Vorhandensein von ventrikulären Arrhythmien oder Vorhofflimmern iv. Klinisch signifikante Ruhebradykardie (< 50 Schläge pro Minute) v. QTc > 480 ms im Screening-EKG vi. Kompletter Linksschenkelblock vii. Rechtsschenkelblock + linker vorderer Hemiblock (bifaszikulärer Block) viii. Instabile Angina pectoris < 6 Monate vor Beginn des Studienmedikaments ix. Akuter Myokardinfarkt < 6 Monate vor Beginn des Studienmedikaments x. Andere klinisch signifikante Herzerkrankungen wie behandlungsbedürftige dekompensierte Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse III oder IV) oder unkontrollierter Bluthochdruck (siehe WHO-ISH-Richtlinien)
8. Patienten mit unkontrolliertem Diabetes mellitus oder Steroid-induziertem Diabetes mellitus
9. Andere gleichzeitige schwere und/oder unkontrollierte Begleiterkrankungen (z. B. aktive oder unkontrollierte Infektion), die zu inakzeptablen Sicherheitsrisiken führen oder die Einhaltung des Protokolls beeinträchtigen könnten
10. Beeinträchtigung der gastrointestinalen (GI) Funktion oder GI-Erkrankung, die die Resorption von BKM120 signifikant verändern kann (z. B. ulzerative Erkrankungen, unkontrollierte Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Malabsorptionssyndrom oder Dünndarmresektion). Patienten mit ungelöstem Durchfall werden wie zuvor angegeben ausgeschlossen
11. Patienten, die 2 Wochen vor Beginn der Studienmedikation mit hämatopoetischen Kolonie-stimulierenden Wachstumsfaktoren (z. B. G-CSF, GM-CSF) behandelt wurden. Die Behandlung mit Erythropoetin oder Darbepoetin kann fortgesetzt werden, wenn sie mindestens 2 Wochen vor der Einschreibung begonnen wurde
12. Patienten, die derzeit mit Medikamenten behandelt werden, die das QT-Intervall verlängern oder Torsades de Pointes induzieren können, und die Behandlung können vor Beginn der Studienmedikation weder abgebrochen noch auf ein anderes Medikament umgestellt werden
13. Patienten, die 2 Wochen vor Beginn der Studienmedikation Kortikosteroide erhalten haben. Topische und systemische Kortikosteroide sollten nicht zusammen mit BKM120 verabreicht werden
14. Patienten, die eine Dauerbehandlung mit Steroiden oder einem anderen Immunsuppressivum erhalten.
15. Patienten, die derzeit mit Arzneimitteln behandelt werden, von denen bekannt ist, dass sie moderate und starke Inhibitoren oder Induktoren des Isoenzyms CYP3A sind, und die Behandlung vor Beginn der Studienmedikation nicht abgebrochen oder auf ein anderes Medikament umgestellt werden kann. Siehe Tabelle 3-5 für eine Liste von mäßigen bis starken Inhibitoren von CYP3A4 (Bitte beachten Sie, dass eine gleichzeitige Behandlung mit schwachen Inhibitoren von CYP3A4 zulässig ist).
16. Patienten, die 4 Wochen (6 Wochen für Nitrosoharnstoff, Antikörper oder Mitomycin-C) vor Beginn des Studienmedikaments eine Chemotherapie oder gezielte Krebstherapie erhalten haben oder die sich von den Nebenwirkungen einer solchen Therapie nicht erholt haben
17. Patienten, die kontinuierlich oder intermittierend niedermolekulare Therapeutika (ausgenommen monoklonale Antikörper) oder 5 effektive Halbwertszeiten vor Beginn des Studienmedikaments erhalten haben oder die sich nicht von den Nebenwirkungen einer solchen Therapie erholt haben
18. Patienten, die 4 Wochen lang eine Weitfeld-Strahlentherapie oder 2 Wochen vor Beginn der Studienmedikation eine Bestrahlung mit begrenztem Feld zur Linderung erhalten haben oder die sich nicht von den Nebenwirkungen einer solchen Therapie erholt haben
19. Patienten, die sich 4 Wochen vor Beginn der Studienmedikation einer größeren Operation unterzogen haben oder die sich von den Nebenwirkungen einer solchen Therapie nicht erholt haben
20. Patienten, die derzeit therapeutische Dosen von Warfarin-Natrium oder anderen von Coumadin abgeleiteten Antikoagulanzien einnehmen.
21. Frauen, die schwanger sind oder stillen, oder Erwachsene im gebärfähigen Alter, die keine wirksame Methode zur Empfängnisverhütung anwenden. Verhütungsmittel mit doppelter Barriere müssen während der gesamten Studie von beiden Geschlechtern verwendet werden. Orale, implantierbare oder injizierbare Kontrazeptiva können durch Cytochrom-P450-Wechselwirkungen beeinflusst werden und werden daher für diese Studie nicht als wirksam erachtet. Frauen im gebärfähigen Alter, definiert als geschlechtsreife Frauen, die sich keiner Hysterektomie unterzogen haben oder die seit mindestens 12 aufeinanderfolgenden Monaten nicht auf natürliche Weise postmenopausal waren (d ein negativer Serum-Schwangerschaftstest < 48 Stunden vor Beginn der Behandlung
22. Bekannte Diagnose einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV).
23. Anamnese eines anderen Malignoms innerhalb von 3 Jahren, außer geheiltem Basalzellkarzinom der Haut oder exzidiertem Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses
24. Der Patient ist nicht in der Lage oder nicht bereit, sich an das Studienprotokoll zu halten oder vollständig mit dem Prüfarzt zu kooperieren