Ett försök med Gefitinib i kombination med BKM120 hos patienter med avancerad icke-småcellig lungcancer, med berikning för patienter vars tumörer har molekylära förändringar av PI3K-vägen och som är kända för att överuttrycka EGFR (BKM120)

Inklusionskriterier:

1. Två patientgrupper är berättigade till inskrivning. Antingen:

   • Patienter med histologiskt eller cytologiskt bevisad NSCLC som uppfyller den kliniska definitionen av EGFR TKI-resistens och som går vidare med befintlig behandling eller tidigare har utvecklats med EGFR TKI (patientgrupp 1 "EGFR TKI-resistent")
   • Enrichment Cohort (patientgrupp 2 "Pathway Driven Group") Aktiverad PI3K-status (avsnitt 7.1) hos patienter vars tumörer är kända historiskt för att överuttrycka EGFR. Patienter som är tillåtna i denna grupp är de där inga standardbehandlingsalternativ finns tillgängliga.
2. Ålder </= 21 år
3. WHO:s prestationsstatus </= 2
4. Patienter måste ha minst ett ställe för mätbar sjukdom [endast i dosexpansionsfas] (per RECIST för solida tumörer eller lämplig sjukdomsklassificering/-kriterier för målpopulationen)
5. Förväntad livslängd på </= 12 veckor
6. Tillräcklig benmärgsfunktion enligt: ​​ANC 1,0 x 109/L, Trombocyter 100 x 109/L, Hb >9 g/dL
7. Adekvat koagulationsprofil med INR < 2
8. Totalt kalcium (korrigerat för serumalbumin) inom normala gränser (bisfosfonater för kontroll av malign hyperkalcemi är inte tillåten)
9. Magnesium > den nedre normalgränsen
10. Alaninaminotransferas (ALT) och aspirataminotransferas (AST) inom normalområdet (eller 3,0 ULN om levermetastaser finns)
11. Serumbilirubin inom normalområdet (eller 1,5 x ULN om levermetastaser förekommer; eller totalt bilirubin 3,0 x ULN med direkt bilirubin inom normalområdet hos patienter med väldokumenterat Gilberts syndrom
12. Serumkreatinin 1,5 x ULN eller 24-timmars clearance 50 ml/min
13. Serumamylas < ULN
14. Serumlipas < ULN
15. Fastande plasmaglukos < 120 mg/dL (6,7 mmol/L)
16. Negativt serumgraviditetstest inom 48 timmar innan studiebehandling påbörjas på kvinnor i fertil ålder
17. Undertecknat informerat samtycke

Exklusions kriterier:

1. Patienter som tidigare har fått behandling med en PI3K-hämmare.
2. Patienter med känd överkänslighet mot BKM120 eller dess hjälpämnen
3. Patienter med symtomatiska hjärnmetastaser exkluderas. Patienter med metastaserande CNS-tumörer som är kontrollerade och asymtomatiska kan dock delta i denna studie, om patienten är > 4 veckor efter avslutad behandling (inkl. strålning och/eller kirurgi), eller är kliniskt stabil vid tidpunkten för studiestart och inte får kronisk kortikosteroidbehandling för CNS-metastaser
4. Patienter med akut eller kronisk lever, njursjukdom eller pankreatit

5. Patienter med följande humörstörningar enligt bedömningen av utredaren eller en psykiater, eller som ett resultat av patientens enkät för humörbedömning:

   i. medicinskt dokumenterad historia av eller aktiv egentlig depressiv episod, bipolär sjukdom (I eller II), tvångssyndrom, schizofreni, en historia av självmordsförsök eller självmordstankar, eller mordtankar (omedelbar risk att skada andra) ii. CTCAE grad 3 ångest iii. uppfyller cut-off-poängen på 10 i PHQ-9 respektive en cut-off på 15 i GAD-7 humörskalan, kommer att exkluderas från studien om den inte åsidosätts av den psykiatriska bedömningen. iv. väljer ett positivt svar på '1, 2 eller 3' på fråga nummer 9 angående risk för självmordstankar i PHQ-9 (oberoende av totalpoängen för PHQ-9) Obs: Den psykiatriska bedömningen åsidosätter frågeformuläret för humörbedömning resultat/utredarnas bedömning.

6. Patienter med diarré < CTCAE grad 2
7. Något av följande samtidiga allvarliga och/eller okontrollerade medicinska tillstånd som kan äventyra deltagandet i studien: i. ST-sänkning eller höjd < 1,5 mm i 2 eller fler avledningar ii. Medfödd långt QT-syndrom iii. Historik eller närvaro av ventrikulära arytmier eller förmaksflimmer iv. Kliniskt signifikant vilobradykardi (< 50 slag per minut) v. QTc > 480 msek på screening-EKG vi. Komplett vänster grenblock vii. Höger grenblock + vänster främre hemiblock (bifascikulärt block) viii. Instabil angina pectoris < 6 månader före start av studieläkemedel ix. Akut hjärtinfarkt < 6 månader före start av studieläkemedlet x. Andra kliniskt signifikanta hjärtsjukdomar som kronisk hjärtsvikt som kräver behandling (NYHA klass III eller IV) eller okontrollerad hypertoni (se WHO-ISHs riktlinjer)
8. Patienter med okontrollerad diabetes mellitus eller steroidinducerad diabetes mellitus
9. Andra samtidiga allvarliga och/eller okontrollerade samtidiga medicinska tillstånd (t.ex. aktiv eller okontrollerad infektion) som kan orsaka oacceptabla säkerhetsrisker eller äventyra efterlevnaden av protokollet
10. Nedsättning av gastrointestinal (GI) funktion eller GI-sjukdom som signifikant kan förändra absorptionen av BKM120 (t.ex. ulcerösa sjukdomar, okontrollerat illamående, kräkningar, diarré, malabsorptionssyndrom eller tunntarmsresektion). Patienter med olöst diarré kommer att uteslutas som tidigare indikerat
11. Patienter som har behandlats med någon hematopoetisk kolonistimulerande tillväxtfaktor (t.ex. G-CSF, GM-CSF) 2 veckor före start av studieläkemedlet. Behandling med erytropoietin eller darbepoetin, om den påbörjas minst 2 veckor före inskrivningen, kan fortsätta
12. Patienter som för närvarande får behandling med medicin som har potential att förlänga QT-intervallet eller inducera Torsades de Pointes och behandlingen kan varken avbrytas eller bytas till ett annat läkemedel innan studieläkemedlet påbörjas
13. Patienter som har fått kortikosteroider 2 veckor innan studieläkemedlet påbörjades. Topikala och systemiska kortikosteroider ska inte administreras med BKM120
14. Patienter som får kronisk behandling med steroider eller annat immunsuppressivt medel.
15. Patienter som för närvarande behandlas med läkemedel som är kända för att vara måttliga och starka hämmare eller inducerare av isoenzym CYP3A, och behandlingen kan inte avbrytas eller bytas till ett annat läkemedel innan studieläkemedlet påbörjas. Se Tabell 3-5 för en lista över måttliga till starka hämmare av CYP3A4 (Observera att samtidig behandling med svaga hämmare av CYP3A4 är tillåten).
16. Patienter som har fått kemoterapi eller riktad anticancerterapi 4 veckor (6 veckor för nitrosourea, antikroppar eller mitomycin-C) innan studieläkemedlet påbörjades eller som inte har återhämtat sig från biverkningar av sådan behandling
17. Patienter som har fått någon kontinuerlig eller intermittent behandling med små molekyler (exklusive monoklonala antikroppar) eller 5 effektiva halveringstider innan studieläkemedlet påbörjades eller som inte har återhämtat sig från biverkningar av sådan behandling
18. Patienter som har fått bredfältsstrålning 4 veckor eller begränsad fältstrålning för palliation 2 veckor innan studieläkemedlet påbörjades eller som inte har återhämtat sig från biverkningar av sådan behandling
19. Patienter som har genomgått en större operation 4 veckor innan studieläkemedlet påbörjades eller som inte har återhämtat sig från biverkningar av sådan behandling
20. Patienter som för närvarande tar terapeutiska doser av warfarinnatrium eller något annat antikoagulant av kumadinderivat.
21. Kvinnor som är gravida eller ammar eller vuxna med reproduktionspotential som inte använder en effektiv preventivmetod. P-piller med dubbla barriärer måste användas under prövningen av båda könen. Orala, implanterbara eller injicerbara preventivmedel kan påverkas av cytokrom P450-interaktioner och anses därför inte vara effektiva för denna studie. Kvinnor i fertil ålder, definierade som sexuellt mogna kvinnor som inte har genomgått en hysterektomi eller som inte har varit naturligt postmenopausala under minst 12 månader i följd (dvs. som har haft mens någon gång under de föregående 12 månaderna i följd), måste ha ett negativt serumgraviditetstest < 48 timmar innan behandlingen påbörjas
22. Känd diagnos av infektion med humant immunbristvirus (HIV).
23. Historik av annan malignitet inom 3 år, förutom botat basalcellscancer i huden eller utskuret karcinom in situ i livmoderhalsen
24. Patienten är oförmögen eller ovillig att följa studieprotokollet eller samarbeta fullt ut med utredaren